А Н Т И Н Е О П Л А С Т И Ч Н И И И М У Н О М О Д У Л И Р А Щ И L

Ц И Т О С Т А Т И Ц И L 01

А Л К И Л И Р А Щ ИА Н Т И М Е Т А Б О Л И Т И

Р А С Т И Т Е Л Н И А Л КА Л О И Д И И Д Р УГ И П Р И Р О Д Н И П Р О Д У К Т И

Ц И Т О Т О К С И Ч Н И А Н Т И Б ИО Т И Ц ИД Р У Г И Ц И Т О С Т А Т И Ц И:

С Ъ Е Д И Н Е Н И Я Н А П Л А Т И Н А Т А; Х О Р М О Н И; Х О Р М О Н О А К Т И В Н И И

А Н Т И-Х О Р М О Н О А К Т И В Н И (Х О Р М О Н Н И А Н Т А Г О Н И С Т И)

Основни понятияСтруктура на DNA

Първична структура: нуклеозид-два компонента – деокси(дезокси)рибоза и

база; четири нуклеозида – деоксиаденозин, деоксигуанозин, деоксицитидин, деокситимидин.

Четири бази на нуклеозиди

N

N NH

N

NH2

Adenine

HN

N

O

H2N NH

N

Guanine

9

11

9

Purines

NH

N

O

NH2

Cytosine

1

3 HN

NH

O

O

CH3

Thymine

Pyrimidines

DNA - нуклеозидиN

NH2

N

O

N

HO

HON

Deoxyadenosine

HN

N

O

H2N

N

OHO

N

OH

O

OH

HN

N

O

O

CH3

HO

O

HO

HO

N

NO

NH2

Deoxyguanosine

Deoxythymidine Deoxycytidine

Свързване на нуклеозидите чрез фосфатни групи

OOP

OH

Adenine

5/

3/

O

O

O

OP

OH

O

O

Cytosine

OOP

OH

O

O

O

OP

OH

O

O

O

Guanine

Thymine

3/End

5/End

Вторична структура – от две DNA вериги (връзки между базите).

Третична структура – често е игнорирана, но е важна за действието на

антибактериалните хинолони. Те инхибират бактериалната DNA спирала.

Лекарства с действие върху DNC

Класификация1. Вмъкващи се цитостатични агенти:

противотуморни антибиотици (Actinomycin D),Chloroquine

(антималариен) и др. 2. Алкилиращи агенти (електрофилни

съединения).3. “Режещи” веригата (Bleomycin).

Алкилиращи:електрофилни с-я, кито реагират с нуклеофили, като

формират здрави ковалентни връзки.

Има няколко нуклеофилни групи в DNC, особено N7 на гуанина.

Реакция на заместване: нуклеофилният агент от биополимера измества напускащата група

от алкилиращия агент.1. Бис-бета-хлоретиламини

nu H Alkyl X Alkyl nu H+ X-

SCH2CH2Cl

CH2CH2ClHN

CH2CH2Cl

CH2CH2Cl

Скорост на реакцията

Зависи от нуклеофилността на N, S, O-атоми, която се увеличава, ако

нуклеофилът е йонизиран.Зависи и от структурата на алкилиращия

агент. Напускащата група да е с –І ефект, ако е протонирана – по-лесно протича, както и ако се отделя като

стабилен анйон.

CH3NCH2CH2Cl

CH2CH2Cl

Mechlorethamine Aziridine ion

HN

N

O

H2N N

N

Guanine

DNA

Guanine

CH3NCH2CH2Cl

HN

N

O

H2N N

N

Guanine

DNA

CH2

CH2NCH2

CH2

Cl

CH3

HN

N

O

H2N N

N

Guanine

DNA

CH2

CH2CH3N

DNA

N

Guanine

Guanine

CH3

SCH2CH2Cl

CH2CH2Cl

HNCH2CH2Cl

CH2CH2Cl

NH

19 в. Токсичен ефект на S-иприт и азиридина при животни. S-иприт е активен при някои тумори при животни,

но е твърде неспецифичен.N-иприт е синтезиран през ІІ световна война и е по-нетоксичен

и е по-селективен.

