Òîì XIV / Volume XIV Êíèæêà 4 / Number 4, 2009...е официално научно издание на Българско-то дружество по ендокринология,

Гл. редактор: Боян ЛозановЗам. Гл. редактор: Вл. ХристовСекретар: Р. Ковачева

Редакционна колегия:А.-М. Борисова, Ал. Куртев, В. Цанева, Д. Коев,Ф. Куманов, К. Христозов, К. Коприварова, Л. Коева, Л. Дянков, М. Орбецова, М. Протич, М.Петковa, С. Захариева, Ц. Танкова, В. Митeв

Редакционен съвет:Г. Кирилов, Ж. Геренова, Ил. Атанасова, И.Даскалова, К. Цачев, Т. Хаджиева, Т. Сечанов, Ив. Цинликов

Международен научен съвет:М. Богоев (Скопие), А. Булатов (Москва), Г. Ердоган (Анкара), А. Изидори (Рим), Б.Каранфилски (Скопие), П. Кендъл-Тейлър (Нюкасълна Тайн), М. Кокулеско (Букурещ), Г. Красас(Солун), П. Лауберг (Дания), Д. А. Кутрас (Атина),Дж. Лазарус (Кардиф), Е. Нишлаг (Мюнстер), А.Пинкера (Пиза), С. Рефетоф (Чикаго), М. СерраноРиос (Мадрид), Й. Фьовени (Будапеща)

Списаниена Българското дружество

по ендокринология(БДЕ)

Journalof the Bulgarian Society

of Endocrinology(BSE)

Editor-in-Chief: Boyan Lozanov Associate-Editor-in Chief: Vl. ChristovScientific secretary: R. Kovatcheva

Editorial Board:A.-M. Borissova, Al. Kurtev, V. Tzaneva, L. Koeva, F.Kumanov, D. Koev, K. Koprivarova, K. HristozovM. Protich, M. Petkova, L. Dyankov, M. Orbetzova,S. Zakharieva, Tz. Tankova, V. Mitev

Advisory Board:G. Kirilov, J. Gerenova, I. Atanassova, I. Daskalova,K. Tzachev, T. Hadzieva, T. Sechanov, I. Tzinlikov

International Scientific Board:M. Bogoev (Skopie), A. Bulatov (Moscow), M. Coculescu (Bucharest), G. Erdogan (Ankara), J. Fovenyi (Budapest), A. Isidori (Rome), B. Karanfilski (Scopie), P. Kendall-Taylor (Newcastleupon Tyne), D. A. Koutras (Athens), G. Krassas(Thessaloniki), P. Lauberg (Denmark), J. H. Lazarus(Cardiff), E. Nieschlag (Munster), A. Pinchera (Pisa),S. Refetoff (Chicago), M. Serrano Rios (Madrid)

Òîì XIV / Volume XIV Êíèæêà 4 / Number 4, 2009

ISSN 1310-8131

УУккааззаанниияя ззаа ааввттооррииттее ......................................................................................................................................... 253

............................................................................................................................................... 202

Повишена експресия на COL3A1, IL4, PDGFA и RXRA в периферната кръв у лица с новооткрит захарен диабет тип 2 и артериална хипертония ............................................................................................... 204

Н. Стойнев, Б. Рукова, В. Димова, С. Хаджидекова, Д. Николова, Д. Тончева, Ц. Танкова

Благоприятен ефект от омега-3 полиненаситени мастни киселини при лекувани със статини пациенти със захарен диабет ......................................................................................................................................... 211

Вера Карамфилова, Владимир Христов, Здравко Каменов

Артериална хипертония при болни с хипотиреоидизъм и при болни със захарен диабет тип 2..................................................................................................................................................................................................... 220

Борисова А-М, Шинков А, Ковачева Р, Атанасова И, Асланова Н, Вуков М.

Мастна тъкан – структура, функции, теории за възпаление ....................................................................... 237

Соня Галчева

Метаболитна и възпалителна активност на мастната тъкан при затлъстяване ............................ 245

Соня Галчева

Оценка на полови хормони и костна минерална плътност при мъже с тип 1 захарен диабет ....... 229

Енчо Енчев

Съдържание

ЕНДОКРИНОЛОГИЯтом XIV, книжка 4, 2009

Адрес на редакционната колегия: Клиничен център – МБАЛ по ендокринология,“Акад. Иван Пенчев” ул. “Здраве” №2, 1431 София; тел. (02) 985 6001; факс (02) 987 4145; Мобилен: 0888/680 343 (проф. Лозанов),Доц. Р. Ковачева – научен секретар (GSM 0898/60 86 02)

ООррииггииннааллннии ссттааттииии

ООббззооррии

РРееддааккццииооннннаа ссттааттиияя

Ñïèñàíèåòî ñå èíäåêñèðà îò/The journal is indexed by:

• Bulgarian Citation Index • British Diabetic Association, London • National Library of Medicine, Bethesda • Who Regional Office for Europe, Copenhagen • The Librarian Royal Sosiety of Medicine, London • Who Health Organization Library (periodicals), Geneva• Academic National de medicine Bibliotheque, Paris • Canadian Institute for Scientiic and Technical Information, Ottava

Ñïèñàíèå

IInnssttrruuccttiioonnss ttoo AAuutthhoorrss ............................................................................................................................................... 253

Increased Expression of COL3A1, IL4, PDGFA and RXRA in Peripheral Blood of Subjects withNewly-Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus and Arterial Hypertension .................................................................. 204

N. Stoynev, B. Rukova, V. Dimova, S. Hadjidekova, D. Nikolova, D. Toncheva, T. Tankova

Beneficial Effect of Omega–3 Polyunsaturated Fatty Acids in Diabetic Patients Treated With Statins .................. 211Vera Karamfilova, Vladimir Christov, Zdravko Kamenov

Аrterial Hypertension Among the Patients with Hypothyroidism and Among the Patients with Diabetes MellitusType 2 ........................................................................................................................................................................................... 220

Borissova A-M, Shinkov A, Kovatcheva R, Atanassova I, Aslanova N, Vukov M.

Evaluation of Sex Hormone Levels and Bone Mineral Density in Men With Type 1 Diabetes ............................. 229

Encho Enchev

Sonya Galcheva

Adipose Tissue – Structure, Functions and Inflammatory Hypotheses ........................................................................ 237

Sonya Galcheva

Metabolic and Inflammatory Activity of the Adipose Tissue in Obesity ..................................................................... 245

Contents

Journal

ENDOCRINOLOGIAvolume XIV, number 4, 2009

OOrriiggiinnaallee aarrttiicclleess

ISSN 1310-8131

Editorial Board: Clinical Center of Endocrinology,2, Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria; Tel (+0359) 2-895 6001; Fax C 2-987 4145; Mobil (+0359) 888 680 343 Lozanov, Assoc. Prof. R. Kovatcheva – Sci. Secretary (GSM 0898/60 86 02)

RReevviieewwss

............................................................................................................................................... 202EEddiittoorriiaall aarrttiiccllee

• Elsevier Bibliographic Databases, (SCOPUS) Netherlands • Library, National Institute of Infectious Diseases, Tokio• Nagasaki University Medical Library, Nagasaki • ВИНИТИ/РАН-МинНауке России, Москва• Державна Наукова Медична Библиотека, Киев

РРЕЕДДААККЦЦИИООННННАА ССТТААТТИИЯЯ // EEDDIITTOORRIIAALL AARRTTIICCLLEE

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXIIVV №№44 //22000099

202

УВАЖАЕМИ КОЛЕГИ,

Списание “ЕНДОКРИНОЛОГИЯ”, коетое официално научно издание на Българско-то дружество по ендокринология, навър-ши 14 години от излизане на първия сиброй през 1996 г. Както е прието, това еедна възраст на утвърждаване (confirma-tion) и настъпила зрялост. През този пери-од списанието е излизало редовно всеки 3месеца или по 4 броя годишно – всичко 56книжки с общ обем близо 4,000 страници,със съдържание 25 – 30 научни статии завсяка издателска година.

Повечето от публикуваните статиипредставляват оригинални научни разра-ботки на български автори, работещи вразлични сфери на ендокринологията и вразлични университетски центрове настраната. Те са базата за оценяване науч-ната продукция на съответните звена иконкретно на тяхните автори при проце-дури за присъждане на научни степени извания от съответните специализиранинаучни съвети към ВАК.

Стриктно са спазвани критериите, накоито трябва да отговаря всяка статия,рецензирана от един или повече водещиспециалисти в съответната област. Едноот основните изисквания е всички база-данни, включени в таблиците, графиките исхемите, да бъдат означени на два езика,български и английски, освен титула и ре-зюметата. Това дава възможност чуждес-транните автори да се запознаят по-под-робно с резултатите, обосноваващи нап-равените изводи и научните приноси наразработките.

Известно е, че сп. “Ендокринология” фи-гурира в каталозите на всички големи биб-лиотеки в България, разпространява се чрезмеждународния книгообмен в над 10 между-народни научни институции и се индексирав няколко авторитетни реферативни аген-ции, включително в най-голямата агенция“SCOPUS” (Amsterdam), където фигуриратсамо 6 от общо 98 български научни изда-ния. Това голямо признание показва засиленинтерес към постиженията на Българскатаендокринологична школа, много от коитоса цитирани в научната литература.

Списание “Ендокринология” има опре-делена роля в непрекъснатото следдиплом-но обучение на специалистите чрез публи-куваните научни обзори върху актуалнипроблеми на науката и практиката в раз-лични области на ендокринологията. Също-то се отнася и за определени раздели наоригиналните статии, в които собствени-те резултати се интерпретират в свет-лината на последните научни постижения.През последните две години тиражът насписанието беше значително увеличен въввръзка със задължителното абониране навсички членове на Българското дружествопо ендокринология.

Редакционната колегия изразява приз-нателност на спонсорите, които чрез рек-ламни материали на различни фармацевтич-ни продукти дават допълнителна ин-фор-мация за ендокринологичната практика иучастват във финансиране на списанието.

На всички колеги пожелавам през но-вата 2010 година крепко здраве, благопо-лучие и успехи в попрището!

Искрено ВашПроф. д-р Боян Лозанов,

Главен редактор

203

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIVV №№44 // 22000099

nology, many of which are cited in the sci-entific literature abroad.

The “Endocrinology” journal has a greatrole in the ongoing post-graduated educa-tion of specialists by means of researchreviews published on topical problems ofscience and clinical practice in differentendocrinology fields. The same refers tosome part of the original articles whereproper results are interpreted in the light ofthe latest scientific achievements.

For the last two years the circulation ofthe journal has gone considerably in relationto the mandatory subscribtion of all mem-bers of the Bulgarian Society of Endocrinol-ogy.

