?· Chimie Thérapeutique Parasitologie Bactériologie - Virologie Biophysique Chimie analytique Toxicologie…

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    14-Sep-2018

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  • UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIERFACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

    ANNEE : 2016 THESE 2016 TOU3 2056

    THESETHESE

    POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

    Prsente et soutenue publiquement par

    GALIERE THIBAUT

    LA PHOTOTHERAPIE DYNAMIQUE :PRINCIPE ET APPLICATIONS

    Vendredi 1er Juillet 2016

    Directeur de thse : SOUCHARD Jean-Pierre

    JURY

    Prsident : SOUCHARD Jean-Pierre1er assesseur : MARCEL Bndicte2me assesseur : MARCEL Olivier3me assesseur : LEGER Frdric

    1

  • PERSONNEL ENSEIGNANTde la Facult des Sciences Pharmaceutiques de lUniversit Paul Sabatier au 1er

    octobre 2015

    Professeurs mrites

    M. BASTIDE RM. BERNADOU JM. CAMPISTRON GM. CHAVANT L Mme FOURAST IM. MOULIS CM. ROUGE P

    Pharmacie CliniqueChimie ThrapeutiquePhysiologie Mycologie Pharmacognosie Pharmacognosie Biologie Cellulaire

    Professeurs des Universits

    Hospitalo-Universitaires Universitaires

    M. CHATELUT EM. FAVRE GM. HOUIN GM. PARINI AM. PASQUIER C (Doyen) Mme ROQUES CMme ROUSSIN A Mme SALLERIN BM. SI PM. VALENTIN A

    Pharmacologie Biochimie Pharmacologie Physiologie Bactriologie - VirologieBactriologie - VirologiePharmacologie Pharmacie Clinique Hmatologie Parasitologie

    Mme BARRE A Mme BAZIARD GMme BENDERBOUS SM. BENOIST HMme BERNARDES-GNISSON VMme COUDERC BM. CUSSAC D (Vice-Doyen) Mme DOISNEAU-SIXOU SM. FABRE NM. GAIRIN J-EMme MULLER-STAUMONT CMme NEPVEU FM. SALLES BM. SGUI BM. SOUCHARD J-PMme TABOULET FM. VERHAEGHE P

    BiologieChimie pharmaceutique Mathmatiques Biostat.ImmunologieChimie thrapeutiqueBiochimie Physiologie Biochimie Pharmacognosie PharmacologieToxicologie - SmiologieChimie analytique ToxicologieBiologie Cellulaire Chimie analytique Droit Pharmaceutique Chimie Thrapeutique

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  • Matres de Confrences des Universits

    Hospitalo-Universitaires Universitaires

    M. CESTAC PMme GANDIA-MAILLY P (*) Mme JUILLARD-CONDAT BM. PUISSET FMme SRONIE-VIVIEN SMme THOMAS F

    Pharmacie CliniquePharmacologieDroit PharmaceutiquePharmacie Clinique Biochimie Pharmacologie

    Mme ARLLANO C. (*)Mme AUTHIER HM. BERG M. (*)Mme BON CM. BOUAJILA J (*)Mme BOUTET EM. BROUILLET FMme CABOU CMme CAZALBOU S (*) Mme CHAPUY-REGAUD SMme COSTE A (*)M. DELCOURT N Mme DERAEVE CMme CHINARD-DOUIN VMme EL GARAH FMme EL HAGE S Mme FALLONE FMme FERNANDEZ-VIDAL A Mme GIROD-FULLANA S (*)Mme HALOVA-LAJOIE B Mme JOUANJUS EMme LAJOIE-MAZENC IMme LEFEVRE LMme LE LAMER A-CM. LEMARIE AM. MARTI G Mme MIREY G (*)Mme MONTFERRAN SM. OLICHON AM. PERE DMme PORTHE GMme REYBIER-VUATTOUX K (*)M. SAINTE-MARIE YM. STIGLIANI J-LM. SUDOR JMme TERRISSE A-D Mme TOURRETTE A Mme VANSTEELANDT MMme WHITE-KONING M

    Chimie Thrapeutique Parasitologie Bactriologie - VirologieBiophysiqueChimie analytique Toxicologie - SmiologiePharmacie Galnique PhysiologiePharmacie Galnique Bactriologie - VirologieParasitologieBiochimieChimie ThrapeutiquePhysiologieChimie PharmaceutiqueChimie PharmaceutiqueToxicologieToxicologie Pharmacie GalniqueChimie PharmaceutiquePharmacologie BiochimiePhysiologie Pharmacognosie Biochimie Pharmacognosie Toxicologie Biochimie Biochimie Pharmacognosie Immunologie Chimie AnalytiquePhysiologieChimie PharmaceutiqueChimie Analytique Hmatologie Pharmacie Galnique Pharmacognosie Mathmatiques

