บทที่ 15 บทความทบทวนวรรณกรรม

อยางเปนระบบ

15.1 บทนํา

15.2 การทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

15.3 Meta-analysis

15.4 สรุป

อิศรางค นุชประยูร

15.1 บทนํา บทความทบทวนวรรณกรรมในทางการแพทย (review articles) มี

อยู 2 ประเภท ทบทวนความฟนฟูวิชาการโดยทั่วไป (Narrative review)(1)

เปนการรวบรวมขอสรุปจากนิพนธตนฉบับ (original articles) หลายๆ

บทความรวมทั้งขอมูลลาสุด และความเห็นสวนตัวของผูนิพนธเพื่อทําการ

สังเคราะหใหไดเปนองคความรู โดยทั่วไปจะไมมีกฎเกณฑที่แนนอนวาการ

ทบทวนบทความตองทําอยางไร โดยมากมักกําหนดเพียงจํานวน

เอกสารอางอิง ดังนั้นคุณภาพและความนาเชื่อถือไดจึงแตกตางกันมาก

ผูอานบทความทบทวนวรรณกรรมจึงตองพิจารณาดวยตนเองโดยการสืบคน

เอกสารอางอิงกอนที่จะเชื่อขอสรุปที่ผูนิพนธเขียนขึ้น

บทความฟนฟูวิชาการอีกประเภทหนึ่ง คือ “การทบทวนวรรณกรรม

อยางเปนระบบ” (Systematic reviews)(2) เปนการทบทวนหลักฐานทางการ

แพทย คือขอมูลจาก original articles โดยไมมีความเห็นของผูนิพนธอยู มัก

ทบทวนเฉพาะการทดลองทางคลินิก (Clinical trials) แบบสุมและมีกลุม

ควบคุม (Randomized controlled trials, RCT) เทานั้น เนื่องจากเปน

หลักฐานการแพทยที่นาเชื่อถือที่สุด(3) ในกรณีที่มีการทดลองทางคลินิกแบบ

RCT หลากรายงานที่ไดทําไวตางวาระกันในอดีตแตมีลักษณะเหมือนกัน ก็

จะสามารถรวมขอมูลกันได แลวทําการวิเคราะหใหมโดยใชวิธีทางสถิติที่

เรียกวา Meta-analysis(4) เพื่อสรุปขอมูลรวมกัน ดังนั้น meta-analysis จึง

เปนสวนหนึ่งของ systematic reviews ซึ่งครอบคลุมทุกการทดลองไมวาจะ

รวมกันไดหรือไม ความสัมพันธของบทความฟนฟูวิชาการแบบตางๆ แสดง

ในภาพที่ 15.1

210

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

ภาพที่ 15.1 แผนภูมิแสดงความสัมพันธของการทบทวนวรรณกรรมทางการแพทยแบบตางๆ (5)

การทบทวนวรรณกรรมอาจทําขึ้นเพื่อทบทวน

การรักษาโรค สาเหตุของโรค การวินิจฉัยโรค หรือการ

พยากรณโรค บทความฟนฟูวิชาการโดยทั่วไป อาจมีอคติ

ได เนื่องจากปจจัยหลายอยางดังนี้ 1 5 . 1 . 1 ค ว ามลํ า เ อี ย ง ใ นก า ร ตี พิ มพ (Publication biases) วรรณกรรมทางการแพทยแบบ

นิพนธตนฉบับที่ไดรับการตีพิมพมักจะเปนการศึกษาที่

บรรณาธิการเห็นวามีประโยชนตอผูอานวารสารนั้น เชน

งานวิจัยที่ไดผลวาปจจัยอยางหนึ่งเกี่ยวของกับโรคอยาง

หนึ่ง มีผลการทดลองทางคลินิกของยาหรือการรักษาอยาง

หนึ่งในทางบวก (6) มีโอกาสไดรับการตีพิมพมากกวา

งานวิจัยที่ไดผลการทดลองวาไมตางกัน ‘negative result’

งานวิจัยอยางหลังนี้แมไดทํามากอนแตก็อาจไมมีโอกาสได

ตีพิมพเพราะบรรณาธิการของวารสารอาจไมเห็นวาจะมี

ผลกระทบตอวิชาชีพหรือสังคม ดังนั้นผูเขียนบทความและ

ผูอานบทความทบทวนวรรณกรรมก็จะทราบเพียงขอมูลใน

ดานบวกมากกวาดานลบ อยางไรก็ดี เมื่อไดมีการตีพิมพ

ผลในเชิงบวกแลว การศึกษาอยางเดียวกันแตใหผลตรง

ขามจึงมีโอกาสตีพิมพภายหลังได แตมักจะชากวากัน

หลายป

15.1.2 ความลําเอียงในการอางอิง (Citation biases) ผูนิพนธบทความทบทวนวรรณกรรมอาจเลือกที่

จะกลาวถึงงานวิจัยบางชิ้นที่มีขอสรุปเขาขางความเห็น

ของตน(7) เพราะไมมีหลักประกันวาตองเสนอขอมูลทั้งสอง

ดาน นอกจากนี้ผูนิพนธมักใหความเห็นสวนตัวปะปน ใน

การสรุปจากทบทวนวรรณกรรม

15.1.3 คุณภาพของงานวิจัยที่ถูกอางอิง ผูทํา

การทบทวนวรรณกรรมอาจนําเพียงขอสรุปของแตละ

รายงานมาเสนอโดยมิไดสนใจคุณภาพของแตละรายงานก็

ได ดังนั้นขอสรุปจากงานวิจัยที่มีอคติ หรือจํานวนตัวอยาง

ในการทําวิจัยนอย จึงไดรับการนําเสนอในรูปแบบเดียวกับ

ขอสรุปจากงานวิจัยที่ดี โดยที่ผูอานไมสามารถแยกแยะได

โดยเฉพาะขอสรุปในเชิงบวกจากการศึกษาที่มีอคติมัก

ไดรับความสนใจมากกวา ขอสรุปในเชิงลบจากการศึกษา

ที่มีคุณภาพดี

15.1.4 ขนาดตัวอยางของการทดลองทางคลินิกควรจะมีผลตอความนาเช่ือถือของผลสรุปของงานวิจัย งานวิจัยประเภทการทดลองทางคลินิกหลาย

รายงานที่ศึกษาผลของยาหรือการรักษาชนิดเดียวกันมักได

ขอสรุปไมตรงกันวา การรักษาอยางใดอยางหนึ่งไดผล

หรือไม การทดลองทางคลินิกขนาดใหญนั้นทําไดยากและ

ใชเวลานาน มักจะมีจํานวนรายงานไมมากเทาการทดลอง

ทางคลินิกที่มีขนาดเล็กกวา หากผูทบทวนวรรณกรรมมิได

ใหความสนใจกับขนาดตัวอยาง แตเลือกสรุปตามผลของ

รายงานทุกชิ้นที่ไดอาน ผูทําการทบทวนวรรณกรรมสอง

คนอาจไดขอสรุปไมตรงกันแลวแตวาจะเลือกเชื่อรายงาน

การทดลองใด

211

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

15.2 การทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ (Systematic review)