The editors acknowledge the contribu-tion of the sponsors who, throwgh advertis-ing various pharmacological products, giveadditional information concerning theendocrinological practice and take part inthe Journal'financial backing.

Addressing all colleagues, I wish every-body lots of health, prosperity and profes-sional successes in the New Year 2010.

Sincerely yours,Prof. Boyan Lozanov, MD, PhD

Editor-in-chief

DEAR COLLEAGUES,

The “ENDOCRINOLOGA” journal, an offi-cial scientific edition of the Bulgarian Society ofEndocrinology, turned 14 years of its first num-ber back in 1996. As is accepted to state, this isan age of confirmation and maturity. Duringthat period the journal came out regularly everythree months or 4 numbers annually – a total of56 with the global volume of some 4,000 pagesand 25 – 30 scientific articles for each year ofthe edition.

Most of the articles carried in the journalare original research developments by Bulgarianauthors working in different fields of endocrinol-ogy and at various university centres of the coun-try. They represent the basis of assessing the sci-entific output of the respective units and theirauthors in particular in procedures to adjudge

scientific degrees and titles by the correspondingscientific councils with the Higher AttestationCommittee of Bulgaria. There has always beenstrict observance of the criteria to be met beeach article reviewed by the leading specialists inthe respective sphere. One of the major require-ments is for all databases included in the tables,graphs and diagrams, to be indicated in two lan-guages – Bulgarian and English. This gives the for-eign authors the opportunity tobe come familiarin a greater detail with the results supporting theconclusions and the scientific contributions ofthe developments.

It is known that the “Endocrinologia” journalfigures in the catalogues of all mayor libraries inBulgaria. It is distributed through the internation-al book exchange to more than ten scientific insti-tution in the word and is indexed by several ref-erence agencies including the biggest one –“SCOPUS” in which are included only 6 of a total98 Bulgarian editions in medicine. This greatrecognition shows an increasing interest in theachievements of the Bulgarian school of endocri-


204

ООРРИИГГИИННААЛЛННАА ССТТААТТИИЯЯ // OORRIIGGIINNAALL AARRTTIICCLLEE

Цел на настоящето предварителнопроучване е да се изследва експресията напанел от 84 гена в периферната кръв налица с новооткрит захарен диабет тип 2 иновооткрита артериална хипертония, всравнение с новооткрит захарен диабеттип 2 без хипертония.

Материал и методи: Изследвани саобщо 10 лица от двата пола (8 мъже и 2 же-ни), на средна възраст 45,2±14,37 години,

Aim: The aim of this preliminary study is toevaluate the expression of 84 genes in peripher-al blood of patients with newly diagnosed type2 diabetes mellitus and newly diagnosed hyper-tension in comparison with normotensive sub-jects with newly diagnosed type 2 diabetes.

Material and methods: Ten subjects (8males and 2 females), of mean age 45,2±14,37years, are included in the study – 5 subjects withnewly diagnosed type 2 diabetes and newly

Н. Стойнев1, Б. Рукова2, В. Димова2, С. Хаджидекова2, Д. Николова2, Д. Тончева2, Ц. Танкова1

1 Клиника по Диабетология, Клиничен Център по Ендокринология, Медицински Университет, София 2 Катедра по Медицинска Генетика, Медицински Университет, София

ППооввиишшееннаа ееккссппрреессиияя ннаа CCOOLL33AA11,, IILL44,, PPDDGGFFAA ии RRXXRRAAвв ппееррииффееррннааттаа ккрръъвв уу ллииццаа сс ннооввооооттккрриитт ззааххааррееннддииааббеетт ттиипп 22 ии ааррттееррииааллннаа ххииппееррттоонниияя

(предварително съобщение)

IInnccrreeaasseedd EExxpprreessssiioonn ooff CCOOLL33AA11,, IILL44,, PPDDGGFFAA aanndd RRXXRRAAiinn PPeerriipphheerraall BBlloooodd ooff SSuubbjjeeccttss wwiitthh NNeewwllyy--DDiiaaggnnoosseeddTTyyppee 22 DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss aanndd AArrtteerriiaall HHyyppeerrtteennssiioonn

(preliminary report)

РРееззююммее AAbbssttrraacctt

N. Stoynev1, B. Rukova2, V. Dimova2, S. Hadjidekova2, D. Nikolova2, D. Toncheva2, T. Tankova1

1 Department of Diabetology, Clinical Center of Endocrinology, Medical University Sofia2 Department of Medical Genetics, Medical University Sofia

205


от които 5 лица с новооткрит захарен ди-абет тип 2 и новооткрита артериална хи-пертония, и контролна група от 5 лица сновооткрит захарен диабет тип 2 без на-личие на артериална хипертония.

За оценка на артериалното налягане еизползвано 24-часово амбулаторно монито-риране на артериалното налягане (Oscar,SunTech Medical Instruments, USA) – измерва-нето на артериалното налягане е през 15-минутен интервал през деня (07,00-22,00) ипрез 30-минутен интервал през нощта(22,00-07,00).

Генната експресия в периферна кръв еизследвана с Human Atherosclerosis RT2 Profil-er™ PCR Array.

Резултати: При сравняване на лицатасъс захарен диабет и артериална хиперто-ния с лица със захарен диабет без хиперто-ния се установява повишена експресия на 4гена − COL3A1, IL4, PDGFA и RXRA.

Изводи: Според резултатите от на-шето проучване до настоящия момент,при лицата със захарен диабет и нелекува-на артериална хипертония в перифернатакръв се наблюдават повишени нива на екс-пресия на COL3A1, IL4, PDGFA и RXRA всравнение с нормотензивни лица с диабеттип 2. Необходимо е изследването на по-голям брой лица за потвърждаване на полу-чените данни.

diagnosed hypertension, and a control group of5 subjects with newly diagnosed type 2 diabeteswithout hypertension.

Twenty four-hour ambulatory blood pres-sure monitoring (Oscar, SunTech Medical Instru-ments, USA) was used to measure arterial bloodpressure on 15-minute intervals the during day(07-22h) and at 30-minutes intervals at night (22-07h).

Gene expression in peripheral blood is eval-uated by Human Atherosclerosis RT2 Profiler™PCR Array.

Results: The subjects with both type 2 dia-betes and hypertension demonstrate increasedexpression of 4 genes − COL3A1, IL4, PDGFAand RXRA – in comparison with subjects withtype 2 diabetes without hypertension.

Conclusion: According to the results of ourstudy at this stage, subjects with type 2 diabetesand untreated hypertension have higher levelsof expression of COL3A1, IL4, PDGFA andRXRA than normotensive subjects with diabetes.The data need to be evaluated by further inves-tigation.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: хипертония, захарен ди-абет тип 2, генна експресия, real-time PCR

KKEEYY WWOORRDDSS:: hypertension, type 2 diabetesmellitus, gene expression, real-time PCR

Въведение

Артериалната хипертония е два пътипо-честа при пациенти със захарен диабет,отколкото в популацията без диабет.Около 60-70% от пациентите със захарендиабет тип 2 са с хипертония. Освен товапациентите с есенциална хипертония са сповишена склонност към развитие на диа-бет тип 2. От средата на 90-те години се

правят опити за идентифициране на гени– надеждни маркери за риска от развитиена хипертония (1). Идентифицирани самножество кандидат-гени, но в част отслучаите резултатите на различни изсле-дователи са противоречиви. Оказва се, ченякои гени корелират с риска от хиперто-ния само в определени популации или етни-чески групи (2,3). Постоянно се търсят но-ви кандидат-гени и нови мутации във вече


206

идентифицираните. Има данни, че някоиот установените като “свързани с хипер-тонията гени” (гени за ангиотензин 1-кон-вертиращ ензим, ангиотензиноген, NOS3 идр.) корелират и с риска от развитие на ин-сулинова резистентност (4). Артериална-та хипертония при захарен диабет е важенрисков фактор за развитие на основнитеусложнения на заболяването – диабетнамикроангиопатия, невропатия и макроанги-опатия. Съчетаването на захарен диабети артериална хипертония значително уве-личава сърдечно-съдовия риск.

Цел на настоящето проучване е да сеизследва експресията на панел от 84 гена впериферната кръв на лица с новооткритзахарен диабет тип 2 и новооткрита ар-териална хипертония, в сравнение с лица сновооткрит захарен диабет тип 2 без хи-пертония.

Материал и методи

Изследвани са общо 10 лица от дватапола (8 мъже и 2 жени), на средна възраст45,2±14,37 години, от които 5 лица с ново-открит захарен диабет тип 2 и новоотк-рита артериална хипертония, и контролнагрупа от 5 лица с новооткрит захарен диа-бет тип 2 без наличие на артериална хи-пертония. Всички участници са включени впроучването след подписване на информи-рано съгласие.

Никой от участниците в изследване-то няма предварително установена арте-риална хипертония и никой не приема анти-хипертензивни лекарства, дори назначенипо друг повод. За оценка на артериалнотоналягане е използвано 24-часово амбулатор-но мониториране на артериалното наляга-не (Oscar, SunTech Medical Instruments, USA)– измерването на артериалното наляганее през 15-минутен интервал през деня (07,00-22,00) и през 30-минутен интервал през нощ-та (22,00-07,00). Използвани са следнитепрагови стойности за поставяне на диаг-ноза хипертония − 130/80 mmHg за средни-те 24-часови стойности, 135/85 mmHg

за средните дневни стойности и 120/70mmHg за средните нощни стойности.

За експресионен анализ е използванатотална РНК, изолирана от перифернакръв. Пробата е взета стерилно − по 3 mlвъв вакуумни контейнери, съдържащиK3EDTA, като антикоагулант. РНК е изоли-рана с QIAamp RNA Blood MiniKit според ин-струкциите на производителя.

Количествената оценка на РНК е из-вършена спектрофотометрично (Спект-рофотометър NanoDrop ND 1000).

Качеството на РНК е оценено с ага-розна гел-електрофореза. Проведена е об-ратна транскрипция на 37°С за 2 часа с по-мощта на случайни хексамери. От получе-ната тотална РНК са взети по 2µg за вся-ка реакция. За обратната транскрипция еизползван кит High Capacity Reverse Tran-scription Kit -2x Reverse Transcription MasterMix (N #4368814, Applied Bisystems), съобраз-но протокола на производителя (PCR-ма-шина Techne ТС-412).

Q-PCR се проведе на ABI PRISM 7500Sequence Detection System; Perkin-ElmerApplied Biosystems, Foster City, CA.