    (*) titulaire de lhabilitation diriger des recherches (HDR)

    Enseignants non titulaires

    Assistants Hospitalo-Universitaires

    Mme COOL C Mme FONTAN CMme KELLER LMme PALUDETTO M.N (**)M. PRES M. Mme ROUCH LMme ROUZAUD-LABORDE C

    Physiologie BiophysiqueBiochimieChimie thrapeutiqueImmunologie Pharmacie Clinique Pharmacie Clinique

    (**) Nomination au 1er novembre 2015

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  • SERMENT DES APOTHICAIRES :

    Je jure, en prsence des matres de la Facult, des conseillers de l'ordredes pharmaciens et de mes condisciples :

    D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les prceptes de mon art et deleur tmoigner ma reconnaissance en restant fidle leurenseignement.

    D'exercer, dans l'intrt de la sant publique, ma profession avecconscience et de respecter non seulement la lgislation en vigueur,mais aussi les rgles de l'honneur, de la probit et dudsintressement.

    De ne jamais oublier ma responsabilit et mes devoirs envers le maladeet sa dignit humaine ; en aucun cas, je ne consentirai utiliser mesconnaissances et mon tat pour corrompre les murs et favoriser desactes criminels.

    Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidle mespromesses.

    Que je sois couvert d'opprobre et mpris de mes confrres si j'ymanque.

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  • Remerciements :

    Je tiens remercier toutes les personnes qui m'ont aid etsoutenu pendant mon parcours universitaire jusqu' la rdaction etla soutenance de cette prsente thse.

    J'adresse mes remerciements aux personnels enseignants etadministratifs de l'universit Toulouse III Paul Sabatier etparticulirement ceux de la facult de pharmacie de Toulouse.

    Je remercie profondment mon directeur de thse leprofesseur Jean-Pierre Souchard pour sa patience, sa sympathie etson soutien.

    J'exprime ma gratitude l'ensemble des membres du juryprsents ce jour : aux Dr Marcel Olivier, Dr Lger Frdric et DrMarcel Bndicte.

    Je remercie chaleureusement tous mes amis pour leursoutien, un immense merci pour toutes ces annes Antoine,Stphanie, Arnaud, Sandra, Olivier, Bndicte, Frdric, Lionel,Corinne, Jrme... merci leurs familles et tous mes proches.

    Enfin je ddie ce travail ma famille : mes parents Robert etChristiane, mon frre Mathieu et ma compagne Claire ainsi quesa famille... merci pour leur soutien, leur patience et leursencouragements.

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  • Liste des abrviations :

    5-ALA : Acide 5-AminoLvulinique

    AMM : Autorisation de mise sur le march

    CI: Conversion Interne

    CIS : Conversion Inter-Systmes

    CNRS : Centre National de la Recherche Scientifique

    Hp : Hmatoporphyrine

    HpD : Driv de l'Hmatoporphyrine

    102 : Oxygne singulet

    302 : Oxygne triplet

    PDT : "Photodynamic therapy" (Photothrapie Dynamique)

    PCT : Photochimiothrapie

    PII : "Photofrin II"

    PpIX : ProtoPorphyrine IX

    PS: PhotoSensibilisateur

    Sens : PhotoSENSibilisateur

    S0 : tat singulet fondamental

    S1,2,...N : tat singulet excit

    T1,2,...,N : tat triplet

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  • Table des matires :Personnel enseignant .....................................................................................................................2Serment des Apothicaires ..............................................................................................................4Remerciements ...............................................................................................................................5Liste des abrviations ....................................................................................................................6Table des matires ..........................................................................................................................7

    Chapitre I: Introduction et historique ...........................9

    1-Introduction ...............................................................................102-Photothrapie dynamique ........................................................113-Antiquit et empirisme .............................................................124-Travaux parallles ....................................................................125-Dcouverte au XXme sicle ...................................................136-Les annes 1970 et la Photothrapie dynamique moderne .147-La commercialisation et la PDT actuelle ................................14

    Chapitre II : Principes de base de la Photothrapie Dynamique........................................................................15

    1-Rappels chimiques et radicaux libres.....................................161.1-Rappels physiques/chimie....................................................................161.1.1-particules subatomiques : neutrons/protons/lectrons......................................161.1.2-structure atomique..................................................................................................181.1.3-structure molculaire..............................................................................................211.2-ROS.........................................................................................................231.2.1-dfinition...................................................................................................................231.2.2-structure chimique..................................................................................................231.2.3-proprits/particularits/instabilit........................................................................24

    2-Lumire et Spectroscopie.........................................................252.1-Rappels des spectroscopie...................................................................252.1.1-tats lectroniques et niveaux...............................................................................252.1.2-tats de vibration/rotation et niveaux....................................................................262.1.3-changement d'tat = les transitions.......................................................................272.2-Absorption..............................................................................................272.3-Transitions radiatives............................................................................292.4-Transitions non radiatives.....................................................................30