Archie Cochrane เปน ผู ที่ ชื้ ให เห็นถึ งความ

สําคัญของผลการทดลองทางคลินิกแบบสุมและมีกลุม

ควบคุม (RCT) วาเปนหลักฐานทางการแพทยที่มีความ

นาเชื่อถือมากมาตั้งแตป ค.ศ. 1972(8) และเปนผูที่ชี้ใหเห็น

ปญหาของแพทยผูรักษาซึ่งมักไมคอยจะมีเวลาไปคนควา

ผลงานวิจัย RCT เพื่อมาใชตัดสินใจในการดูแลรักษา

ผูปวย แพทยทั่วไปมักไดอานเพียงบทความทบทวน

วรรณกรรม ซึ่งในสมัยนั้นยังไมไดมีการรวบรวมหลักฐาน

จาก RCT ใหเปนระบบและงายตอการสืบคน ตอมาจึงไดมี

แพทย ผูสนใจทําการทบทวนวรรณกรรมอยาง เปน

ระบบ เรียกวา Systematic review ซี่งทําใหการทบทวน

วรรณกรรมเปนวิทยาศาสตรขึ้นมาและนาเชื่อถือไดโดยมี

การวางแผนในการทําเชนเดียวกับการทําการทดลองทาง

คลินิก ระบบการทบทวนวรรณกรรมเชนนี้ เรียกวา

Cochrane collaboration( 9 ) ซึ่ ง ทํ า โ ด ย แ พ ท ย แ ล ะ

นักวิทยาศาสตรผูสนใจจากนานาชาติ ทําการทบทวนแต

ละเรื่องและแกไขปรับปรุงเพิ่มขอมูลใหมในการทบทวน

เรื่องเดียวกันนั้นเปนประจําเพื่อใหทันสมัยอยูเสมอ และ

โดยเผยแพรผ าน เทคโนโลยีสารสนเทศในรูปของ

Cochrane database of systematic reviews ทําให

ขอสรุปนาเชื่อถือมากกวาการทบทวนวรรณกรรมทั่วไป

บทความฟนฟูวิชาการ ซึ่งไดจากการทบทวน

วรรณกรรมทั่วไปอยางไมเปนระบบ มักไมใหความสําคัญ

กับ RCT เทาที่ควร ตัวอยางเชน การศึกษาเปรียบเทียบ

การดูแลผูปวยโรคหัวใจขาดเลือดในป 1985(10) พบวา

ผู เชี่ยวชาญโรคหัวใจสวนมากแนะนําการดูแลผูปวย

โรคหัวใจขาดเลือดแตกตางจากขอสรุปที่ไดจากการ

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบซึ่ งสนใจเฉพาะ

หลักฐานที่เชื่อถือไดจาก RCT การทบทวนวรรณกรรม

ทั่วไปอยางไมเปนระบบ ทําใหการรักษาที่ไดผลดี ถูก

นํามาใชกับผูปวยสวนใหญชาเกินควร และในบางครั้ง การ

รักษาที่ไมไดผลหรือมีอันตราย ยังคงมีการแนะนําใหใชอยู

เปนเวลานาน แมวาจะไดมีการพิสูจนวาไมไดผลโดย

RCT(11)

ในปจจุบัน (พ.ศ. 2553) มีรายงานการทดลอง

ทางคลินิกแบบ RCT ในเร่ืองตาง ๆ กวา 530,000 เรื่อง(12)

การทบทวนวรรณกรรมประเภท RCT อยางเปนระบบ หรือ

Systematic review จึงทวีความสําคัญตอแพทยทั่วไปมาก

ขึ้น

การทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบประกอบดวยรายละเอียดและวิธีการโดยสังเขป ดังนี้

15.2.1 ตั้งวัตถุประสงคของการทบทวนวรรณกรรม โดยคําถามทางคลินิกที่ตองการคําตอบอยาง

ชัดเจน โดยระบุรายละเอียด 5 ประการ วาจะประเมินผล

ของยาหรือการรักษาชนิดใด ในประชากรกลุมใด โดย

เปรียบเทียบกับอะไร โดยวัดผลดีผลเสียแบบใด ดวยการ

ทดลองแบบใด (study design) ยอวา PICOS ดังนี้

P = Participant (ประชากร) พึงระบุวา เปนผูปวยโรค

อะไร หรือเปนประชากรปกติ เด็กหรือผูใหญ

I = Intervention (ยาหรือการรักษา) ที่ตองการจะ

ประเมินประสิทธิศักย (efficacy) นั้นคือยาอะไร

ยากลุมใด หรือเปนการรักษาชนิดใด

C = Comparison (กลุมเปรียบเทียบ ) อาจจะเปน

ยาหลอก (placebo) ยาหรือการรักษาที่ เปน

มาตรฐานเดิม (control group) หรือกลุมที่ไมได

การรักษาใดๆ

O = Outcome (การประเมินผลดีผลเสีย) นั้นจะวัด

อะไรบางที่ มีความหมายทางคลินิก เชน นับ

จํานวนผูปวยที่ตาย วัดระดับสารอะไรในเลือด วัด

อัตราการหายขาด หรือจํานวนวันที่รอดชีวิต ใน

บางการศึกษาก็เลือกประเมินผลขางเคียงที่เกิด

จากยา

S = Study design (การทดลอง) แบบใดที่จะยอมรับ

เขามาในกระบวนการทบทวนวรรณกรรม ในบาง

กรณีพึงยอมรับเฉพาะการทดลองทางคลินิกแบบ

สุมที่มีกลุมควบคุมโดยที่ผูรวมวิจัยไมรูวาไดยา

ชนิดใด (blinded RCT) เท านั้ น จึ งจะถือว า

นาเชื่อถือ แตในบางกรณีก็ไมจําเปนตองปกปด

ยาหรือวิธีการรักษา

212

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

15.2.2 การวางแผนการทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ (review protocol) ซึ่งประกอบดวย

เหตุผลที่มาของคําถาม วิธีการสืบคน และวิธีการทบทวน

วรรณกรรม (ดูขอ 3-8) ที่ไดวางแผนไว ในการทบทวน

วรรณกรรมในเครือขายของ Cochrane collaboration นั้น

ผูวิจัยจะสงแผนการวิจัยทบทวนวรรณกรรมที่ไดเขียนขึ้นให

แพทยนักวิจัยที่สนใจการทบทวนวรรณกรรมอยางเปน

ระบบของกลุม Cochrane review group ที่ตรงกับประเด็น

ไดทําการชวยอานแผนการวิจัย (peer review) เสียกอนวา

ขั้นตอนการวางแผนที่จะทํานั้นถูกตองเหมาะสม ไมมีอคติ

เมื่อนักวิจัยผูอื่นก็เห็นดวยกับแผนการดําเนินงานแลว จึง

เริ่มทํากระบวนการการทบทวนตามขั้นตอนตอไป แผนการ

ทบทวนวรรณกรรมที่ไดผานการอานโดยนักวิจัยในกลุม

Cochrane review group แลวจะไดรับการลงทะเบียนและ

ตีพิมพใน Cochrane library เพื่อใหผูอื่นทราบวาคําถาม

การวิจัยนั้นๆ มีผูที่กําลังดําเนินการอยูจะไดไมทํางาน

ซ้ําซอนกัน

15.2.3 การสืบคนวรรณกรรม คือการรวบรวม

รายงานผลการวิจัยทางคลินิกจากทั่วโลก ตามที่ไดตั้ง

เกณฑ (criteria) ไวกอนวาจะเลือกวรรณกรรมประเภทใด

มาทบทวน (เชน เลือกแตการศึกษาชนิด RCT เทานั้น)

จากแหลงขอมูลใดบาง โดยวิธีการสืบคนที่มีแบบแผน

แนนอน (ตารางที่ 15.1) ซึ่งในมาตรฐานของระบบทบทวน

วรรณกรรมนี้ จะครอบคลุมทั้งขอมูล 4 แหลง เพื่อลดอคติ

ในการตีพิมพ (Publication bias)(6) คือ

จ ากฐ านข อ มู ลที่ มี ดั ช นี ไ ด แ ก ฐ านข อ มู ล

MEDLINE, ฐานขอมูล EMBASE, ฐานขอมูลของ

การทดลองทางคลินิก (Cochrane controlled

trials register)(12), และฐานขอมูลอื่นที่เกี่ยวของกับ

เรื่องจะทบทวน

จากการสืบคนเอกสารอางอิ งในการทบทวนวรรณกรรมที่เคยมีผูทําไวกอน และเอกสารอางอิงที่

อยูในรายงานตนฉบับแตละรายงาน ซึ่งอาจลง

ตีพิมพในวารสารที่ไมไดอยูใน MEDLINE เปนตน

จากการติดตอนักวิจัยเกี่ยวของกับเรื่องนั้นซึ่งอาจมีขอมูลที่ไมไดตีพิมพ โดยอาจไดชื่อมาจากรายงาน

โครงการวิจัยของหนวยงานที่ใหทุน หนังสือการ

ประชุมตางๆ ที่เกี่ยวของ วิทยานิพนธของนิสิต

ขอมูลจากวารสารภาษาอื่นๆ ที่สืบคนไดวาอาจมี

ขอมูลที่เกี่ยวของกับหัวขอที่จะทบทวน เชน ใน

ประเทศไทยมี Thai index medicus เปนตน เมื่อได

ตนฉบับมาแลวเชน วารสารภาษาจีน ก็ทําการ

แปลภาษาเพื่อใหสามารถประเมินคุณภาพของ

วิธีการทําและขอมูลของการทดลอง

ตารางที่ 15.1 ตัวอยางการคนหาวรรณกรรมจากฐานขอมูล

MEDLINE เรื่อง “snake bites”(13) set Search 001 exp snake bites/ 002 randomized controlled trial.pt. 003 randomized controlled trials/ 004 controlled clinical trial.pt. 005 random allocation 006 double blind method/ 007 single blind method/ 008 or/2-7 009 clinical trial.pt. 010 exp clinical trials/ 011 (clin$ adj25 trial$).tw. 012 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25