Анализът е проведен c RT2 Real-time™SYBR Green/Rox PCR master mix. Използванае 96-ямкова плака RT2 Profiler™ PCR ArraysHuman Atherosclerosis според инструкции-те на производителя. Тя включва набор от84 гена, пряко свързани с образуването наатеросклеротични плаки, 5 “housekeeping”гена, както и три контролни РНК фрагмен-та. Тези гени участват в процесите накръвосъсирване и циркулация, клетъчна ад-хезия, липиден транспорт и метаболизъм.Включени са и гени от отговора на оксида-тивен стрес, клетъчния растеж, пролифе-рацията и апоптозата. (Табл.1) Статисти-ческият анализ на получените резултати енаправен с RT2 Profiler PCR Array System (N#1022A,Version 3.3, SuperArray Bioscience Cor-poration) съгласно инструкциите на произ-водителя.

Сигнификантна разлика в екпресиятасе приема при минимум 4-кратно повише-ние/понижение в експресията спрямо прие-

207


Отговор на стрес/Response to Stress:

Inflammatory Response: CCL2, CCL5, CCR1, CCR2, IL1R1, IL1R2, ITGB2, NFKB1, NOS3, SELE,SPP1, TNF. Response to Oxidative Stress: APOE, CCL5, SOD1.Response to Pests, Pathogens or Parasites: CCL2, CCR2, CSF2, FN1, IL4, ITGB2, TNF.Response to Virus: CCL5, IFNAR2, TNF.Response to Wounding: CCR1, CCR2, CTGF, FN1, PDGFB, TNF, VWF.Other Genes Related to Stress Response: IFNG, PPARG, VEGFA.

Апоптоза/Apoptosis:

Anti-apoptosis: BCL2, BCL2A1, BCL2L1, BIRC3, CCL2, CFLAR, FAS (TNFRSF6), IL1A, IL2, NFKB1,SERPINB2, SPP1, TGFB1, TNF, TNFAIP3. Induction of Apoptosis: APOE, BAX, BID, CFLAR, FAS (TNFRSF6).Other Genes Related to Apoptosis: IL5, ITGB2.

Коагулация и кръвообращение/Blood Coagulation and Circulation:

Blood Coagulation: FGA, ITGA2, LPA, SERPINE1.Circulation: APOA1, APOB, APOE, COL3A1, ELN, ENG, LPA, LPL, NPY.Platelet Activation: PDGFA, PDGFB, PDGFRB, VWF.Regulation of Blood Pressure: ACE, FGA.

Адхезионни молекули/Adhesion Molecules:

Cell-cell Adhesion: CD44, CDH5, ICAM1, ITGB2, SELE, SELL, TNF, VCAM1, VEGFA.Cell-matrix Adhesion: CD44, ITGA2, ITGA5, ITGAX, ITGB2, SPP1. Other Genes Involved in Adhesion: CCL2, CCL5, CCR1, CTGF, ELN, ENG, FN1, LAMA1, SELPLG,THBS4, TNC, VWF.

Екстрацелуларни молекули/Extracellular Molecules:

ECM Protease Inhibitors: LPA, SERPINB2, SERPINE1.ECM Proteases: ACE, MMP1, MMP3.Extracellular Matrix (ECM) Structural Constituents: COL3A1, ELN, FN1.Other Extracellular Molecules: ADFP, APOA1, APOB, APOE, CCL2, CCL5, CSF2, CTGF, FGA,FGF2, HBEGF (DTR), IFNAR2, IFNG, IL1A, IL2, IL3, IL4, IL5, LAMA1, LIF, LPL, NPY, PDGFA, PDGFB,SPP1, THBS4, TNC, VEGFA, VWF.

Липиден транспорт и метаболизъм/Lipid Transport and Metabolism:

Cholesterol Metabolism: ABCA1, APOA1, APOB, APOE, IL4, LDLR.Fatty Acid Metabolism: FABP3, LPL, PPARA, PTGS1.Lipid Transport: ABCA1, APOA1, APOB, APOE, FABP3, LDLR, LPA, LPL, MSR1. Lipoprotein Metabolism: APOA1, APOE, LDLR, LPL.Steroid Metabolism: NR1H3, PPARA, PPARD, PPARG, RXRA.Other Genes Related to Lipid Metabolism: ADFP, APOE, LPA.

Table 1. Genes studied with Human Atherosclerosis PCR arrayТаблица 1. Изследвани гени с Human Atherosclerosis PCR аrray

208


Позиция ОбозначениеPosition Gene Symbol Fold Regulation RT2 Catalog

B08 COL3A1 4,4333 PPH00439E

D05 IL4 8,794 PPH00565A

F01 PDGFA 8,8764 PPH00217B

F08 RXRA 8,4351 PPH01244E

Клетъчен растеж и полиферация/Cell Growth and Proliferation:

Growth Factors and Receptors: CSF2, KDR, PDGFRB, SPP1.Negative Regulation of Cell Proliferation: BCL2, FABP3, IL1A.Positive Regulation of Cell Proliferation: CSF1, FGA, FGF2, HBEGF (DTR), IL2, IL3, IL5, IL6, IL7,LIF, VEGFA.Regulation of the Cell Cycle: FGF2, IL1A, PDGFA, PDGFB, TGFB1, TGFB2, VEGFA.Other Genes Involved in Cell Growth and Proliferation: CTGF, ELN, IFNG, IL4, NPY.

Регулатори на транскрипцията/Transcription Regulators:

Nuclear Receptors: NR1H3, PPARA, PPARD, PPARG, RXRA.Other Transcription Regulators: EGR1, KLF2, NFKB1, TNF, TNFAIP3.

Table 2. Over-expressed genes insubjects with dia-betes mellitus andhypertension in com-parison to subjectswith diabetes melli-tus without hyperten-sion

Таблица 2. Гени с повишена експресия при лица със захарен диабет и артериална хипертония, в срав-нение с лица със захарен диабет без хипертония

ПациентPatient COL3A1 IL4 PDGFA RXRA

№ 1 Повишена Повишена Без разлика Без разликаIncreased Increased no difference no difference

№ 2 Без разлика Повишена Повишена Повишенаno difference Increased Increased Increased

№ 3 Понижена Без разлика Повишена Повишенаdecreased no difference Increased Increased

№ 4 Без разлика Без разлика Без разлика Без разликаno difference no difference no difference no difference

№ 5 Повишена Без разлика Повишена Без разликаIncreased no difference Increased no difference

Table 3. Expressionof COL3A1, IL4,PDGFA and RXRAin individual expres-sion profiles of sub-jects with diabetesmellitus and hyper-tension in compari-son with subjectswith diabetes melli-tus without hyper-tension

Таблица 3. Експресия на COL3A1, IL4, PDGFA и RXRA в индивидуалните експресионни профили при лицасъс захарен диабет и артериална хипертония, в сравнение с лица със захарен диабет без хипертония

Table 1. Genes studied by Human Atherosclerosis PCR array

Таблица 1. Изследвани гени с Human Atherosclerosis PCR аrray

209


тата за контролна група.

Резултати

При сравняване на лицата със захарендиабет и артериална хипертония с лицасъс захарен диабет без хипертония се ус-тановява повишена експресия на 4 гена −COL3A1, IL4, PDGFA и RXRA. (Табл. 2) По от-ношение на останалите гени разликите недостигнаха зададеното ниво на статис-тическа значимост.

Съпоставянето на генната експресияпри отделните лица от групата с диабети хипертония със средната стойност наекспресията при контролната група показ-ва, че сигнификантно повишена експресияна COL3A1 се наблюдава при 2 лица, съпос-тавена с контролната група, повишена ек-спресия на IL4 се наблюдава при 2 лица, по-вишена експресия на PDGFA – при 3 лица,повишена експресия на RXRA – при 2 лица.(Табл. 3)

Обсъждане

Идентифицираните 4 гена са от раз-лични функционални пътища, свързани сразвитието на атеросклероза.

Генът COL3A1 кодира продукцията наколаген тип III-α1, един от основните ти-пове колаген в състава на съдовата стена.Повишена експресия на COL3A1 при усло-вия на повишено вътресъдово налягане еустановена единствено при експеримен-тален модел на повишено артериално наля-гане в малкия кръг на кръвообращениетопри прасета (5). До момента не са публику-вани данни за промяна в експресията наCOL3A1 при лица с диабет.

Генът IL4 кодира продукцията на ин-терлевкин 4, цитокин, отговорен за инду-циране на диференциация на “наивните” Т-хелперни клетки, както и за индуциране наТ- и B- клетъчна пролиферация. При опитис трансгенни мишки, въвеждането на плаз-мид с IL4 ген има протективен ефект спря-мо развитието на автоимунен инсулит(6). До момента не са публикувани данни

за изследване на експресията на IL4 при за-харен диабет тип 2. Няма литературниданни за нивата на експресия на IL4 при ли-ца с артериална хипертония.

Генът PDGFA кодира продукцията натромбоцитен растежен фактор алфа. Ня-колко проучвания показват повишени експ-ресионни нива при лица със захарен диабети диабетна нефропатия в сравнение с лицасъс захарен диабет без нефропатия (7, 8).До момента не е установявана разлика векспресията при лица с диабет в сравнениесъс здрави лица. В литературата няма дан-ни за изследване на генната експресия наPDGFA при лица с артериална хипертония.

Генът RXRA кодира продукцията на ре-тиноид Х-рецептор алфа, плейотропеннуклеарен рецептор, който може да се ком-бинира в димери с други рецепторни про-теини. До момента няма публикувани дан-ни за промяна в експресията на RXRA призахарен диабет и при артериална хиперто-ния.

Повишената експресия на тези 4 гена,асоциирана с наличието на артериална хи-пертония, предполага тяхната потенциал-на стойност като генетични маркери застратификация на риска от развитие нахипертония.

Изводи

Според резултатите от нашето про-учване до настоящия момент, при лицатасъс захарен диабет тип 2 и нелекувана ар-териална хипертония в периферната кръвсе наблюдават повишени нива на експресияна COL3A1, IL4, PDGFA и RXRA в сравнениес нормотензивни лица с диабет тип 2. Запреценка на потенциалната стойност натези гени като маркери за риска от арте-риална хипертония е необходимо изследва-не на по-голям брой лица.

Благодарности / AcknowledgementsТова изследване е финансирано с изследова-

телски грант от Съвета по Медицинска Наукакъм Медицински Университет – София, дого-вор № 17Д, 2008г.

210


ККННИИГГООППИИСС//RREEFFEERREENNCCEESS

1. Hingorani AD, Brown MJ Identifying the genes forhuman hypertension. Nephrol Dial Transplant 1996;11:575-586.

2. Glavnik N, Petrovic C M235T polymorphism ofthe angiotensinogen gene and insertion/deletion polymor-phism of the angiotensin-1 converting enzyme gene inessential arterial hypertension in Caucasians. Fol Biol(Praha) 2007; 53:69-70.