    3-Les photosensibilisateurs = porphyrines...............................313.1-Gnralits.............................................................................................313.2-La Protoporphyrine IX...........................................................................343.3-Synthse biologique des porphyrines.................................................35

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  • 4-Ractions de photooxydations = production des ROS ........364.1-Etape n1.................................................................................................374.2-Etape n2.................................................................................................384.2.1-Raction de type I....................................................................................................384.2.2- Raction de type II..................................................................................................39

    5-Mcanismes de photo-destruction cellulaire .....................415.1-Rle de l'Oxygne singulet...................................................................415.2-Mcanismes directs...............................................................................435.3-Mcanismes indirects............................................................................44

    Chapitre III: Les Photosensiblisateurs et leurs applications ......................................................................47

    1-Introduction ...............................................................................48

    2-Les Photosensibilisateurs de 1re gnration ......................49

    3-Les Photosensibilisateurs de 2me gnration ....................523.1-L'acide 5-aminolvulinique (5-ALA) .................................................523.2-La mthyl aminolvulinate (MAL) -Metvixia ....................................533.3-La mso-ttrahydroxyphnylchlorine (m-THPC) Foscan ...............543.4-Le driv monoacide de la benzoporphine (BPD-MA) -Visudyne.....563.5-L'tiopurpurine d'tain (SnET2) - Purlytin .......................................583.6-La mono-L-aspartyl chlorine e6 ou Talaporfin -Npe6 ........................593.7-Les phtalocyanines ...........................................................................603.8-Les Texaphyrines ..............................................................................613.8.1-La texaphyrine de luttium- Lutex ou Lutrin ........................................................613.8.2-La texaphyrine de luttium ou Motexafin lutetium Antrin.................................623.8.3-La texaphyrine de gadolinium ou Motexafin gadolinium Xcytrin....................62

    4-Les Photosensibilisateurs de 3me gnration ....................63

    Chapitre IV : La PDT en France et Conclusion..............64

    1-Les mdicaments de PDT prsents en officine .................652-Les mdicaments de PDT prsents lhpital.......................673-Cas particuliers .....................................................................684-Conclusion ................................................................................70

    Bibliographie....................................................................71Annexes............................................................................79

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  • Chapitre I: Introduction ethistorique

    1-Introduction2-Photothrapie dynamique3-Antiquit et empirisme4-Travaux parallles5-Dcouverte au XXme sicle6-Les annes 1970 et la Photothrapie dynamique

    moderne7-La commercialisation et la PDT actuelle

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  • 1-Introduction:

    La Photothrapie Dynamique, aujourd'hui mondialement connue sousl'abrviation PDT pour PhotoDynamic Therapy est une technique utilisedans de nombreux pays avec une multitude d'applications cliniques, enparticulier pour traiter diffrentes tumeurs et affections en cancrologie,dermatologie, ophtalmologie etc...

    Le mode d'action de la photothrapie dynamique repose sur 3 facteursprincipaux: des molcules ractives photosensibles, de la lumire unecertaine longueur d'onde et l'oxygne cellulaire.

    La technique consiste appliquer en externe ou plus souvent injecterdes molcules photosensibles qui ont une affinit particulire aveccertaines tumeurs et donc se concentrent ce niveau.Ensuite on irradie la zone traiter avec une lumire une longueurd'onde spcifique, ce qui active localement les molcules photosensibles. Ainsi grce ces molcules et l'oxygne cellulaire on produit des espcesractives (ROS=Reactive Oxygen Species) des radicaux libres oxygnsqui provoquent alors des dgts localiss dans les cellules tumoralescibles.

    Cette technique a t dcouverte dans l'antiquit mais dveloppe jusqu'aujourd'hui grce des travaux pionniers au dbut du XXme siclepuis lors d'une deuxime phase importante de recherche dans les annes1970.Enfin vers la fin des annes 1990 avec la commercialisation desmolcules ractives la photothrapie dynamique entre dans une phaseclinique et la pratique de cette technique se rpand de plus en plusjusqu' aujourd'hui avec de nombreuses applications.

    De part sa nature non-invasive avec une action trs localise et lesnombreux progrs scientifiques sur les molcules photosensibilisantes,cette technique est encore en plein dveloppement.

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  • 2-Photothrapie dynamique:

    La photothrapie dynamique est distinguer d'autres techniques assezproches par la dnomination mais dont les modes d'action oumcanismes sont un peu diffrents.

    Il faut surtout la diffrencier de la Luminothrapie qui est une techniqueutilisant la lumire naturelle sans UV ni infrarouge pour traiter desdpr...

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