CH3NCH2CH2Cl

CH2CH2Cl

very fastCH3NCH2CH2Cl

moderatenu H

CH3NCH2CH2nu

CH2CH2Cl

Mechlorethamine

Първият алкилиращ агент, 1942 г.

Реакцията с биополимера е по-бавна и тя определя скоростта.

SCH2CH2Cl

CH2CH2ClS CH2CH2Cl

moderatenu H

SCH2CH2nu

CH2CH2Cl

slow

Образуването на еписулфониевия йон е по-бавния етап.

NCH2CH2ClCH3 H2OCH3N

CH2CH2Cl

CH2CH2OH

CH3NCH2CH2OH

CH2CH2OH

Арилзаместените N-иприти са относително стабилни (Chlorambucil) по отношение формирането на азиридиниевия йон

и лекарствени форми.

Melphalan (Sarcolysine)

OH

O

NH2NCl

Cl

4-[бис(2-хлороетил)амино]-L-фенилаланин

ВР 2007 4-bis(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine

Chlorambucil

N

Cl

Cl

COOH

4-[бис(2-хлороетил)амино]бензенбутанова киселина

Ph Eur 4,4-[di(2-chloroethyl)amino]phenylbutyric acid

2. Алкилсулфонати Busulfan

1,4-бутандиол диметансулфонат естер (1,4-ди(метансулфонилокси)бутан)

CH3 S O (CH2)4 O S CH3

O

O

O

O

Ph Eur butane-1,4-diyl di(methanesulphonate)

Реагира с тиоли.

Действие и биотрансформацияCH2 CH2

OSO2CH3CH2 CH2

OSO2CH3

HSCH2C

H

NHR/COOR

H2CCH2

CCH2

SH2

CH2CCOR

H

NHR/

2 CH3SO3H

CCH2

CCH2

SH2

HHO

O

O

Цикличен сулфониев междинен продукт.

3. Халогенполиоли

CH

CH2Br

HO

CHHO

HC OH

HC OH

CH2Br

CHHO

HC OH

O

O

dianhydro D manitol 1,6-Dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol

При рН 8, диепоксид, който има алкилиращ потенциал.

4. НитрозоуреиВъв воден р-р образуват карбониеви йони (карбениеви),

които могат да алкилират.

CH3N

NO

CNH2

O

methylnitrosourea

H2O CH3N NOH

diazohydroxide

O C NH

isocyanic acid

CH3N N OH

methyldiazonium ion

methyl

CH3 N2

methyl carbonium ion

ClN

NO

NH

O

Lomustine

N-(2-хлороетил)-NІ-циклохексил-N-нитрозоуреа

ClN NH

Cl

N

O

Carmustine

ON,NІ-бис(2-хлороетил)- N-

нитрозоуреа

Ph Eur 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea

Ph Eur

1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea

Метаболизъм на Lomustine

ClN

NO

NH

O

Lomustine

OH

Заместителите при N-атоми са от значение за механизма на разпадане на структурата във вода,

което обуславя различни видове, както и контрол на биологичния ефект

Carmustine се отклонява от нормалния механизъм, като се получава цикличен междинен продукт, който се

разпада до винилдиазохидроксид, прекурсор на винилкарбониевия йон и 2-хлороетилизоцианат, като

допълнителен алкилиращ агент.

CARMUSTINE

ClN NH

Cl

O

_ H+ ClN N

NONO

O_

Cl

O

N

NO

NCl

+ Cl-

CO NCl

H2O

CO2 + H2N Cl

+H2C CHN NOH

H2C CH+

+

N2 + OH-

винилдиазохидроксид 2-хлороетилизоцианат

винилкарбониев йон

Бис-бета-хлоретиламини

NH

PO N

Cl

Cl

O

Cyclophosphamide

N,N- Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate; 2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-

2H-1,3,2-oxazophosphorine-2-oxide monohydrate;Ph Eur

(2RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide

Някои алкилиращи агенти не са активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.