3. Komiya I, Yamada T, Takara M, Asawa T,Shimabukuro M, Nishimori T, Takasu N Lys173Arg and -344T/C variants of CYP11B2 in Japanese patients with low-renin hypertension. Hypertension 2000; 35:699-703.

4. Guo X, Cheng S, Taylor KD, Cui J, Hughes R,Quinones MJ, Bulnes-Enriques I, De La Rosa R, Aurea G,Yang H, Hsueh W, Rotter JI Hypertension genes are mark-ers for insulin sensitivity and resistance. Hypertension 2005;45:799-803. .

5. Medhora M, Bousamra M 2nd, Zhu D, Somberg L,Jacobs ER. Upregulation of collagens detected by genearray in a model of flow-induced pulmonary vascularremodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002Feb;282(2):H414-22.

6. Rehman KK, Trucco M, Wang Z, Xiao X, RobbinsPD. AAV8-mediated gene transfer of interleukin-4 toendogenous beta-cells prevents the onset of diabetes inNOD mice. Mol Ther. 2008 Aug;16(8):1409-16. Epub 2008Jun 17.

7. Langham RG, Kelly DJ, Maguire J, et al. Over-expression of platelet-derived growth factor in human dia-betic nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2003Jul;18(7):1392-6.

8. Uehara G, Suzuki D, Toyoda M, et al. Glomerularexpression of platelet-derived growth factor (PDGF)-A, -Bchain and PDGF receptor-alpha, -beta in human diabeticnephropathy. Clin Exp Nephrol. 2004 Mar;8(1):36-42.

АДРЕС ЗА КОРЕСПОНДЕНЦИЯ

Д-р Николай СтойневКлиника по Диабетология, Клиничен Центърпо Ендокринология, Ул. “Здраве” №2, София 1431e-mail: [email protected]

ADDRESS FOR CORRESPONDENCE

Dr. Nikolay Stoynev, MD Department of Diabetology, Clinical Center of Endocrinology, 2 Zdrave Str., Sofia 1431, Bulgariae-mail: [email protected]

211



В практиката често се наблюдаватслучаи на комбинирани дислипидемии, прикоито монотерапията със статини не во-ди до достатъчна корекция на триглицери-дите и HDL. Особено съществен е тозипроблем при пациенти със захарен диабет(ЗД). Добре известен е неблагоприятниятефект на ниските нива на HDL, който е не-зависим рисков фактор за сърдечно-съдо-ви заболявания.

Цел на настоящото проучване бешеда се оцени ефекта върху липидния профилот добавянето на омега-3 полиненаситенимастни киселини (О-3ПНМК) към провежда-ната базисна терапия със статини с пер-

In clinical practice there are frequentlyobserved cases of combined dyslipidemia, whenmonotherapy with statins does not result in suf-ficient correction of triglycerides and HDL. Thisproblem is essential for patients with diabetes.Well-known is the unfavorable effect of the lowlevels of HDL, which is an independent risk fac-tor for cardiovascular disorders.

The aim of this study was to evaluate theeffect of by adding of omega-3 polyunsaturatedfatty acids to the current basic therapy withstatins on the lipid profile in patients with per-sisting hypertriglyceridemia.

Вера Карамфилова, Владимир Христов, Здравко КаменовКлиника по Ендокринология, УМБАЛ “Александровска”, Медицински университет − София

Vera Karamfilova, Vladimir Christov, Zdravko KamenovClinic of Endocrinology, “Alexandrovska” Hospital, Medical University − Sofia, Bulgaria

ББллааггооппрриияяттеенн ееффеекктт оотт ооммееггаа--33 ппооллииннееннаассииттееннииммаассттннии ккииссееллииннии ппррии ллееккууввааннии ссъъсс ссттааттииннии ппааццииеенн--ттии ссъъсс ззааххаарреенн ддииааббеетт

BBeenneeffiicciiaall EEffffeecctt ooff OOmmeeggaa––33 PPoollyyuunnssaattuurraatteedd FFaattttyy AAcciiddssiinn DDiiaabbeettiicc PPaattiieennttss TTrreeaatteedd WWiitthh SSttaattiinnss


212


Днес сърдечно-съдовите заболявания(ССЗ) са водеща причина за смъртност. ЗДсе асоциира с повишен риск за развитие исмъртност от ССЗ. Една от причините за

този повишен риск е дислипидемията, коя-то е изключително честа при това заболя-ване. Атерогенният липиден профил приЗД се характеризира с хиперхолестероле-

систираща хипертриглицеридемия.Пациенти и методи: В това проспек-

тивно проучване бяха включени 10 души(мъже/жени = 6/4) на средна възраст 52,6 ±10,4 г. със ЗД тип 2 с давност от 1 до 23г., на лечение със статини в стабилна до-за от поне една година. О-3ПНМК (Триоме-га, Borola) в доза 1500 мг дневно се добавикъм лечението със статин за срок от тримесеца, без да се правят допълнителни ди-етични интервенции. Преди и след прило-жението на Триомега бяха регистрираниследните показатели: телесно тегло,ИТМ, обиколки на талията (Т) и ханша (Х),телесен състав (импедансен метод), арте-риално налягане, липиден и кръвно-захаренпрофили, НbА1с, ASAT, ALAT, GGT, АР, CPK,CRP, фибриноген.

Резултати: След лечението се уста-нови сигнификантно намаление на тригли-церидите спрямо изходните стойности(2,5±1,1 спрямо 3,8±1,4; р<0,001), талията(103,6±15,2/ 106,4±15,7 см), отношениетоТ/Х (0,93 ±0,07/0,96±0,06), HbA1c (5,7±1,0 /6,6±0,9%), КЗ на гладно (6,4±1,1 /7,3±1,5ммол/л) − за всички р<0,05 и повишение наHDL (1,1±0,3 / 1,0±0,2 ммол/л; р<0,01).

Заключение: Добавянето на О-3ПНМКкъм базисната терапия със статин е (1)ефективен способ за постигане на цялос-тен контрол на липидния профил при паци-енти със ЗД тип 2 и дислипидемия, койтоне може да се повлияе само със статини и(2) способства за подобряване на гликемич-ния контрол.

Patients and methods: In this prospectivestudy were involved 10 patients (male/female =6/4) at average age 52,6±10,4 years with dia-betes type 2, treated with statins at a stable dosefor at least 1 year. Omega–3 polyunsaturatedfatty acids (Triomega, Borola) at a daily dose of1500 mg was added to the treatment withstatins for three months, without other life-styleinterventions (diet, physical activity etc.). Beforeand after the treatment with Triomega the fol-lowing parameters were evaluated: bodyweight, BMI, waist (W) and hip (H) circumfer-ences, body composition and fat content(impedance method), blood pressure, lipid andblood sugar profiles, HbA1c, ASAT, ALAT, GGT,AP, CPK, CRP, fibrinogen.

Results: A significant decrease of triglyc-erides (2,5±1,1 vs. 3,8±1,4; p<0,001), waist cir-cumference (103,6±15,2 vs. 106,4±15,7 cm),W/H ratio (0,93±0,07 vs. 0,96±0,06), HbA1c(5,7±1,0 vs. 6,6±0,9%), fasting plasma glucose(6,4±1,1 vs. 7,3±1,5 mmol/l) – all p<0,05 andincrease of HDL (1,1±0,3 vs.1,0±0,2 mmol/l;p<0,01) were observed after the treatment.

Conclusion: The addition of omega–3polyunsaturated fatty acids to the basic therapywith a statin is (1) an effective approach toachieve adequate control on the lipid profile inpatients with diabetes type 2 and dyslipipemia,which can not be reached only by statins, and(2) contribute to on improvement in theglucemic control.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: омега-3 полиненаситенимастни киселини, дислипидемия, захарен ди-абет тип 2, статини

KKEEYY WWOORRDDSS:: omega–3 polyunsaturated fattyacids, dyslipidemia, diabetes mellitus type 2,statins.

213


мия при нисък HDL и/или хипертриглицери-демия. Според съвременните консенсуснистановища, лечението на дислипидемиятапри ЗД трябва да бъде по-агресивно – как-то при вторична профилактика на съдовиинциденти, тъй като ЗД се счита за екви-валент на вече налично ССЗ. Това означава,че медикаментозната терапия се включвапри по-ниски стойности на липидните по-казатели и се провежда с нарастваща ин-тензивност до достигане на по-ниски тех-ни таргетни нива от тези при здравителица.

Най-често лечението се започва съсстатин, което се препоръчва на практикапри всеки диабетик. Комплексният харак-тер на дислипидемията много често непозволява да бъдат достигнати таргет-ните нива на всички параметри при прило-жение само на статин. “Проблемни” застатиновата монотерапия са нискиятHDL и високите триглицериди, коитопредставляват сериозен “остатъченриск”. Една от стъпките, която може дабъде предприета в такива случаи е добавя-нето на фибрат. Ние потърсихме алтерна-тивна възможност на тази комбинация.

През последните години интересъткъм полиненаситените мастни киселинизначително нарастна. Това се свързва пре-ди всичко с влиянието им върху ССЗ, кое-то бе потвърдено в множество големимеждународни проучвания (1-4).

Едни от най-ранните данни са свърза-ни с обсервационни студии, показващи по-ниска честота на ССЗ при ескимосите всравнение със скандинавци (5-8). Установе-на е понижена тромбоцитна активност иудължено време на кървене в сравнение сконтролната група. Това се свързва предивсичко с ескимоската диета, която е многобогата на риба и рибни продукти, съдържа-щи полиненаситени мастни киселини и най-вече ейкозапентаенова (ЕПК) и докозахекса-енова киселини (ДХК) (9). Такава корелациямежду консумацията на риба и пониженатасмъртност от ССЗ е установена и при дру-ги популации, като жителите на Аляска (10),както и сред японците (11,12),

където рибата е традиционна храна.Диета богата на омега-3 полиненаси-

тени мастни киселини (О-3ПНМК) води дочастично заместване на омега-6 с омега-3МК в мембранните фосфолипиди на всичкиклетки, което е свързано с промяна в ме-таболизма на биологично активните ейко-заноиди – простагландини, тромбоксани илевкотриени, съдържащи дълговерижниМК. О-3ПНМК понижават тромбоцитна-та и левкоцитната активност и артери-алното налягане, понижават атерогенеза-та и тромбозата, намаляват плазменитетриглицериди и вероятно притежават ан-тиаритмичен ефект (13).