(blind$ or mask$) 013 placebos/ 014 placebo$.tw. 015 random$.tw. 016 research design/ 017 or/9-16 018 comparative study/ 019 exp evaluation studies/ 020 follow up studies 021 prospective studies 022 (control$ of prospectiv$ or volunteer$).tw. 023 or/18-22 024 animal/not (human/ and animal/) 025 8 or 17 or 23 026 25 not 24 027 1 and 26 028 27

213

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

15.2.4 การคัดกรองวรรณกรรม และเกณฑการ คัดวรรณกรรมเข า สู กระบวนการทบทวน (inclusion criteria) เมื่อไดวรรณกรรมจากการสืบคนขอมูล

แลว พึงทําการอานวรรณกรรมทุกชิ้น เพื่ อตัด สินวา

เขาเกณฑ inclusion criteria หรือไม การตั้งเกณฑการคัด

วรรณกรรมเขาซึ่งไดทําไวกอนในชวงที่วางแผนการวิจัย พึง

ระบุรายละเอียดของ PICOS, ระยะเวลาการติดตามผูปวย

เปนตน เมื่ออานคัดกรองวรรณกรรมแลวพึงแยกวรรณกรรม

ที่เขาเกณฑไวเขาสูกระบวนการทบทวนวรรณกรรมตอ และ

แยกวรรณกรรมที่ไมเขาเกณฑแตไดมาพรอมกับการสืบคน

ไวตางหาก วรรณกรรมที่มักไมเขาเกณฑ ไดแก การทดลอง

ทางคลินิกที่ไมมีกลุมควบคุม (uncontrolled studies) การ

ทดลองทางคลินิกที่ไมไดเปนแบบสุม (non-randomized

studies) รายงานซ้ําซอนโดยใชขอมูลชุดเดียวกันซึ่งผู

ทบทวนจะตองใชเพียงรายงานเดียวในการวิเคราะห

ทบทวน การทดลองที่ไดรับการรักษาหลายอยางพรอมกัน

ซึ่งทําใหสรุปผลของการรักษาที่สนใจไมชัดเจน เปนตน

15.2.5 ประเมินคุณภาพของวรรณกรรมที่

เขาเกณฑ (14) การทบทวนวรรณกรรมนั้นจะทําโดยผู

ทบทวนอยางนอย 2 คน โดยอานรายละเอียดของรายงาน

การทดลองทางคลินิกแตละชิ้นโดยใชวิจารณญานวิเคราะห

วา มีผูปวยที่เขารวมในการทดลองกี่ราย ไดรับการรักษา

แบบที่ผูทบทวนไดตั้งคําถามตั้งแตแรกกี่ราย (intervention

group) ไดการรักษาในลักษณะกลุมควบคุมกี่ราย (control

group) กลุมควบคุมได รับการรั กษาแบบใดหรือ ไม

(placebo) วิธีการทําการทดลองอาจมีอคติใดๆ ในขั้นตอน

ของการทําวิจัยดังตอไปนี้บาง(15)

ก. วิธีกําหนดการรักษาแบบสุม (randomization)

เหมาะสมหรือไม กลาวคือ อาจมีอคติในวิธีการ

เ ลื อก ผู ป ว ยที่ จ ะ ให ก า ร รั กษา โดยกา รสุ ม

(Selection bias) โดยไมไดปกปดผูปวยวาอยูใน

กลุมทดลองหรือกลุมควบคุมใหดี (concealment

of allocation) หรือไม

ข. วิธีดําเนินการทําวิจัย อาจมีอคติที่ เกิดจาก

แพทยผูรักษาทราบวาผูปวยไดรับการรักษาดวย

ย า ที่ ใ ช ท ด ล อ ง ห รื อ เ ป น ก ลุ ม ค ว บ คุ ม

(Performance bias) หรือไม

ค. การวัดผล ทําโดยผูวัดผลไมทราบการรักษา

(blinded outcome assessment) ห รื อ ไ ม

กลาวคืออาจมีอคติที่เกิดเนื่องจากผูวัดผลการ

ทดลองทราบวาผูปวยไดรับการรักษาหรือเปน

กลุมควบคุม (Detection bias) หรือไม

ง. การวิเคราะหขอมูล ได มีการวัดผลผู ร วม

โครงการวิจัยทุกรายแมในรายที่ถอนตัวจากการ

ทดลอง (intent to treat analysis) หรือไม

จํานวนผูปวยที่ถอนตัวออกจากกลุมทดลอง หรือ

กลุมควบคุมไมเทากัน (Attrition bias) หรือไม

เมื่อวิเคราะหถึงอคติที่อาจเกิดขึ้นแลว ผูทบทวน

วรรณกรรมจะลงผลการประเมินรายงานการทดลองทาง

คลินิกแตละชิ้นโดยใหเกรดวามีคุณภาพดีนาเชื่อถือเพียงใด(16) และบันทึกขอมูล ของแตละรายงานการทดลองลงในละ

ชิ้นโดยใหเกรดวามีคุณภาพดีนาเชื่อถือเพียงใด และบันทึก

ขอมูลของแตละรายงานการทดลองในฟอรมที่เตรียมไว

กอน และเปรียบเทียบผลการประเมินของผูทบทวนแตละ

คนซึ่งทําการวิเคราะหรายงานโดยเปนอิสระจากกัน หากผล

การประเมินไมตรงกัน จะตองหาผูประเมินอีกคนหนึ่งเพื่อ

ตัดสิน และรายงานไว หรือจะเลือกอภิปรายกันจนได

ความเห็นที่ตรงกันทั้งคูก็ได

1 5 . 2 . 6 ดึ ง ข อ มู ล จ า ก ร า ย ง า น (data

extraction) ลงในแบบฟอรมที่ใชเก็บขอมูลที่ไดวางแผน

กอนไวตามวัตถุประสงคของการทบทวน โดยทั่วไปรายงาน

การทดลองทางคลินิกแบบ RCT จะมีรายละเอียดมาก

พอที่จะคํานวณกลับไปไดวา ขอมูลดิบกอนที่จะสรุปผลนั้น

มีรายละเอียดอยางใด (ตารางที่ 15.2) แตหากรายงานมี

รายละเอียดที่ไมสมบูรณพอ ก็พึงติดตอผูนิพนธรายงานนั้น

โดยตรงเพื่อสืบหาขอมูลดิบมาวิเคราะหใหม เพื่อรวมกับ

รายงานอื่นที่รวมกันได

ห า ก มี RCT ที่ เ ข า เ กณฑ แ ล ะ มี คุ ณ ภ า พ

นาเชื่อถือได เพียงหนึ่งรายงานก็พึงนําเสนอผลของการ

ทบทวนวรรณกรรม ในประเด็นที่ไดตั้งคําถามวิจัยไวตั้งแต

214

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

แรก และกลาวถึง RCT อื่นที่มิไดรวมเนื่องจากอาจมีอคติ

ในการทําการทดลอง โดยไมพึงทํา meta-analysis เพราะ

การรวมขอมูลจากการวิจัยที่มีอคติ ยอมไดผลที่มีอคติ

15.2 .7 การวิ เคราะหรวมขอมูล (Meta-

analysis) ในกรณีที่มีรายงานการทดลองทางคลินิกแบบ

RCT ที่เขาเกณฑและมีคุณภาพนาเชื่อถือมากกวาหนึ่ง

รายงาน ที่มีลักษณะของการทดลองเหมือนกันทั้งหมดหรือ

บา งส วน ดั ง นี้ คื อ วิ ธี ก า รคั ด เ ลื อ ก ผู ป ว ย เ ข า ร ว ม

โครงการวิจัยเหมือนกัน (inclusion criteria) ผูปวยเปนโรค

แบบเดียวกัน (case definition) วิธีการวัดผลก็เหมือนกัน

วิธีการรักษาก็เหมือนกัน และการวางแผนการวิจัย (study

design) แบบเดียวกัน ก็จะนําสามารถขอมูลมารวมกัน

และวิเคราะหใหมดวยสถิติ Meta-analysis (ดูดานลาง)