Cyclophosphamide, сполучливо лекарство, което не е токсично само за себе си.

Като се приведе в активна форма в черния дроб се превръща в токсичен алкилиращ

агент. По тази причина се приема орално, без дразнене на стомашната лигавица.

Група: рrodrugs маскиращи токсични и странични ефекти.

Получаване наCyclophosphamide

група: oxazaphosphorines

NH

PO N

Cl

Cl

O

POCl3 HN(CH2CH2Cl)2

HClP

N(CH2CH2Cl)2

Cl

Cl

O

HOCH2CH2CH2NH2,N(C2H5)3

N,N-бис(2-хлороетил)фосфорамидихлорид

NH

PO N

Cl

Cl

O

NH

PO

12

4

4

O

NCl

Cl

NH

PO

O

N

Cl

Cl

OH

PO

CH NH2

O

NCl

Cl

O

HO P

NH2

O

N

Cl

Cl

+ H2C CHCHO

_H+H+

O_

P

NH2

O

N

Cl

ClO

_NH2

O

P N+

Cl

4-хидрокси производно

аминоалдехид

фосфорамид-иприт

акролеин

азиридиниев йон

NH

PO N

Cl

Cl

O

Cyclophosphamide

OP

NCl

Cl

NH2

HO

5. МетилхидразиниАлкилирането може да се осъществи и чрез свободни радикалови

реакции.

N- (1-Methylethyl)-4-[(2-methylhydrazino)methyl]benzamide 1963 г.

NH CH3

NHNH

H3C

O CH3

Procarbazine

Относително е стабилен при рН 7, но се окислява на въздуха до азопрокарбазин,

това става бързо и в присъствие на металпротеини, комплекси с Mg, S, напр.

NH CH3

NHNH

H3C

O CH3

[ O ]

NH3C N

CH3NHNH2 + OHC CONHCH(CH3)2

CH3N NH N2 + +

Azoprocarbazine

NH CH3

O CH3

O

MethyldiazineH CH3

изомеризация - хидразон

метилхидразин

4-формил-N-изопропилбензамид

алкилиращ и антиметаболит O

NH2N

N N NCH3

CH3

NH

Dacarbazine

5-(3,3-Dimethyl-1-triazenyl)-1 H- imidazole-4-carboxamide

ВР 2007 5-(3,3-dimethyltriazeno)imidazole-4-carboxamid

DACARBAZINEO

NH2N

N N N

CH3

CH3

NH

O

NH2N

NNH2+

O

NH2N

NH+

O

NH2N

N N N

CH3NH

H

H2O

O

NH2N

NNH H2

+ HON NCH3

H3O

5-амино-имидазол-4-карбоксамид

междинен продукт при биосинтез на пурина

метилдиазохидроксидметилкарбониев йон

по-малко активен път

диазониев йон карбониев йон

Антиметаболити

1940 г. Антиметаболитна теорияСтруктурни аналози на нормалните клетъчни

метаболити и действат като инхибитори на междиннитереакции от междинния метаболизъм или

като неактивни аналози на компонентите на тези реакции. Активни са по време на специфични фази на клетъчния цикъл. Те се конкурират с нормалните метаболити за активните места на редица ензими. В

биологичните реакции, естествените(нормалните) метаболити са “хлабаво” свързани със съответните

ензими, което осигурява динамика на процеса.

Антиметаболитите се свързват стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги

Отклоняват по друго, несвойственно за клетката направление.

Селективност:Ензимът има 100 000 пъти по-голям афинитет към

METHOTREXATE, от колкото към Folic acid.