Цел на настоящото проучване бешеда се оцени ефекта върху липидния профилот добавянето на О-3ПНМК към провеж-даната базисна терапия със статини сперсистираща хипертриглицеридемия.Проследихме влиянието на О-3ПНМК впродължение на 3 месеца върху пациентисъс ЗД2 в проспективно проучване с отк-рит и не-рандомизиран дизайн.

Пациенти и методи

В проучването бяха включени 10 паци-енти (мъже/жени = 6/4) на средна възраст52,6 ±10,4 г. със ЗД тип 2 с давност от 1до 23 г., със стабилен контрол на гликеми-ята в рамките на последните три месеца(НbА1с 6,6% ± 0,9). С изключение на един па-циент, който беше на диета, всички оста-нали бяха на перорална терапия. На лече-ние с Метформин – 7 души в доза от 1700до 3000 мг и на СУП – 2 души. Всички паци-енти провеждаха лечение със статини, встабилна доза от поне една година, коятоостана непроменена в хода на проследява-нето.

Към лечението със статин се добавиО-3ПНМК (Триомега, Borola) в доза 1500 мгдневно за срок от три месеца, без да сеправят допълнителни диетични интервен-ции или други промени в стила на живот.Преди и след приложението на Триомега бя-ха регистрирани следните показатели: те-лесно тегло, ИТМ, обиколки на талията (Т)

Преди лечението След лечениетоBefore treatment After treatment

Тегло (кг)Weight (kg) 91,2±26,6 89,7±26,4

ИТМ (кг/м2)BMI (kg/m2) 30,7±5,7 30,1±5,5

Обиколка на талията (см)Waist circumference (cm) 106,4±15,7 103,60±15,2*

Обиколка на ханша (см)Hip circumference (cm) 111,1±12,9 110,7±11,7

Съотношение Т/ХW/H ratio 0,96±0,06 0,93±0,07*

% мастна тъкан% fat tissue 36,4±10,1 35,5±9,6

Систолно АН (ммHg)Systolic blood pressure (mmHg) 130±12,5 125,0±7,1

Диастолно АН (ммHg)Diastolic blood pressure (mmHg) 83±6,7 79,5±2,8

Данните са представени като средна стойност ± стандартно отклонение. *p<0,05Data presented as mean+SD. *p<0,05


214

и ханша (Х), телесен състав (импедансенметод), артериално налягане, липиден икръвно-захарен профили, НbА1с, ASAT, ALAT,GGT, АР, CPK, CRP, фибриноген.

Лабораторните изследвания са прове-дени в Централна клинична лаборатория наАлександровска болница, както следва:кръвна захар (венозна плазмена глюкоза) сизползване на глюкозо-оксидазен метод,НbА1с с HPLC, липиден профил − с ензименметод, като HDL и LDL са определени ди-ректно. Телесният състав беше определенс Body Composition Analyzer TANITA TBF-215,Japan.

Данните бяха обработени със статис-тическия пакет SPSS 15.0.0. Поради малкияобем на извадката бяха използвани SPSSExact tests и Wilcoxon signed ranks test. Ниво-то на значимост за отхвърляне на нулева-та хипотеза беше p<0,05.

РезултатиСредната възраст на участниците бе-

ше (средна стойност ± стандартно откло-нение) 52,6±10,4г., а средният ръст −170,9±11,2 см. Останалите антропомет-рични показатели са представени в табли-цата.

Table 1. Anthropometric indices and blood pressure of the patients before and after treatment with Triomega

Таблица 1. Антропометрични показатели и атериално налягане на пациентите преди и следлечението с Триомега

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIVV №№44 //22000099

215

Фигура 1. Промени в липидните показатели преди и след добавянето на ТриомегаFigure 1. Changes in the lipid parameters before and after Triomega addition

Фигура 2. Промени в липидните показатели преди и след добавянето на ТриомегаFigure 2. Changes in the lipid parameters before and after Triomega addition

�

�

�

�

�

�

��

��

��

��

��

��

��

��

� ��

�� !"!#$%&��'(')*+*(,

��-��

))./��

))./��

�� 0�

��

��

��

��

� ��

��

��

1�� 1��

1��

��

�

�

�

ПГГ/FPG – плазмена гликемия на гладно/fasting plasma glucoseППО/PPL – препрандиална плазмена гликемия преди обяд/preprandial plasma glucose before lunchППВ/PPD − препрандиална плазмена гликемия преди вечеря/preprandial plasma glucose before dinnerHbA1c е представен в % / HbA1c is presented in %

216


На фигура 1 са сравнени липидните по-казатели преди и в края на приложениетона Триомега, а на фигура 2 са показани про-мените в гликемичните показатели за съ-щия период. След лечението се установисигнификантно намаление на триглицери-дите спрямо изходните стойности(2,5±1,1/ 3,8±1,4; р<0,001), талията (103,6 ±15,2/106,1±16,3 см), отношението Т/Х(0 ,93±0,07/0,96±0,06) ,HbA1c(5 ,7±1,0/6,6±0,9%), КЗ на гладно (6,4±1,1/7,3±1,5ммол/л) − за всички р<0,05 и повишение наHDL (1,1±0,3/1,0±0,2 ммол/л ; р<0,01).

По отношение на телесния състав, об-щия холестерол, LDL, постпрандиалнатакръвна захар, чернодробните ензими, фибри-ногена и CRP не се отчетоха значими разли-ки преди и след приложението на Триомега.

Обсъждане

Целта на проведеното проучване бе-ше да се тества възможността да се пов-лияе, който крият неконтролираните ви-соки триглицериди и ниският HDL при па-циенти със ЗД2, лекувани системно с LDL-ориентирана статинова терапия. Значи-мостта на този “остатъчен” липиденриск при ЗД2 се подкрепя от факта, че въп-реки псе по-разширяващата се и на практи-ка вече задължителна терапия със стати-ни при болшинството пациенти със ЗД теимат от три до четири пъти по-голямриск от ССЗ в сравнение с общата попула-ция (14-17). Освен хипергликемията, в па-тогенетичния комплекс участват и другифактори като обезитет, артериална хи-пертония, дислипидемия и т.н. Това налагаагресивен и многопосочен терапевтиченподход, ориентиран към всички коригируе-ми рискови фактори. В този аспект поли-ненаситените мастни киселини имат реди-ца ползи.

Мастните киселини са органични кисе-лини с алифатна верига и карбоксилна тер-минална група. Алифатната верига можеда бъде наситена, т.е. да съдържа самоединична връзка или ненаситена, с една

(мононенаситени МК) или повече двойнивръзки (полиненаситени МК). Биологични-те свойства на МК зависят от дължинатана алифатната верига, броя на двойнитевръзки (степентта на наситеност), тях-ната позиция и цис/транс конфигурация.ПНМК принадлежат към две различни гру-пи: омега-6 МК произхождащи от линолено-вата киселина като метаболитен прекур-сор и омега-3 МК, произхождащи от α- ли-ноленовата киселина. Тези МК се опреде-лят като есенциални за организма и тряб-ва дабъдат доставени с храната. Линоле-новата киселина се намира в повечето рас-тителни масла, α-линоленовата в рапично-то олио, орехите, лененото семе, рибено-то масло и др.

Омега-6 и омега-3 МК са основен ком-понент на фосфолипидите в клетъчнитемембрани. Те осъществяват своето дейс-твие чрез фосфолипаза А2, като се мета-болизират чрез циклооксгеназа и липоокси-геназа до ейкозаноиди (простагландини,тромбоксани и левкотриени). Повишениятприем на О-3ПНМК с диетата в сравнениес омега-6, води до релативно понижение наарахидоновата киселина в мембраннитефосфолипиди. Това е свързано с пониженапродукция на простаноиди и благоприятс-тва синтезата на по-слаби такива (напри-мер тромбоксан А3, който за разлика оттромбоксан А2, произхождащ от арахидо-новата киселина, има минимален тромбоаг-регантен и вазоконстриктивен ефект)(18). Резултатът от тази промяна в про-дукцията на ейкозаноидите е вазодилата-ция, намалена тромбоцитна агрегация и на-маление на възпалението. Повишената син-теза на азотен окис и понижената експре-сия на цитокини, тъканни и растежни фак-тори играят важна роля във вазоактивнияотговор модулиран от О-3ПНМК (19).

Чрез контролиране на експресията наразлични метаболитни гени, в частностчрез активация на транскрипционни фак-тори от групата на пероксизом пролифе-ратор-активирани рецептори (PPARγ), О-3ПНМК оказват влияние върху клетъчния

217


растеж и диференциация (20-23), като по-нижават експресията на гени, включител-но в липидната синтеза и възпалението иповишават инсулиновата чувствител-ност. Повишаването на липидната окси-дация и термогенезата чрез О-3ПНМК сесвързва с подобряване на глюкозната ути-лизация, синтезата и складирането на гли-коген в скелетната мускулатура (24). О-3ПНМК контролират експресията на инф-ламаторни гени свързани с адхезионни мо-лекули, цитокини и растежни фактори, го-ляма част от които зависят от активаци-ята на нуклеарен фактор кВ, както и с по-нижената вътреклетъчна продукция насвободен хидроген пероксид (25). Не на пос-ледно място се описват и антиаритмичнисвойства на О-3ПНМК, свързани с модули-ране на йонните канали (26).

Много епидемиологични проучванияпоказват значението на хранителните на-вици в развитието на захарния диабет. Встрани, където има повишена консумацияна риба и съответно на О-3ПНМК катоГренландия, ескимоските народи и др., сенаблюдава значително по-ниска честотана захарния диабет (27). Най-значим ефектот диета богата на О-3ПНМК върху ли-пидния профил е понижението на плазмени-те триглицериди с 20-50%, както при здра-ви, така и при пациенти с хипертриглице-ридемия и ЗД (28). Ефектът е дозо- зависими най-голям при 2-3 г дневен прием. Понижа-ващият ефект на О-3ПНМК върху тригли-церидите е свързан с редукцията на чер-нодробната синтеза на липопротеини смного ниска плътнаст (VLDL), както и с по-вишеното им разграждане.

Повечето наблюдения показват пови-шаване на HDL-холестерола с 5-10% при не-диабетици приемали О-3ПНМК. Механиз-мът на този ефект все още не е напълноизяснен. Една от предполагаемите причиние намалението на холестеролестертрансфeра (ХЕТ) и повишаванена концент-рацията на холестеролестер протеина(29). Този протеин медиира трансфера на

холестеролестер в HDL в аpo B – съдържа-щите липопротеини и е един от главните детерминанти на плазмения HDL-холесте-рол и важен модулатор на качествения иколичествен състав на плазмените липоп-ротеини. Понижението на ХЕТ намалявапродукцията на атерогенните apo B съ-държащи липопротеини.