15.2.8 การสรุปผล ผูทบทวนทําการสรุปผลตาม

ประเด็นที่ไดระบุไวในวัตถุประสงค ในดานการนําไปใชทาง

คลินิก (implication to practice) และในดานความจําเปน

ที่จะตองทําการวิจัยตอ (implication to research) ผู

ทบทวนบันทึกขอมูลทั้งหมดและขอสรุป สงใหบรรณาธิการ

ของกลุม Cochrane review group ที่เหมาะสมไดทําการ

peer review อีกครั้งหนึ่ง ผูทบทวนแกไขตามขอเสนอแนะ

จากบรรณาธิการ จนกวาจะเห็นดวยกันทุกฝาย เมื่อผู

ประเมินเห็นวาผลการดําเนินการทบทวนวรรณกรรม

นาเชื่อถือได ก็จะสามารถตีพิมพในฐานขอมูลของการ

ทดลองทางคลินิก (Cochrane library) เพื่อใหผูอานทั่วโลก

สามารถเขาถึงผลงานไดอยางกวางขวาง การรายงานการ

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบนั้น ควรได รับการ

รายงานตามรูปแบบที่เรียกวา Preferred Reporting

Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses(17)

(PRISMA, ตารางที่ 15.2) ผูทบทวนจะทําการทบทวนเรื่อง

เดิมทุกๆ 3 ปหรือตามความเหมาะสม เพื่อใหการทบทวน

ทันสมัยอยูเสมอ

ตารางที่ 15.2 การรายงานผลการทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบและ meta-analysis ในรูปแบบ PRISMA(17) หัวขอ ลําดับที่ รายละเอียด

TITLE

Title 1 มีวลีที่ทําใหผูอานรูวารายงานนี้เปน systematic review, meta-analysis หรือทั้งสองอยาง. ABSTRACT

Structured summary

2 มีบทคัดยอที่มีแบบแผน ไดแก background; objectives; data sources; study eligibility criteria, participants, and interventions; study appraisal and synthesis methods; results; limitations; conclusions and implications of key findings; systematic review registration number.

INTRODUCTION Rationale 3 บรรยายเหตุผลที่ทําการทบทวนวรรณกรรม ในบริบทของความรูในปจจุบัน

Objectives 4 ระบุปญหาที่ตองการจะตอบอยางชัดเจน วาจะประเมินยาหรือการรักษาชนิดใด ในประชากรกลุมใด เทียบกับอะไร โดยวัดผลดีผลเสียแบบใด ดวยการทดลองแบบใด (PICOS).

METHODS

Protocol and registration

5 ระบุวาไดมีการเขียนแผนการวิจัย (review protocol) หรือไม และจะสามารถคนมาอานไดหรือไมจากแหลงใด หรือไดลงทะเบียนไวที่ใดพรอมรายละเอียดและเลขทะเบียน

Eligibility criteria 6 ระบุเกณฑการคัดวรรณกรรมเขาสูกระบวนการทบทวน (เชน PICOS, ระยะเวลาการติดตามผูปวย) ลักษณะของรายงาน (เชน ปที่ทําการศึกษา ภาษา การตีพิมพ) พรอมทั้งเหตุผล

Information sources 7 บรรยายแหลงขอมูลที่สืบคนทั้งหมด (เชน ใชฐานขอมูลใดระหวางปใดถึงปใด ติดตอผูทําการวิจัยเพื่อสืบคนงานวิจัยที่ยังไมตีพิมพหรือไม) พรอมทั้งวันสุดทายที่ไดทําการสืบคน

Search 8 ใหรายละเอียดของวิธีการที่ใชสืบคนจากฐานขอมูลอยางนอยหนึ่งฐาน โดยมีรายละเอียดเพียงพอที่ผูอานจะทําตามและไดผลเชนเดียวกัน

Study selection 9 ใหรายละเอียดระเบียบวิธีคัดเลือกวรรณกรรมที่นํามาทบทวน (เชน วิธีคัดกรอง เกณฑที่ใชในการยอมรับเขา

215

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

มาทบทวน และรวมขอมูลในการวิเคราะห meta-analysis)

Data collection process

10 บรรยายวิธีเก็บขอมูลจากวรรณกรรม (เชน การใชแบบฟอรม การเก็บขอมูลทําโดยผูวิจัยสองคนโดยไมขึ้นตอกันหรือไม) และขั้นตอนการสืบคนขอมูลหรือยืนยันขอมลูจากผูวิจัยของรายงานโดยตรง

Data items 11 ใหรายละเอียดของตัวแปรที่เก็บ (เชน PICOS, แหลงทุน) การอนุมาน และการปรับปรุงขอมูลที่รายงานใหเปนไปตามโครงการวิจัย

Risk of bias in individual studies

12 บรรยายวิธีประเมินความเสี่ยงที่จะเกิดอคติในแตละรายงาน (รวมถึงประเด็นวา การประเมินทั้งรายงาน หรือเฉพาะวิธีที่วัดผลดีผลเสียของแตละการทดลอง), และไดใชผลการประเมินนี้ในการสังเคราะหขอมูลเพื่อการทบทวนวรรณกรรมอยางไร

Summary measures 13 ระบุวิธีสรุปขอมูล (เชน risk ratio, difference in means).

Synthesis of results 14 บรรยายวิธีจัดการขอมูล และรวมขอมูลเพื่อการวิเคราะหตามที่เหมาะสม รวมถึงวิธีประเมินความเขากันได (เชน I2) ในกรณีทีท่ําการวิเคราะหแบบ meta-analysis.

Risk of bias across studies

15 ระบุวิธีประเมินความเสี่ยงที่จะเกิคอคติในการรวมขอมูล (เชน ความลําเอียงในการตีพิมพ และการรายงานเฉพาะบางประเด็น)

Additional analyses 16 บรรยายวิธีวิเคราะหขอมูลเพิ่มเติม ถามี (เชน การวิเคราะหความไว การวิเคราะหกลุมยอย และ meta-regression) และระบุวาการวิเคราะหนั้นไดวางแผนไวต้ังแตตนหรือไม

RESULTS

Study selection 17 ระบุจํานวนรายงานที่ไดรับการคัดกรองวาเขาเกณฑหรือไม และจํานวนรายงานที่เขาเกณฑการรับเขา จํานวนรายงานที่เขาเกณฑคัดออก และจํานวนรายงานที่ไดรับการประเมินโดยสมบูรณเพื่อเก็บขอมูล พรอมทั้งเหตุผลสําหรับรายงานที่ถูกคัดออกในแตละขั้นตอน โดยควรแสดงในรูปแบบไดอะแกรม

Study characteristics

18 นําเสนอรายละเอียดของแตละรายงานในประเด็นที่ไดรับการเก็บขอมูล (เชน ขนาดของการศึกษา PICOS, ระยะเวลาการติดตามผูปวย เปนตน ) พรอมกับการอางอิง

Risk of bias within studies

19 นําเสนอผลการประเมินความเสี่ยงที่จะเกิคอคติในการรวมขอมูลของแตละรายงาน โดยเฉพาะสําหรับผลดีผลเสีย ที่เปนคําถามของการวิจัย (โดยวิธีที่ไดแสดงไวในลําดับที่ 12)

Results of individual studies

20 นําเสนอผลการวิจัยของแตละรายงาน ตามจุดประสงคของการทบทวนวรรณกรรม ทั้งผลดีและผลเสีย โดยนําเสนอผลของยาหรือการรักษาแตละอยางในรายงานแตละช้ิน ในรูปแบบที่ดูงาย และทั้งผลและชวงคาความเช่ือมั่นของแตละรายงาน ในรูปแบบเดียวกัน ซ่ึงควรเปนรูปแบบกราฟ forest plot.