Антиметаболити

1940 г. FOLIC ACID

N

N

N

N

N

NH2

NH

OCOOH

HOOCOH

H

METHOTREXATE

N

N

N

N

N

CH3

NH2

NH2NH

OCOOH

HOOC

N- [4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]-метиламино]бензоил]-L-глутаминова киселина

Ph Eur

(2S)-2-[[4-[[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]methylamino]benzoyl]

amino]pentanedioic acid

Получаване на Methotrexate

N

NH2N NH2

NH2

CNH2H2N

NH

guanidine

CH2

CN

CNRO-Na+

HNO2

N

NH2N NH2

NO

NH2

HN

NH2N NH2

NH2

NH2

CH3

N

NH2N NH2

NH2

NH2

C

CH2Cl

CHCl2

O HN

NH COOH

O COOH

H2O3 HCl

Methotrexate

N-(4-метиламинобензоил)-L-глутаминова киселина

Azathioprine 6-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5

ил)тио]-1Н-пурин

N N

NHN

S

N

NH3C

NO2 Ph Eur

6-[(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)sulfanyl]-7H-purine

N N

NHN

S

N

N

H3C

NO2

Azathioprine (prodrug)

N N

NHN

SH

6 Mercaptopurine

Thioguanine 2-амино-1,7-дихидро-6Н-пурин-6-тион

(2-аминопурин-6-тиол)

HN

N N

NH

S

H2N

Mercaptopurine

Ph Eur 7H-purine-6-thiol

N N

NHN

SH

Fluorouracil 5-флуоро-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион

NH

NH O

O

F

Tegafur 5-флуоро-1-(тетрахидро-2-фуранил)-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион N

NHF

O

O

O

Ph Eur

5-fluoropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

Антибиотици

Потискат клетъчния растеж, като нарушават синтеза на нуклеиновите киселини (предимно DNА). Моат да

образуват комплекси с DNА или да я разкъсат.

Антибиотици

DACTINOMYCIN 1940 г.Група: Actinomycins Структура: пентапептидлактон

O N

O

O

H3C

H3C

O NH2

MeVal Sar

O

Thr_D_Val_Pro

Thr_D_Val_Pro

MeVal Sar

O

Streptomyces parvullus

DAUNORUBICIN 1963 г.(дауномицин)

Streptomyces peucetius

Daunosamine

Daunomycinone

OCH3 O

O OH

OH

CH3OH

O

O

OH3C

OHNH2

13 14

12

3

4

5

6

78

910

1112

Антрациклинов гликозиден антибиотик

Streptomyces coeruleorubidus

Daunorubicin Hydrochloride(8S,10S)-8-Acetyl-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-

hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione hydrochloride

Ph Eur

DOXORUBICINStreptomyces peucetius

O

OOCH3

OH

OH

OH

OH

O

O

Adriamycinone

Daunosamine

OHNH2

O

H3C

14-хидрокси-дауномицин

Doxorubicin HydrochloridePh Eur

Streptomyces coeruleorubidus

(8S,10S)-10-[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-

trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione

hydrochloride

EPIRUBICINE4-епидоксорубицин/

OOCH3

O

O OH

OH

OH

H

OH

O

O

H2NHO

H3C

Епимер на Doxorubicin

Epirubicin HydrochloridePh Eur

(8S,10S)-10-[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-a-L-arabino-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-

1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione hydrochloride

BLEOMYCINS

R = terminal amine

N R

O

N N

CH3 HN

O

OO

NH

HO

CH3

OHO

NH

CH3

NH

O

NH

N

CH3 N

S

O

NH2

S

NH2

NH

NH2O

OO

HO

OHOH

OH

O

O

O NH2

OHOH

H2N

Streptomyces verticillus

Bleomycin A2

R = NH(CH2)3S(CH3)2

Bleomycin B2

R = NH(CH2)4NHCNH2

NHBleomycin Sulphate

Ph Eur

гликопептид

~ 65%

~ 20-30%

Растителни продуктиPODOPHYLLOTOXINПротивотуморна активност,много

токсично с-е.