Промените липидния профил са самоедна от неблагоприятните проатерогеннипромени, които намаляват О-3ПНМК. Поотношение на хемостазата при ЗД1 е ус-тановено, че О-3ПНМК намаляват тром-боцитната реактивност, без промяна внивата на плазмения фибриноген, както ина другите коагулационни параметри(30,31). При ЗД2 се установява понижениена тромбоцитната агрегация и продукцияна тромбоксан А2 при доза от 2,5 г дневно(32). При ЗД2 също така се установява сиг-нификантно повишение с 21% на PAI-1 следсуплментация с 3,0 г дневно с О-3ПНМК за8 седмици (33).

Резултатите от това проучане пот-върждават благоприятния ефект на О-3ПНМК в цялостния метаболитен профилна пациентите със ЗД2. Не намерихме ана-логични данни в нашата литература. Приминимална доза от 1500 мг дневно отче-тохме сигнификантно намаляване на и натриглицеридите, както и повишаване наHDL. Намалението на HbA1c и кръвната за-хар на гладно, както и обиколката на тали-ята и производното й отношение та-лия/ханш предполагат намаляване и на ин-сулиновата резистентност, но товатрябва да се докаже с директно изследва-не на инсулиновите нива. Повишаванетона инсулиновата чувствителност би сеявявило съществено предимство на О-3ПНМК в плана на необходимостта откомплексно терапевтично въздействиевърху мултифакторния патогенетичен ха-рактер на ЗД2 за намаляване на СС риск.Малкият брой участници е сериозно огра-ничение на проучването. Той не позволи ня-кои тенденции (благоприятно повлияване

218


на телесния състав и др.) да достигнатстатистическа значимост. В този смисълпроучването има по-скоро пилотен харак-тер, налагащ по-нататъшни мащабни ипродължителни изследвания.

Заключение

Добавянето на омега-3 полиненасите-ни мастни киселини към базисната тера-пия със статин е ефективен способ за пос-тигане на цялостен контрол на липиднияпрофил при пациенти със ЗД2 и дислипиде-мия, който не може да се повлияе само съсстатини. Най-изявен ефект се наблюдавапо отношение на понижаването на тригли-церидите и покачването на HDL дори приизползваната минимална доза от 1500 мгдневно. Намалението на обиколката на та-лията, гликемията на гладно и гликиранияхемоглобин предполагат намаляване на ин-сулиновата резистентност и на всичкинеблагоприятни нейни последствия. Полу-чените резултати подкрепят приложение-то на омега-3 полиненаситени мастни ки-селини в комплексното лечение на ЗД2.


1. Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannel WB:Morbidity and mortality in diabetics in the Framinghampopulation: sixteen year follow-up study. Diabetes23:105–111, 1974

2. Katan MB: Fish and heart disease: what is the realstory? Nutr Rev 53:228 –230, 1995

3. Schmidt EB: Marine n-3 fatty acids and thrombosis.Thromb Res 111:9 –10, 2003

4. Geelen A, Brouwer IA, Zock PL, Katan MB: Antiar-rhythmic effects of n-3 fatty acids: evidence from humanstudies. Curr Opin Lipidol 15:25–30, 2004

5.Kromann N, Green A: Epidemiological studies inthe Upernavik district, Greenland:incidence of some chron-ic diseases 1950–1974. Acta Med Scand 208:401–406,1980

6. Dyerberg J, Jorgensen KA: Marine oils and throm-bogenesis. Prog Lipid Res 21:255–269, 1982

7. Schmidt EB: n-3 fatty acids and the risk of coronaryheart disease. Dan Med Bull 44:1–22, 1997

8. Bjerregaard P, Mulvad G, Pedersen HS:Cardiovas-cular risk factors in Inuit of Greenland. Int J Epidemiol26:1182–1190, 1997

9. Bang HO, Dyerberg J, Hjoorne N: The compositionof food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand200:69 –73, 1976

10. Newman WP, Middaugh JP, Propst MT, RogersDR: Atherosclerosis in Alaska Natives and non-natives.Lancet 341: 1056–1057, 1993

11. Hirai A, Terano T, Saito H, Tamura Y, Yoshida S:Clinical and Epidemiological Studies of EicosapentaenoicAcid in Japan. Champaign, IL, American Oil Chemistry Soci-ety, 1987

12. Nakamura T, Azuma A, Kuribayashi T, Sugihara H,Okuda S, Nakagawa M: Serum fatty acid levels, dietarystyle and coronary heart disease in three neighbouringareas in Japan: the Kumihama study. Br J Nutr 89:267–272,2003

13.Caterina R, Madonna R, MD, Bertolotto A,Schmidt E: n-3 Fatty Acids in the Treatment of DiabeticPatients. Biological rationale and clinical data. Diabetescare 30: 1012-1026, 2007

14. Pyorala K: Diabetes and coronary heart disease.Acta Endocrinol Suppl (Copenh) 272:11–19, 1985

15. Bierman EL: George Lyman Duff Memorial Lec-ture: Atherogenesis in diabetes. Arterioscler Thromb12:647– 656, 1992

219


31. Landgraf-Leurs MM, Drummer C, Froschl H,Steinhuber R, Von Schacky C, Landgraf R: Pilot study onomega-3 fatty acids in type I diabetes mellitus. Diabetes39:369 –375, 1990

32. Axelrod L, Camuso J, Williams E, Kleinman K,Briones E, Schoenfeld D: Effects of a small quantity ofomega-3 fatty acids on cardiovascular risk factors inNIDDM: a randomized, prospective, doubleblind, con-trolled study. Diabetes Care 17:37– 44, 1994

33. Boberg M, Pollare T, Siegbahn A, Vessby B: Sup-plementation with n-3 fatty acids reduces triglycerides butincreases PAI-1in non-insulin-dependent diabetes mellitus.Eur J Clin Invest 22:645– 650, 1992


Д-р Вера КарамфиловаКлиника по Ендокринология, УМБАЛ “Александровска”Г. Софийски 1, София 1431, БългарияE-mail: [email protected]


Vera Karamfilova, MDClinic of Endocrinology, Alexandrovska UniversityHospital, 1, G. Sofiiski Str., Sofia 1431, BulgariaE-Mail: [email protected]

16. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K,Laakso M: Mortality from coronary heart disease in sub-jects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects withand without prior myocardial infarction. N Engl J Med339:229–234, 1998

17. Pyorala M, Miettinen H, Laakso M, Pyorala K:Plasma insulin and all-cause, cardiovascular, and noncar-diovascular mortality: the 22-year follow-up results of theHelsinki Policemen Study. Diabetes Care 23:1097–1102,2000

18. Serhan CN, Arita M, Hong S, Gotlinger K:Resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins,novelomega-3-derived mediators, and their endogenous aspirin-triggered epimers. Lipids 39:1125–1132, 2004

19. Schmidt EB: Marine n-3 fatty acids and thrombo-sis. Thromb Res 111:9 –10, 2003

20. Camejo G: PPAR agonists in the treatment ofinsulin resistance and associated arterial disease. Int J ClinPract 134 (Suppl.):36–44, 2003

21. Seo T, Blaner WS, Deckelbaum RJ: Omega-3 fattyacids: molecular approaches to optimal biological out-comes. Curr Opin Lipidol 16:11–18, 2005

22. Haluzik MM, Haluzik M: PPAR-alpha and insulinsensitivity. Physiol Res 55:115–122, 2006

23. Couet C, Delarue J, Ritz P, Antoine JM, LamisseF: Effect of dietary fish oil on body fat mass and basal fatoxidation in healthy adults. Int J Obes Relat Metab Disord21:637– 643, 1997

24. Mori TA, Bao DQ, Burke V, Puddey IB,Watts GF,Beilin LJ: Dietary fish as a major component of a weight-lossdiet: effect on serum lipids, glucose, and insulin metabolismin overweight hypertensive subjects. Am J Clin Nutr 70:817825,1999

25. De Caterina R, Madonna R, Massaro M: Effects ofomega-3 fatty acids on cytokines and adhesion molecules.Curr Atheroscler Rep 6:485– 491, 2004

26. De Caterina R, Madonna R, Zucchi R, La RovereMT: Antiarrhythmic effects of omega-3 fatty acids: from epi-demiology to bedside. Am Heart J 146:420–430, 2003

27. Jorgensen ME, Bjeregaard P, Borch-Johnsen K: Dia-betes and impaired glucose tolerance among the Inuit popu-lation of Greenland. Diabetes Care 25:1766–1771, 2002

28. Krauss RM, Eckel RH, Howard B, Appel LJ,Daniels SR, Deckelbaum RJ, Erdman JW Jr, Kris-Etherton P,Goldberg IJ, Kotchen TA, Lichtenstein AH, Mitch WE, MullisR, Robinson K, Wylie-Rosett J, St Jeor S, Suttie J, Tribble DL,Bazzarre TL: AHA dietary guidelines: revision 2000: a state-ment for healthcare professionals from the Nutrition Com-mittee of the American Heart Association. Circulation102:2284–2299, 2000

29. Bagdade JD, Ritter M, Subbaiah PV: Marine lipidsnormalize cholesteryl ester transfer in IDDM. Diabetologia39:487–491, 1996

30. Miller GJ: Effects of diet composition on coagula-tion pathways. Am J Clin Nutr 67: 542S–545S, 1998

220



Борисова А-М, Шинков А, Ковачева Р, Атанасова И, Асланова Н, *Вуков М.Университетска болница по ендокринология и геронтология, Медицински университет – София*Национален център по здравна информация, Министерство – София

Borissova A-M, Shinkov A, Kovatcheva R, Atanassova I, Aslanova N, *Vukov M.University Hospital of Endocrinology and Gerontology, Medical University – Sofia* National Center of Health Informatics, Ministry of Health – Sofia

ААррттееррииааллннаа ххииппееррттоонниияя ппррии ббооллннии сс ххииппооттииррееооииддии--ззъъмм ии ппррии ббооллннии ссъъсс ззааххаарреенн ддииааббеетт ттиипп 22

ААrrtteerriiaall HHyyppeerrtteennssiioonn AAmmoonngg tthhee PPaattiieennttss wwiitthh HHyyppootthhyy--rrooiiddiissmm aanndd AAmmoonngg tthhee PPaattiieennttss wwiitthh DDiiaabbeetteess MMeelllliittuussTTyyppee 22

Добре известни са много от сърдечно-съдовите рискови фактори – артериалнахипертония, диабет, хипотиреоидизъм.