Synthesis of results 21 นําเสนอผลการวิจัยของ meta-analysis รวมทั้งชวงคาความเชื่อมั่น และความเขากันไดของรายงานที่ไดนํามารวมกันวิเคราะห

Risk of bias across studies

22 นําเสนอผลการประเมินความเสี่ยงที่จะเกิดอคติในการรวบรวมขอมูล (โดยวิธีที่ไดแสดงไวในลําดับที่ 15)

Additional analysis 23 นําเสนอผลการวิเคราะหขอมูลเพิ่มเติม ถามี (เชน การวิเคราะหความไว การวิเคราะหกลุมยอย และ meta-regression) โดยวิธีที่ไดแสดงไวในลําดับที่ 16

DISCUSSION

Summary of evidence

24 สรุปผลการทบทวนวรรณกรรมในประเด็นที่ไดต้ังไวเปนวัตถุประสงคหลัก รวมทั้งความหนักแนนของหลักฐานที่ไดรวมรวมมา รวมถึงในมมุมองกับผูใชผลงานการทบทวนวรรณกรรม (เชน แพทยผูใหการดูแลรักษาผูปวย ผูกําหนดนโยบาย)

Limitations 25 อภิปรายขอจํากัดของการทบทวนวรรณกรรม (เชน ความเสี่ยงที่จะเกิดอคติ), และขอจํากัดทางเทคนิกของการทํางาน (เชน ไมสามารถหาผลงานที่เขาเกณฑมาได หรือการคนพบอคติในรายงาน)

Conclusions 26 ระบุผลสรุป รวมทั้งความหมายของผลสรุปที่ได ในบริบทของหลักฐานอื่น ๆ ที่เกี่ยวของกับประเด็นที่ทบทวน ความจําเปนและแนวทางที่ควรทําวิจัยตอในอนาคต

FUNDING Funding 27 บรรยายแหลงทุนที่สนับสนุนการดําเนินการทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ การสนับสนุนแบบอื่น (เชน

การชวยใหไดมาซ่ึงขอมูล) บทบาทของผูใหทุน

216

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

ขอสรุปที่ไดจากการทบทวนวรรณกรรมอยางเปน

ระบบ ตามแบบแผนของ Cochrane collaboration จึงนับ

ไดวาเปนสุดยอดแหงหลักฐานทางการแพทยในแตละเรื่อง(18) เปนหลักฐานที่เชื่อถือไดมากที่สุดในปจจุบันที่จะนําไป

พิจารณาประกอบการทําแนวทางเวชปฏิบัติ (clinical

practice guidelines) อยางไรก็ดีเนื่องจากขั้นตอนที่

เขมงวดในการทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบเทียบพอ

กับการทําวิจัยตนฉบับ ทําใหปจจุบันมีเพียง 5676 เรื่อง

เทานั้นที่ไดรับการทบทวนอยางเปนระบบและตีพิมพใน

ฐานขอมูล Cochrane database of systematic review(12)

แลว โดยมีการปรับปรุงเพิ่มเติมทุก 3 เดือน และเผยแพร

ผานทาง CD-ROM ชื่อ The Cochrane Library และ

World Wide Web (http:/www.cochrane.org)

การทบทวนอยางเปนระบบ มักใหความสําคัญ

แกการทดลองทางคลินิกแบบ RCT เปนอยางสูง อยางไรก็

ดีสําหรับคําถามทางคลินิกบางอยางที่ไมเคยมีผูใดรายงาน

RCT ไวเลย ผูทําการทบทวนอยางเปนระบบก็สามารถใช

ห ลั กฐานที่ ดี ที่ สุ ดที่ มี อยู ใ นกา รส รุ ปผล ใน รูปของ

qualitative review (รูปที่ 15.1) ได พรอมขอเสนอแนะวา

ควรจะมีการทํา RCT เพื่อใหไดหลักฐานที่ มีน้ํ าหนัก

นอกจากนี้ยังมีผูคิดทําการทบทวนวรรณกรรมในสาขาอื่น

เชน การวิเคราะหรวมเพื่อหาอุบัติการณของโรคหรือภาวะ

ตางๆ ที่ไดมีการทําการสํารวจหลายครั้ง เปนตน แตใน

บทความนี้จะมิไดกลาวในรายละเอียด

การทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบจึงมิใช

เปนเพียงการทบทวนวรรณกรรมเทานั้น แตเปนงานวิจัย

ชนิดหนึ่งที่จะตองมีสมมติฐาน และการทดสอบสมมติฐาน

ที่ไดตั้งขึ้นไวกอนเริ่มการทําวิจัย (a priori hypothesis) มี

การวางแผนการวิจัย (proposal) ลวงหนาวาจะเก็บขอมูล

วรรณกรรมอยางไร จะวิจารณวรรณกรรมอยางไร

จะวิ เคราะห อย า ง ไ ร และในระบบของ Cochrane

collaboration นั้นจะสงใหผูอื่นอานเสียกอน (peer

reviewed) วาแผนการทบทวนวรรณกรรมนั้นนาเชื่อถือ

และไดมาตรฐานสากล แลวจึงเริ่มทําการวิจัยทบทวน

วรรณกรรม เหมือนอยางที่ไดเขียนไวในแผนการวิจัยทุก

ประการ หากไดคนพบความคิดใหมในระหวางการทําก็พึง

บันทึกใหผูอื่นรูวาเปนสมมติฐานที่คิดไดหลังจากไดขอมูล

มาแลว (post-hoc analysis)

15.3 Meta-analysis ในขั้นตอนของการทบทวนวรรณกรรมอยางเปน

ระบบ หากมีขอมูลที่รวมกันได ก็สามารถรวมขอมูลจาก

หลายรายงานและวิเคราะหใหมโดยใชสถิติที่ เรียกวา

Meta-analysis(19,20) หลักการสําคัญของการวิเคราะหแบบ

นี้ คือ การใหน้ําหนักของการทดลองทางคลินิกที่มีจํานวนผู

รวมวิจัยมากมากกวาการทดลองทางคลินิกที่มีจํานวนผู

รวมวิจัยนอย (weighted average) ผลการวิเคราะหรวม

ยอมไดจํานวนผูรวมวิจัยมากขึ้นกวาการทดลองใดๆ

ขอสรุปที่ไดจาก Meta-analysis จึงหนักแนนกวาผลการ

วิจัยแตละชิ้น การทํา meta-analysis ที่นาเชื่อถือนั้น

จําเปนตองวิเคราะหมาจากงานวิจัยที่มีคุณภาพ มีความ

นาเชื่อถือ เทานั้น ไมพึงรวมเอางานวิจัยที่อาจจะมีอคติใน

การทําวิจัยเขามารวมดวย

การทบทวนวรรณกรรมไมพึงตองใช Meta-

analysis เสมอไป หากการทําทบทวนวรรณกรรมแลวไม

พบวามีรายงานวิจัยที่นาเชื่อถือเลย หรือมีแตรายงานที่

นาเชื่อถือเพียงรายงานเดียว ก็ไมพึงทําการวิเคราะหแบบ

Meta-analysis หรือถาหากไดลองทําการวิเคราะหแลวจะ

ไดขอสรุปที่ทําใหผูอานเขาใจผิดได การวิเคราะหแบบ

Meta-analysis ยอมไมเหมาะสม(20)

วิธีการทางสถิติที่เกี่ยวของกับการทํา meta-analysis ที่

สําคัญ มีดังตอไปนี้ 15.3.1 Mean estimate of treatment effect

วิธีที่ใชวิเคราะหผลรวม ขึ้นอยูกับลักษณะของขอมูล ใน

การวิเคราะหผลที่ไดจากการทําการทดลองทางคลินิกนั้น

มักรายงานผลของยาหรือ intervention ดวยคา odds

ratio (OR, ตารางที่ 15.2) หรือ relative risk (RR, ตาราง

ที่ 15.2) ตอผลท่ีเกิดขึ้น (outcome) หลังจากการรักษา

แบบหนึ่ง (treatment group) เทียบกับไมไดรับการรักษา

(placebo group) การรักษาที่ไดผลคือโอกาสเสี่ยงที่จะ

เกิดผลเสีย (เชนการเสียชีวิต) ถาไดรับการรักษานอยลง

217

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

กวาถาไมไดรับการรักษานั้นๆ (OR or RR <1.0) อยางไรก็

ดี แมวาคา RR เปนคาที่ มีความหมายในทางคลินิกที่

เหมาะสม แตในการวิเคราะหแบบ Meta-analysis นิยม

แสดงผลในรูป odds ratio เนื่องจากวิธีการคํานวณแบบนี้

ใหผลที่เที่ยงตรงและไมคอยถูกรบกวนโดยขอมูลที่มีคาสูง

มากหรือต่ํามาก (robust statistics)