O

O

OH

O

H3CO

OCH3

OCH3

O

H

H

A B1

35

6

7

89

Podophyllum peltatum

A B1

O

O

OH

H3CO

OCH3

OCH3

CH2OH

COOH

Приложение: дерматологията, антимикотик.

подофилова к-на

лактон на подофиловата к-на

OO

O

O

OO

H3CO OCH3

OH

O

O

H

HO

OH

Etoposide

A B C D

E

H3CPodophyllotoxin е прекурсор.

Ph Eur

(5R,5aR,8aR,9S)-9-[[4,6-O-[(R)-еthylidene]-b-D-glucopyranosyl]oxy]-5-(4-hydroxy-3, 5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-

tetrahydroisobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-6(5aH)-one

ДНК-топиозомераза ІІ инхибитор

OO

O

O

OO

H3CO OCH3

OH

O

O

H

HO

OH

A B C D

E

Teniposide

S

Podophyllotoxin е прекурсор.

Vinca alkaloids

Vinca rosea CATHARANTHINE

NH

O

N

CH3

OCH3

R = HDemethoxyvindolineR = OCH3Vindoline

OHO

CH3

N

H

N

O

OCH3

H3C

O

CH3

R

H

OHO

CH3

NH

N

OOCH3

H3C

O

CH3

H3CO

H

OHCH3N

NH

OOCH3

Vinblastine

Vinblastine Sulphate

Ph Eur

OHO

CH3

N

H

N

O

OCH3

O

CH3

H3CO

H

OHCH3N

NH

O

OCH3

Vincristine

HC

O

Vincristine Sulphate

Ph Eur

(TAXOL)

TAXUS BREVIFOLIA, TAXACEAE

O

O

OH

NHOH3C

O

O

O

OCH3

O

O

CH3OH

O

OH3C

CH3

CH3

OH

H

Paclitaxel Изолиран 1960 г.Активност 1970 г.

Синтез 1994 г.

ХО Р М О Н И, Х О Р М О Н О А К Т И В Н И И А Н Т И-Х О Р М О Н О А К Т И В Н И

(Х О Р М О Н Н И А Н Т А Г О Н И С Т И)

OP

O

OHOH

CH3

H3C

OP

O

HOHO

Fosfestrol

4

4/

HO

HODiethylstilbestrol

Естрогенна активност

Prodrug на

В простатната жлеза ензимно се превръща в drug.

ВР 2007 Fosfestrol Sodium

tetrasodium (E)-4,4-(1,2-diethylvinylene)bis (phenyl orthophosphate)

O

CH3

CH3

CH3

H H

O

CH3

OH

H

Medroxyprogesterone

6

17

O

CH3

CH3

CH3

O

H

H

H

Progesterone

O

CH3

CH3

CH3

O

H

H

H

O

CH3

CH3

CH3

O

H

H

H

O

CH3

CH3

CH3

O

H

H

H

O

CH3

CH3

CH3

O

H

H

H

O

CH3

CH3

CH3

O

H

H

H

O

CH3

CH3

CH3

O

H

H

H

O

CH3

CH3

CH3

O

H

H

HO

CH3

CH3

CH3

O

H

H

H

OH

6

17

Hydroxyprogesterone6

17

H3C

ON

CH3

CH3

Tamoxifen

2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine dihydrogen 2-hydroxypropane-

1,2,3-tricarboxylate,

антиестрогенен

Tamoxifen CitratePh Eur

NHO O

CH3

NH2

Aminiglutethimide

Инхибира синтеза на кортикостероиди и естрогени

Ph Eur (3RS)-3-(4-aminophenyl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione

5–oxoPro–His–Trp–Ser–Tyr–D-Trp–Leu–Arg–Pro–GlyNH2

Triptorelin Генно инженерство

Агонист на Luteinizing hormone-releasing factor

Метални комплекси

ClPt

NH3

NH3Cl

Cisplatin

Ph Eur cis-diamminedi-chloroplatinum (II)