Материал и методи: В проучванетоса включени 2415 лица ≥20-годишна въз-раст (1348 жени, на средна възраст48,68±14,4 години и 1067 мъже, на среднавъзраст 46,51±14,49 години, NS). Всичкиучастници са попълнили въпросник, подло-жени са на клинично изследване (височина,тегло, кръвно налягане) и е взета кръв откубиталната вена след 12-часов глад за hTSH,кръвна захар, оГТТ (само при лицата с кръв-на захар на гладно между 6,1 и 6,9 mmol/l).

Резултати: Хипотиреоидизъм е уста-

Many cardiovascular risk factors have beenwell recognized – arterial hypertension, dia-betes, hypothyroidism.

Material and methods: Two thousand fourhundred and fifteen subjects ≥20 years old(1348 female, mean age 48,68±14,4 y and 1067male, mean age 46,51±14,49 y, NS) wereincluded in the study. All participants filled aquestionnaire form, underwent clinical examina-tion (height, waist circumstance, blood pressure)and blood was collected for hTSH, blood glu-cose, oGTT (when the level of fasting blood glu-cose was between 6,1 and 6,9 mmol/l).

Results: Hypothyroidism was confirmed in152 out of 2404 individuals (6,33%), of whom


221


новен при 152 от 2404 лица (6,33%), от ко-ито 120 от 1348 жени (8,91%) и 32 от 1058мъже (3,02%), NS. Артериална хипертонияе намерена при 53,9% (82/152) от болнитес хипотиреоидизъм (в 50,8% − 61/120 отжените и в 65,6% − 21/32 от мъжете). Захарен диабет тип 2 е доказан при 201 от2404 индивиди (8,36%), от които 97 от1339 жени (7,24%) и 104 от 1061 мъже(9,8%), p<0,01. Артериалната хипертония еустановена в 79,6% (160/201) от болнитес диабет (в 83,5% − 81/97 от жените и в76% − 79/104 от мъжете).

Разпространението на хипертониятасред диабетиците е значимо по-високо всравнение с недиабетиците в еутиреоид-но състояние – 79,6% (160/201) срещу39,5% (814/2059), t=9,872, p<0,001. Често-тата на хипертонията сред болните с хи-потиреоидизъм е значимо по-високо в срав-нение с недиабетиците в еутиреоидносъстояние – 53,9% (82/152) срещу 39,5%(814/2059), t=2,588, p<0,02.

Заключение: Остаряването е основни-ят рисков фактор за повишената често-та на диабета, хипотиреоидизма и хипер-тонията, които са основните рискови за-болявания за сърдечно-съдовата система.Диабетът и хипотиреоидизмът са еквива-лентно отговорни за развитието на сър-дечно-съдови заболявания – самостоятел-но и заедно с хипертонията.

120 of 1348 females (8,91%) and 32 of 1058males (3,02%), NS. Arterial hypertension wasfound in 53,9% (82/152) of the patients withhypothyroidism (in 50,8% − 61/120 of femalesand in 65,6% − 21/32 of males). Diabetes mellitus type 2 was diagnosed in 201out of 2404 individuals − 8,36%, of whom 97 of1339 females (7,24%) and 104 of 1061 of males(9,8%), p<0,01. Arterial hypertension was foundin 79,6% (160/201) of the patients with diabetes(in 83,5% − 81/97 of females and in 76% −79/104 of males).

The prevalence of hypertension among dia-betics was significantly higher in comparison toeuthyroid non-diabetics − 79,6% (160/201) ver-sus 39,5% (814/2059), t=9,872, p<0,001. Theprevalence of hypertension among patients withhypothyroidism was significantly higher in com-parison to euthyroid non-diabetics − 53,9%(82/152) versus 39,5% (814/2059), t=2,588,p<0,02.

Conclusion: The aging is the main risk fac-tor for increased prevalence of diabetes,hypothyroidism and hypertension, which are themajor risk factors for cardiovascular system. Dia-betes and hypothyroidism have equal responsi-bility for the development of cardiovascular dis-eases − direct and with relation of hypertension.

Въведение

Артериалната хипертония (АХ) е едноот заболяванията в света, което нанасяголеми здравни поражения. Този проблемнепрекъснато се задълбочава поради зас-таряване на населението и поради възмож-

ностите за по-продължително въздейст-вие на факторите на околната среда, кои-то допринасят за повишение на кръвнотоналягане (15).Хипотиреоидизмът е посочен като една

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: диабет, хипотиреоиди-зъм, хипертония, сърдечносъдови заболя-вания

KKEEYY WWOORRDDSS:: diabetes, hypothyroidism, hyper-tension, cardiovascular diseases

222


60% от тях (3). Честотата на хипертония-та при диабетици е по-висока в сравнение с тази в общата популация. Патогенезатана хипертонията е различна при двата типадиабет. Симптоматичната бъбречна хипер-тония обичайно е налице при болните с тип1 диабет, а есенциалната хипертония в ком-бинация с бъбречна в 1/3 от случаите е ха-рактерна за болните с тип 2 диабет (24).

Целта на настоящото проучване е дасе изследва честотата на вторичната хи-пертония при диабет и хипотиреоидизъм,както и да се определят особеностите йвъв връзка с възрастта и пола.

Maтериал

Две хиляди четиристотин и петнаде-сет лица ≥20-годишна възраст са включени впроучването − 1348 (55,8%) са жените(средна възраст 48,68±14,4 г) и 1067(44,2%) са мъжете (средна възраст46,51±14,5 г), NS. Участниците са разделе-ни в три възрастови групи – млада въз-раст (≥20-44 г), средна възраст (45-59 г) ивъзрастни (≥60 г), таблица 1.

Изследвани са сърдечна честота,кръвно налягане, ръст, тегло (изчислен е

n=2415 n=1348 (55,8%) n=1067 (44,2%)Група/Group Общо/Total Жени/Female Мъже/MaleСредна възраст/пол Средна възраст Средна възраст Средна възрастMean age/gender Mean age Mean age Mean age

47,72±14,82 48,68±14,40 46,51±14,49

Млада възраст 1071 (34,8±6,4) 557 (35,2±6,3) 514 (34,3±6,5)Young age (44,3%)

Средна възраст 857 (51,4±4,0) 484 (51,3±3,9) 373 (51,5±4,2)Middle age (35,5%)

Възрастни 487 (69,5±7,2) 306 (69,2±7,0) 181 (69,2±7,4)Elderly (20,2%)

Table 1. Distribution of the studied participants (n=2415) by age and genderТаблица 1. Разпределение на участниците в проучването (n=2415) по възраст и пол

от причините за вторична хипертония в някои учебници по хипертония. Честота-та на хипертонията при хипотиреоидизъмварира в широки граници от 0 до 50% (4,21, 23). Лицата с хипотиреоидизъм иматповишена съдова резистентност, коетоможе да бъде един от основните патофи-зиологични механизми за развитие на хи-пертония при хипотиреоидно състояние(8, 11). Хипотиреоидизмът променя натри-евата хомеостаза и именно сол-чувстви-телната хипертония обичайно е налицепри болните с хипотиреоидизъм (16). Тире-оидните хормони действат върху пери-ферните съдове − T3 е вазодилататор засъдовите гладко-мускулни клетки, а T4 при-чинява релаксация на артериолите в ске-летните мускули. Това показва, че тирео-идните хормони играят важна роля за съ-довата функция. Локалната конверсия наТ3 от Т4 в съдовите клетки има важна ро-ля в поддържането на съдовия тонус. Ос-нование за това ни дава фактът, че type IIiodothyronine deiodinase е установен в кул-тури от човешки коронарни артерии и ваортни гладко-мускулни клетки (8, 17, 19).Хипертонията е много често налице приболните с тип 2 диабет като засяга над

223


индекс на телесна маса-BMI). От кубитал-ната вена е взета кръв след нощен глад (12часа) за hTSH и кръвна захар. Попълнен евъпросник, който включва лични данни, ми-нали заболявания, настоящо лечение, фа-милна анамнеза за диабет и тиреоидно за-боляване. Подписано е предварително ин-формирано съгласие за включване в проуч-ването от всеки участник.

Методи

На всеки участник бяха измерени сър-дечна честота и кръвно налягане на дяснаръка след 5 минути покой в седнало положе-ние с живачен манометър (5). Кръвно наля-гане до 130-139/84-89 mmHg е прието занормално. Всички лица с кръвно налягане над140/90 mmHg са приети за хипертоници,които трябва да бъдат лекувани. Имайкипредвид установеното при прегледа кръв-но налягане, данните от анамнезата (нас-тоящо лечение с антихипертензивни сред-ства), участниците са класифицирани вдве групи:

1. с нормално кръвно налягане (nonBP) и 2. с повишено кръвно налягане (BP).

Венозната кръв от кубиталната венае взета след нощен глад (12-часов) за опре-деляне на кръвната захар при всички учас-тници (n=2415). Венозната плазмена глюко-за е определяна чрез automated glucose oxi-dize procedure с един и същи Glucose Analyz-er II (Beckman, USA) и от един и същи опера-тор за всички проби. Правена е ежедневнакалибрация и качествен контрол споредизискванията на документацията на апара-та с Presinorm (Roche) – glucose4,9±0,3mmol/l и Presipath (Roche) – glucose12,6±0,5mmol/l.

Лицата са определени като здрави, акокръвната захар на гладно е ≤6,0 mmol/l и ка-то диабетици, ако кръвната захар е ≥7,0mmol/l (18).

При лица с кръвна захар на гладно меж-ду 6,1 and 6,9 mmol/l е проведен стандар-тен орален глюкозо-толерантен тест

(OGTT) със 75 g глюкоза разтворена в 250ml вода и кръвната захар е измерена на120та минута.

Серумният ultrasensitive hTSH е измеренспоред препоръките на American ThyroidAssociation (ATA) и Българския медицинскистандарт по клинична лаборатория и иму-нология (БМСКЛИ), 2006. За измерванетона ultrasensitive hTSH е използван microparti-cle enzyme immunoassay (MEIA) in a fully auto-mated analyzer AxSYM, ABBOTT, USA. Анали-тичната чувствителност на метода е0,01 µUI/ml. Функционалната сензитив-ност на hTSH е 0,011 µUI/ml и отговаря напрепоръките на АТА </= 0,02 µUI/ml. Данни-те от измерванията на аналитичния качес-твен контрол включват: inter-assay coeffi-cient of variation (CV %)=5,64, accuracy(BIAS%)= 0,8 and total error (ТЕ%)=11,8 (for95% confidence limit) (1,2). Референтнитеграници са: TSH >0,39÷<4,2 µUI/ml, хипоти-реоидизъм − ≥4,2µUI/ml и хипертиреоиди-зъм − ≤0,39µUI/ml. Имат се предвид водени-те в последните години дискусии относноcut off на TSH от 2,5µUI/ml, но ще се придър-жаме към сега действащия норматив (22).