15.3.2 Confidence interval (CI) หรือชวง

ความเชื่อม่ัน 95% ของ OR เปนคาสถิติที่แปรผกผันกับ

จํานวนผูเขารวมการทดลอง ถามีจํานวนผูเขารวมการ

ทดลองนอย ชวงความเชื่อม่ันกวางและอาจครอบคลุมคา

1.0 ซึ่งแปลวาการไดหรือไมไดรับการรักษาใหผลไมตางกัน

เมื่อมีการรวมขอมูลในการทํา meta-analysis จะทําให

ชวงความเชื่อม่ันแคบลง จนถา OR < 1.0 และ CI

ไมครอบคลุมคา 1.0 จึงสรุปไดวาการรักษาไดผลดีจริง

การนําเสนอผลการวิเคราะหมักทําเปน รูปกราฟ

ที่เรียกกันวา ‘Forest plot’ โดยแสดงผลการรักษาเปนจุด

ส่ีเหลี่ยมจตุรัสทึบอยูตรงกลางของชวงความเชื่อม่ัน 95%

ซึ่งแสดงเปนเสนตรง มาตราสวนเชิงลอการิทึม ผลจากการ

ทดลองทางคลินิกขนาดเล็กจะมีจุดส่ีเหลี่ยมขนาดเล็กและ

ชวงความเชื่อม่ัน 95% กวางซึ่งแสดงเปนเสนยาว สวนผล

จากการทดลองทางคลินิกขนาดใหญจะแสดงดวยมีจุด

ส่ีเหลี่ยมขนาดใหญและชวงความเชื่อม่ัน 95% แคบซึ่ง

แสดงเปนเสนส้ันๆ ในบรรทัดสุดทายจะเปนผลรวมของการ

ทดลองทุกรายงานเขาดวยกัน แสดงเปนส่ีเหลี่ยมขาว

หลามตัดที่มีสวนหนาที่สุดตรงกับผลรวมของยาหรือการ

รักษา และความกวางคือชวงความเชื่อม่ัน 95% ซึ่งมักจะ

แคบลงกวาเสนตรงของการทดลองแตละรายงาน

เสนทึบในแนวตั้งของ Forest plot จะตัดกับสเกล

ที่แสดงคา OR หรือ RR = 1 ซึ่งแสดงวายาหรือการรักษา

ไมมีผลดีหรือผลเสียแตอยางใด (no effect line) ในกรณีที่

แสดงผลเสีย (เชน อัตราตาย) คาที่อยูทางซายของเสนทึบ

ในแนวตั้งนี้ คือ OR หรือ RR <1 แสดงวายาหรือการรักษา

ทําใหผลเสียนอยลง แสดงวายาหรือการรักษานั้นมี

ประโยชน สวนคาที่อยูทางขวาของเสนทึบในแนวตั้งนี้ คือ

OR หรือ RR > 1 แสดงวายาหรือการรักษาทําใหผลเสีย

มากขึ้น กลุมที่ไมไดรับยาหรือการรักษากลับดีกวา หาก

เสนตรง หรือส่ีเหลี่ยมขาวหลามตัดของการทดลองใดคาบ

เสนทึบในแนวตั้งนี้ ก็แสดงวาผลการทดลองไมสามารถ

สรุปไดวายาหรือการรักษานั้นดีกวากลุมควบคุม

ภาพที่ 15.2 ตัวอยางรูปแบบ Forest plot แสดงผลของของยาหรือการรักษา (intervention) เทียบกับยาหลอก (placebo)

หรือกลุมควบคุม (control group) ที่ไดจากการทดลองทางคลินิกแตละรายงานและผลการวิเคราะหรวม,

# เปนตัวเลขที่แสดงในกราฟ

218

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

สถิติที่ ใชวิ เคราะหขึ้นอยูกับชนิดของขอมูล

(ตารางที่ 15.3, 15.4) หากเปนขอมูลแบบทวิภาค เชน

ตายหรือไมตาย หายหรือไมหาย ก็อาจใชสถิติ odds ratio,

relative risk, หรือ risk difference ตามความเหมาะสม

หากเปนขอมูลที่ เปนตัวเลข ตอเนื่อง เชน ความสูง

ระดับสารในเลือด ก็อาจใชสถิติความแตกตางถวงน้ําหนัก

(weighted mean difference) หรือ standardized mean

difference ตามความเหมาะสม หากเปนขอมูลของผูปวย

แตละรายก็พึงใช odds ratio

ตารางที่ 15.3 คาสถิติที่เกี่ยวของกับการทํา meta- analysis20 การรักษา (treatment) หรือ การไดรับเหตุ (exposure)

จํานวนผูปวยทีเ่กิดผลเสีย (event)

จํานวนผูปวยทีไ่มเกิดผลเสีย (no event)

รวม

ไดรับ (treatment group) A B A+B

ไมไดรับ (control group) C D C+D

รวม A+C B+D N OR Odds ratio = (A / B)

(C / D)

RR Relative risk = ++

(A / (A B))

(C / (C D)) RR reduction = 1 – RR

ARR Absolute risk reduction = (A / (A+B)) – (C / (C+D)) NNT, Number needed to treat = 1 / ARR

Peto Odds ratio, PetoORi = i i

i

O Eexp

V

⎛ ⎞−⎜ ⎟⎝ ⎠

สถิติที่ใชแตละอยาง ก็มีแบบจําลองของการ

วิเคราะหสองแบบ(21) (ภาพที่ 15.3) แบบจําลองหรือโมเดล

‘Fixed effect model’ อนุมานวาในทุกการทดลองทาง

คลินิกนั้นจะมีผลที่แทจริงของยา (true effect) เชนเดียวกัน

หากการทดลองนั้นมีผูรวมการวิจัยมากๆ ยอมไดผลแบบ

เดียวกันที่แทจริงนั้น แตเนื่องจากการทดลองแตละครั้งมีผู

รวมวิจัยจํานวนจํากัดจึงไดผลมากบางนอยบาง ความ

แตกตางของผลการทดลอง (result) นั้นเกิดโดยบังเอิญ

อยางสุม (random error) ดังนั้นความเที่ยงตรงของผลการ

ทดลองทางคลินิกจึงขึ้นกับจํานวนของผูรวมวิจัยคือเปน

สวนกลับของการกระจายของขอมูล (inverse variance

คือ 1/variance) หากเปนขอมูลทวิภาคก็ใชสถิติโดยวิธีของ

แมนเทล-แฮนเซล หรือปโต (ตารางที่15.3)

สวนแบบจําลองการวิเคราะหหรือโมเดลทางสถิติ

‘Random effect model’ (ภาพที่ 15.3) อนุมานวาในการ

ทดลองทางคลินิกแตครั้ง นั้นมีผลที่แทจริงของยาในแตละ

ประชากรที่ศึกษาไมเหมือนกัน (trial specific effect) ถึง

การทดลองนั้นจะมีผูรวมการวิจัยมากๆ ผลก็จะออกมาไม

เหมือนกันอยูดี ในความเปนจริงผลการทดลองทางคลินิก

แตละรายงานยอมไมมีทางเหมือนกันเพราะเหตุนี้รวมกับ

การที่จํานวนผูรวมวิจัยที่จํากัดยอมทําใหผลที่เกิดขึ้นอาจ

แตกตางเพราะปจจัยอื่นที่เกิดขึ้นอยางสุมดวย ผลการ

วิเคราะหรวมจึงไดเปนคาเฉลี่ยของผลที่แทจริง (true

219

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

mean effect) และชวงความเชื่อม่ันชวงหนึ่ง สถิติใน

โมเดลนี้ไดแก สถิติของเดอรซิโมเนียนและแลรด (ตารางที่

15.4)

ในทางปฏิบัติ เราอาจใชซอฟทแวรโปรแกรมชื่อ

Review Manager (Revman) 5.0 เพื่อลงขอมูลที่ไดจาก

แตละรายงาน โปรแกรมจะทําการคํานวณคา Peto odds

ratio และ คาความเชื่อม่ันที่ 95% ของ odds ratio ดังกลาว

ของแตละการทดลอง และจากขอมูลที่รวมกันวิเคราะห

และสรางกราฟ forest plot และเลือกสถิติอื่นๆ ที่ใชการ

วิเคราะห meta-analysis ได ซอฟทแวรที่สามารถใช

วิเคราะห meta-analysis ก็มีอยูใน SAS version 9

ตารางที่ 15.4 การเลือกใชสถิติสําหรับการวิเคราะหแบบ meta- analysis(20)

ชนิดของขอมูล สถิติที่ใชสรุปSummary Statistics

แบบจําลอง Model

วิธีคํานวณสถิติ Method

ขอมูลแบบ ทวิภาค

(Dichotomous)

Odds ratio (O-E) Fixed effect

Random effect

Peto, Mantel-Haenszel

DerSimonian & Laird

Relative risk Fixed effect

Random effect

Mantel-Haenszel

DerSimonian & Laird

Risk difference Fixed effect

Random effect

Mantel-Haenszel

DerSimonian & Laird

ขอมูลแบบตอเนื่อง

(Continuous)

Weighted mean

difference

Fixed effect

Random effect

Inverse variance

DerSimonian & Laird

Standardized mean

difference

Fixed effect

Random effect

Inverse variance

DerSimonian & Laird

ขอมูลผูปวยแตละราย

(Individual patient data) Odds ratio (O-E) Peto

ภาพที่ 15.3 ความแตกตางของแบบจําลองการวิเคราะหทางสถิติที่ใชใน Meta-analysis (21)

220

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

1 5 . 3 . 3 ก า รทดสอบคว าม เ ข า กั น ไ ด (Homogeneity test) ของรายงานการทดลองทางคลินิกที่มารวมกันวิเคราะห ดังที่ไดกลาวขางตนแลววา

การตัดสินใจเลือกรายงานการทดลองทางคลินิกเพื่อรวม

ขอมูลกันแลววิเคราะหนั้นเปนขั้นตอนที่สําคัญยิ่ง การที่จะ

ตัดสินใจจะนําขอมูลมารวมกันไดหรือไมนั้น นอกจากจะใชวิจารณญานของผูวิเคราะหระเบียบวิธีทดลองทางคลินิก

ของแตละรายงานวาเหมือนกันแลว ยังอาจทําการ

ตรวจสอบทางสถิติ วาคา OR และ CI ที่ไดจากการทดลอง

สองรายงานนั้น แตกตางกันมากเสียจนไมควรนําขอมูลมา

รวมกันหรือไม ดวยสถิติที่เรียกวา homogeneity test(20)

หากพบวาแตกตางกันอยางมีนัยสําคัญ แสดงวาวิธีการทํา

การทดลองทางคลินิกแตละรายงานนั้น มีความแตกตาง

กันในวิธีการทําวิจัยมากเกินไป ทําใหผลการศึกษาตางกัน

มากเกินวาจะอธิบายไดดวยความบังเอิญอันเกิดจากการ

สุมตัวอยาง

สถิติที่ ใชทดสอบความเปนเอกภาพของการ

ทดลองทางคลินิก ไดแก Cochran’s Q test ซึ่งเปนการ

ทดสอบแบบ χ2 ชนิดหนึ่งโดยมีสมมติฐานวา ผลการ

ทดลองของทุกรายงานนั้นไมตางกัน (homogenous)

หากพบวาคา Q ที่ไดสูงเกินการกระจายปกติก็แสดงวามี

ความแตกตางกัน (มี heterogeneity) ซึ่งจําเปนตองสืบหา

ตอไปวา ปจจัยอะไรนาจะเปนเหตุที่อธิบายความแตกตาง

ระหวางการทดลองคลินิกที่เราพยายามจะวิเคราะหรวมกัน

นั้น นอกจากสถิตินี้แลวยังอาจใชคา I2 index(22) เพื่อบงชี้

วาความหลากหลาย (variability) ในการวิเคราะหรวมนั้น

เกิดจากความหลากหลายของการทดลองคลินิกสักกี่

เปอรเซ็นตของ หาก I2 index = 0% แสดงวาความหลากหลายลวนเกิดขึ้นจากความบังเอิญในการสุม

ตัวอยาง หาก I2 index = 50% แสดงวาความหลากหลาย

ครึ่งหนึ่งเกิดจากความไมเหมือนกัน (heterogeneity) ของ

แตละการทดลอง รายงานสวนใหญจะใชสถิติเหลานี้เพื่อ

ชวยเสริมให ผูอานเห็นดวยวาวิธีการที่ ผูนิพนธใชคัด

วรรณกรรมมารวมกันวิเคราะหนั้นนาเชื่อถือจริง

ในกรณีที่พบ heterogeneity ระหวางการทดลอง

ทางคลินิกหลายรายงาน เราพึงสืบหาปจจัยที่อาจจะเปน

เหตุใหเกิดความแตกตางกันนั้น(20) การคิดหาปจจัยที่ทําให

แตกตางนั้น ไมมีสูตรสําเร็จ ตองอาศัยความคิดสรางสรรค

สามัญสํานัก และสติปญญาของผูวิ เคราะห ปจจัยที่

อาจจะเปนเหตุไดแก ขนาดของยาหรือการรักษาที่ใชที่ไม

เทากันทีเดียวนัก เวลาที่ใหยานานไมเทากัน ยาที่ใชรวมกัน

ในระหวางการทดลองทางคลินิก กลุมอายุของผูเขารวมวิจัย (เชน ผูใหญหรือเด็ก) เชื้อชาติของผูเขารวมวิจัย เปน

ตน เมื่อไดแนวคิดวาปจจัยใดอาจเปนเหตุ ก็ลองใชปจจัย

นั้นจําแนกกลุมของรายงานการทดลองออก เรียกวา

stratification แลววิเคราะหใหม หาก heterogeneity

หายไปก็รายงานไววาปจจัยนี้อาจจะอธิบายความแตกตาง

ใหผูอานทราบ นอกจากนี้อาจลองวิเคราะหดวยสถิติที่

เรียกวา meta-regression(23)

15.3.4 การวิเคราะหกลุมยอย (Subgroup

analysis)(20) การทดลองทางคลินิกบางอยางพบวาไมพบความแตกตางของผลการรักษา แตเมื่อวิเคราะหแบงกลุม

ยอยตามปจจัยบางอยาง (Subgroup) เชน อายุ เปนเด็ก

หรือผูใหญ แลวพบวาในบางกลุมยอยนั้นพบวาการรักษามี

ผลดีหรือผลเสียที่มีนัยสําคัญ เนื่องจากกลุมยอยยอมมี

จํานวนผูรวมวิจัยนอยกวาการศึกษาทั้งหมดนั้น การทํา

meta-analysis จึงทําใหมีขอมูลมากพอที่จะจําแนกกลุม

ยอย และรวมขอมูลเฉพาะในกลุมยอยเพื่อทําการวิเคราะห

รวม เพื่อไดขอสรุปของผลในกลุมยอยที่แนชัดยิ่งขึ้น เปน

ตน

การวิเคราะหกลุมยอยนั้นจะไดผลที่นาเชื่อถือ

ก็ตอเมื่อเปนการวิเคราะหที่ไดมีการวางแผนไวตั้งแตแรก

หรือเปน a priori hypothesis ของการทบทวนวรรณกรรม

หากเปนการวิเคราะหที่ไดลองทําเมื่อไดเก็บขอมูลไปแลว

เพราะวาดูขอมูลแลวเพิ่งคนพบวาอาจไดขอสรุปใหมที่

นาสนใจ ก็พึงรายงานไววาเปนการคนพบภายหลังการทํา

วิจัย (post-hoc analysis) ขอสรุปที่ไดมาดวยวิธีการนี้

ยอมไมมีน้ําหนักมากเทากับอยางแรก แตก็อาจจะเปน

แนวคิดเพื่อการพิสูจนในการทําการทดลองในอนาคต

นอกจากนี้ ผลการวิเคราะหจะนาเชื่อถือถาหากวาการ

วิเคราะหกลุมยอยนั้น ไดจากขอมูลกลุมยอยจากหลาย

การศึกษารวมกันมากกวาผลการวิเคราะหกลุมยอยที่เปน

บวกเพราะเปนขอ มูลจากการศึกษาเพียงชิ้ น เดียวเปรียบเทียบกับกับการศึกษาอื่น นอกจากนี้ความ

221

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

นาเชื่อถือของการวิเคราะหจะเพิ่มขึ้นถามีทฤษฎีอื่นรองรับ

ดวย

15.3.5 Sensitivity analysis(20) การทํา meta-

analysis จากการทดลองที่มีหลายรายงานนั้น ในกรณีที่

พบวาบางรายงานไดผลตางจากรายงานอื่นๆ อยางมาก

หรือมีรายงานที่ มีขนาดใหญมากกวารายงานที่ เหลือ

ทั้งหมด หรือมีรายงานที่นาจะสําคัญแตที่นาสงสัยวาจะ

ดอยคุณภาพกวามาตรฐานที่เรายอมรับ เราจึงควรทําการ

วิเคราะหเพิ่มเติมโดยลองตัดขอมูลจากเฉพาะรายงาน

ที่นาสงสัยนั้นออกและวิเคราะหรวมเฉพาะรายงานอื่นที่

เหลือเสียใหม หากผลการวิเคราะหยังไดขอสรุปเชนเดิม

ก็จะทําใหขอสรุปของการวิเคราะหนั้นนาเชื่อถือยิ่งขึ้น

แตหากทําการวิเคราะหใหมแลวไดขอสรุปตางจากเดิม

ก็พึงรายงานไวตามที่ไดวิเคราะหทั้งสองอยาง เพื่อใหผูอาน

ใชวิจารณญานของตนวาจะเชื่อถือขอสรุปแบบใด

ภาพที่ 15.4 ตัวอยาง Funnel plot โดยการแสดงความสัมพันธระหวางขนาดตัวอยาง (study weight or sample size)

กับผลสรุป (odds ratio) จากรายงานที่นํามารวมกันวิเคราะหแบบ meta-analysis, ภาพซายมือมีลักษณะเหมือนกรวยคว่ําแสดงวา ไมนาจะมีปญหาเรื่องความลําเอียงในการตีพิมพ สวนภาพขวามีแตรายงานที่ odds ratio สูงกวาประมาณ 1 แสดงวาอาจมีปญหาเรื่องความลําเอียงในการตพีิมพ

1 5 . 3 . 6 คว ามลํ า เ อี ย ง ใ น ก า รตี พิ มพ

(Publication biases) ในการรวบรวมวรรณกรรม เรา

อาจจะทําการประเมินเพื่อใหม่ันใจวา ไดคนพบวรรณกรรม

ทั้งที่เกี่ยวของไดครบ ถวน(24) โดยการทํา ‘Funnel plot’

(ภาพที่ 15.4) ซึ่งเปน scattergram แสดงความสัมพันธ

ของขนาดของการศึกษากับคา risk ratio โดยมีหลักการอยู

ที่วา การศึกษาขนาดใหญยอมไดคา risk ratio ที่ใกล

‘ความจริง’ ในขณะที่การศึกษาขนาดเล็กหลายอันจะไดคา

risk ratio ที่มากกวาหรือนอยกวาความจริงกระจัดกระจาย

อยูทางดานลางของกราฟ ดังนั้นเมื่อมีการศึกษาหลายชิ้น

กราฟแสดงความสัมพันธของขนาดของการศึกษากับคา

risk ratioจะเปนรูป กรวยคว่ํา แตหากไมไดรูปกรวยคว่ํา ก็

แสดงวา อาจจะมีปญหาเรื่องความลําเอียงในการตีพิมพ

วามีแตเฉพาะรายงานที่ไดผลบวกเทานั้นหรือไม(25)

ในกรณีของขอมูลตอเนื่องก็ทํา scattergram

ระหวางขนาดของผลที่วัดบนแกนนอน กับสวนกลับของ

สวนเบี่ยงเบนมาตรฐานของคาเฉลี่ย (1/SE) บนแกนตั้ง

15.4 สรุป

การทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ และ

Meta-analysis จึงเปนการวิจัยสาขาหนึ่งที่มีวิทยาการวิจัย

ที่เปนรูปแบบเฉพาะตัว เพื่อสรางหลักฐานทางการแพทยที่

นาเชื่อถือที่สุดในประเด็นตางๆ(26) ตอยอดจากการทดลอง

ทางคลินิก เพื่อการใชประโยชนในการสรางแนวทางเวช

ปฏิบัติทางคลินิก อยางไรก็ดี นอกจากการวิเคราะหแบบ

Meta-analysis สําหรับการทดลองทางคลินิกแลว มีผู

ประยุกตวิทยาการวิจัยนี้ในการวิเคราะหรวมผลการวิจัย

แบบอื่นๆ เชน การวิเคราะหอุบัติการณ การวิเคราะหการ

วิจัยทางสังคมศาสตรไดอีกดวยเชนกัน เพื่อใหผลการวิจัย

ที่ทําซ้ํากันไดขอสรุปนาเชื่อถือยิ่งขึ้น

222

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

เอกสารอางอิง 1. Oxman AD, Cook DJ, Guyatt GH for the Evidence-based Medicine Working Group. User’s guides to the

medical literature- VI. How to use an overview. JAMA 1994;272(17):1367-71.

2. Mulrow CD, Oxman AD (eds). How to conduct a Cochrane systematic review – Cochrane Collaboration

Handbook [updated September 1997]. In: The Cochrane Library [database on disk and CDROM].

3. Guyatt GH, Sackett DL, Sinclair JC, Hayward R, Cook DJ, Cook RJ for the Evidence-based Medicine

Working Group. User’s guides to the medical literature- IX. A method for grading health care

Recommendations. JAMA 1995;274(22):1800-4.

4. L’Abbe KA, Detsky AS, O’Rourke K. Meta-analysis in clinical research. Ann lntern Med 1987;107:224-233.

5. Peng LH. Meta-analysis-a passing fad or an absolute necessity. Second Asian Clinical Trial meeting

Handbook. 1999. National University of Singapore.

6. Dickersin K. The existence of publication bias and risk factors for its occurrence. JAMA 1990;269:2749-53.

7. Gotsche PC. Reference bias in reports of drug trials. BMJ 1987;295:654-6.

8. Cochrane AL. Effectiveness and Efficiency. Random reflection on health services. London: Nuffield

Provincial Hospital trust, 1972.

9. The Cochrane Collaboration. The Cochrane Collaboration Brochure. In: The Cochrane Database of

systematic review. Oxford: Update Software, 1995 Issue 1

10. Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. A comparison of results of meta-analysis of

randomized control trials and recommendations of clinical experts. JAMA 1992;268:240-8.

11. Liberati A, Apolone G, Nicolucci A, Confalonieri C, Fossati R, Grlli R, Torri V, Mosconi P, Alexanian A. The

role of attitudes, beliefs, and personal characteristics of ltalian physicians in the surgical treatment

of early breast cancer. Am J Public Health 1991;81:38-42.

12. The Cochrane Collaboration. The Cochrane Library, Issue 1, 2010. Oxford: Update Software. Also available

at http://mrw. interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html

13. Nuchprayoon I, and Garner P. Interventions for preventing reactions to antivenom (Cochrane Review). In:

The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford: Update Software.

14. Williamson JW, Goldschmidt PG, Colton T. The quality of medical literature: analysis of validation

assessment. In: Bailar JC, Mosterler F, eds. Medical Uses of Statistics. Waltham, Massachusette:

NEJM Books 1986;970-91.

15. Chalmer TC, Celano P, Sacks HS, Smith H. Bias in treatment assignment in controlled trials. N Eng J Med

1983;309:1358-61.

16. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of

reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17:1-12.

17. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009) Preferred Reporting Items for

Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 6(7): e1000097.

doi:10.1371/journal. pmed.1000097

223

ทบทวนวรรณกรรมอยางเปนระบบ

18. Peto R. Why do we need systematic review of randomized trials? Stat Med 1987;6:223-40.

19. Chalmer TC, Berrier J, Sacks HS et al. Meta-analysis of clinical trials as scientific discipline, ll: replicate

variability and comparison of studies that agree and disagree. Stat Med 1987;6:733-44.

20. Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.2

(updated September 2009) 2009. [online]. Available from:URL:http://www.cochrane-handbook .org

[cited 2010].

21. Perera R, Heneghan C. Interpreting meta-analysis in systematic reviews. Evid Based Med 2008;13:67-69.

22. Higgins JP, and Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med 2002;21:1539-58.

23. Thompson SG, and Higgins JP. How should meta-regression analysis be undertaken and interpreted? Stat

Med 2002;21:1559-73.

24. Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, Matthews DR. Publication bias in clinical research. Lancet 1991;

337:867-72.

25. Sutton AJ, Duvall SJ, Tweedie L, Abrams KR, Jones DR. Empirical assessment of effect of publication bias

on meta-analysis. BMJ 2000;320:1574-1577.

26. GRADE working group. Grading quality of evidence and strength of recommendations BMJ 2004;328:1-8.