Статистически анализ1. Дескриптивни методи − Analysis of

variation for quantitative variables (means, stan-dard deviation and 95% confidence interval);Frequency distributions;

2. Методи за верификация на хипоте-зи − Nonparametric (Chi-square test or Fisher’sexact test for relation between two nominal vari-ables);

3. Корелационен и регресионен анализ− Logistic regression (relation between adichotomous dependent variable and multipleindependent variables);

Приехме ниво на значимост α=0,05. Ну-левата хипотеза е приета при ниво наp<0,05. Независимите променливи са включе-ни в мултиплен логистичен регресионен ана-лиз (ако p<0,1 в univariate logistic regressionanalysis) (6, 9, 10). Данните са обработеничрез SPSS for Windows 11. 0. 1. (SPSS Inc., Chica-go, Il).

224


Разпространението на захарния диа-бет в проучваната от нас популация е8,36% (95% confidence interval (CI): 7,26-9,47) –при жените 7,24% (95% confidence interval(CI): 5,85-8,63) и при мъжете 9,8% (95% confi-dence interval (CI): 7,99-11,57), p<0.01). Захарендиабет тип 1 беше налица само при 2 (0,1%)от изследваните лица. Поради тази малкабройка диабетиците бяха разглеждани об-що, без да се разделят тип 1 от тип 2.С напредване на възрастта честотата назахарния диабет нараства и в двата пола(таблица 3).

РезултатиЧестотата на повишено ниво на TSH

(≥4,2 mIU/l) е 6,33% (152/2404) – 120/1348жени (8,91%) и 32/1058 мъже (3,02%), NS.Сумарното разпределение на високото ни-во на TSH (≥4,2 mIU/l) зависи от възрасттаи пола и е представено в таблица 2.

Table 2. Prevalence of hypothyroidism in the twosexes and in the three age groups

Таблица 2. Честота на хипотиреоидизма в два-та пола и в трите възрастови групи

Възрастова група/ Обща група/ Жени/ Female Мъже/ MaleAge group Total group

6,3% (152/2406) 8,91% (120/1348) 3,02% (32/1058)

≥≥20-44 г/y 3,93% (42/1069) 6,2% (35/561) 1,4% (7/508)

45-59 г/y 6,71% (57/849) 10% (48/482) 2,45% (9/368)

≥≥60 г/y 10,88% (53/487) 12,1% (37/305) 8,8% (16/182)

Table 3. Prevalence of diabetes mellitus type 2 in thetwo sexes and in the three age groups

Таблица 3. Честота на захарния диабет тип 2в двата пола и в трите възрастови групи

Възрастова група/ Обща група/ Жени/ Female Мъже/ MaleAge group Total group

8,37% (201/2400) 7,24% (97/1339) 9,8% (104/1061)

≥≥20-44 г/y 1,87% (20/1071) 1,1% (6/557) 2,7% (14/510)

45-59 г/y 9,0% (77/857) 5,6% (27/480) 13,4% (50/373)

≥≥60 г/y 21,53% (104/487) 21% (64/304) 22,3% (40/179)

Разпространението на хипертонията внастоящото проучване е 43,8% (1056/2412)– при жените е 40,4% (545/1348), а при мъже-те 47,6% (506/1064), NS. При не-диабетици снормална тиреоидна функция хипертония еналице при 39,5% от случаите (814/2059).Разпространението на хипертонията среддиабетици и болни с хипотиреоидизъм – об-що, в трите възрастови групи и в двата по-ла е представено в таблица 4.

225


Възраст/Age Обща група/ Не-диабетици с Диабетици/ Болни с Total group нормална Diabetics хипо-

тиреоидна функция/ тиреоидизъм/Euthyroid Non-diabetics Patients with

hypothyroidism

43,8% 39,5% 79,6% 53,9%(1056/2412) (814/2059) (160/201) (82/152)

≥≥20-44 г/y 19,3% (206/1070) 18,6% 60% 16,7% (187/1008) (12/20) (7/42)

45-59 г/y 55,9% (478/855) 53,1% 75,3% 64,9% (383/721) (58/77) (37/57)

≥≥60 г/y 75,4% (367/487) 72,4% (239/330) 86,5% 71,7% (90/104) (38/53)

Жени/Female 40,4% (545/1348) 35,6% (403/1131) 83,5% 50,8% (81/97) (61/120)

≥≥20-44 г/y 10,9% 10,4% 33,3% 14,3% (61/558) (54/517) (2/6) (5/35)

45-59 г/y 50% 46,9% (191/407) 74,1% 62,5% (241/482) (20/27) (30/48)

≥≥60 г/y 78,9% (243/308) 76,3% (158/207) 92,2% 70,3% (59/64) (26/37)

Мъже/Male 47,6% (506/1064) 43,7% 76% 65,6% (406/928) (79/104) (21/32)

≥≥20-44 г/y 28,3% (145/512) 27% 71,4% 28,6% (133/491) (10/14) (2/7)

45-59 г/y 63,5% (237/373) 61,1% (192/314) 76,0% 77,8% (38/50) (7/9)

≥≥60 г/y 69,3% (145/512) 65,8% 77,5% 75,0% (81/123) (31/40) (12/16)

Table 4. Prevalence of hypertension among the examined subjects – total, non-diabetics with normal thyroid func-tion, diabetics and hypothyroid patients

Таблица 4. Честота на хипертонията сред изследваните лица – общо, не-диабетици с нормална ти-реоидна функция, диабетици и болни с хипотиреоидизъм

226


Обсъждане

С възрастта честотата на АХ нарас-тва в общата изследвана група (n=2412 ли-ца) и от 19,3% (206/1070) в младата въз-раст (≥≥20-44 г) достига 75,4% (367/487)при лицата ≥≥60 г (t=14,26, p<0,001) и товасе наблюдава по идентичен начин и в два-та пола [при жените – от 10,9% (61/558)нараства до 78,9% (243/308), p<0,01, а примъжете – от 28,3% (145/512) достига69,3% (145/512), NS].

Подобна е ситуацията при не-диабе-тиците в еутиреоидно състояние – 18,6%(187/1008) в младата възраст (≥20-44 г)срещу 72,4% (239/330) при лицата ≥60 г,t=12,28, р<0,001, както и при болните с хи-потиреоидизъм − 16,7% (7/42) в младатавъзраст (≥20-44 г срещу 71,7% (38/53) прилицата ≥60 г, t=2,873, р<0,01. Единственопри диабетиците честотата на АХ още вмладата възраст (≥20-44 г) е вече висока –60% (12/20) и нараства допълнително до86,5% (90/104) при диабетиците ≥60 г,t=2,009, p<0,05.

Прави впечатление, че честотата наАХ сред диабетиците е значимо по-високав сравнение с не-диабетиците в еутирео-идно състояние − 79,6% (160/201) срещу39,5% (814/2059), t=9,872, p<0,001. Често-тата на АХ сред болните с хипотиреоиди-зъм също е значимо по-висока при сравне-ние с не-диабетиците в еутиреоидно със-тояние − 53,9% (82/152) срещу 39,5%(814/2059), t=2,588, p<0,02.

Честотата на АХ при младите диабе-тици (≥20-44 г) е значимо по-висока в срав-нение с честотата на АХ при не-диабети-ци в еутиреоидно състояние − 60% (12/20)срещу 18,6% (187/1008), t=3,016, p<0,01, ное незначимо по-висока в сравнение с често-тата на АХ при младите болни с хипотире-оидизъм − 60% (12/20) срещу 16,7% (7/42),t=1,957, NS. В следващите възрастови ка-тегории също не се установяват значимиразлики в честотата на АХ между дветегрупи болни – диабетици и болни с хипоти-реоидизъм (NS).

Мъжете-диабетици имат значимо по-често АХ в сравнение с мъжете не-диабе-тици в еутиреоидно състояние − 76%(79/104) срещу 43,7% (406/928), t=5,524,p<0.001. Болните с хипотиреоидизъм-мъжесъщо имат значимо по-често АХ в сравне-ние с мъжете не-диабетици в еутиреоидносъстояние − 65,6% (21/32) срещу 43,7%(406/928), t=1,991, p<0,05. Между дветегрупи болни-мъже – диабетици и болни с хи-потиреоидизъм няма значима разлика в чес-тотата на АХ − 76% (79/104) срещу 65,6%(21/32), NS.

Жените-диабетички значимо по-честоимат АХ в сравнение с жените не-диабе-тички в еутиреоидно състояние − 83,5%(81/97) срещу 35,6% (403/1131), t=8,430,p<0,001. Болните с хипотиреоидизъм-женисъщо имат значимо по-често АХ в сравне-ние с жените не-диабетички в еутиреоид-но състояние − 50,8% (61/120) срещу 35,6%(403/1131), t=2,243, p<0,05. Между дветегрупи болни-жени – диабетички и жени с хи-потиреоидизъм се установява значимаразлика в честотата на АХ − 83,5% (81/97)срещу 50,8% (61/120), t=3,600, p<0,001. Же-ните-диабетички показаха най-висока чес-тота на АХ.

Трябва да се отбележи, че докато чес-тотата на АХ при болните с хипотирео-идизъм мъже е по-висока спрямо жените схипотиреоидизъм – 65,6% (21/32) срещу50,8% (61/120), t=1,189, NS, то при диабете обратното. Жените-диабетички иматпо-често АХ спрямо мъжете-диабетици –83,5% (81/97) срещу 76% (79/104), t=1,183,NS. Разликите не са значими и в двата слу-чая, но се очертават тенденции. При не-диабетиците в еутиреоидно състояниечестотата на АХ определено е идентичнав двата пола – 35,6% (403/1131) при жени-те срещу 43,7% (406/928) при мъжете, NS.В младата възраст (≥20-44 г) при не-диабе-тиците в еутиреоидно състояние мъже-те имат два пъти по-често АХ в сравне-ние с жените от същата възрастова гру-па и разликата е значима − 27% (133/491)срещу 10,4% (54/517), t=2,550, р<0,02. При

227


групите болни от същата възрастова гру-па съотношението мъже : жени е подобно,макар разликата да не е значима – при диа-бетиците [мъже-71,4% (10/14) срещу жени-33,3% (2/6), t=1,011, NS] и при болните с хи-потиреоидизъм [мъже-28,6% (2/7) срещужени-14,3% (5/35), t=0,422, NS].

Захарният диабет тип 2 повишавазначимо честотата си с напредване навъзрастта − 1,87% (20/1071) в младатавъзраст (≥20-44 г) срещу 21,53% (104/487)в третата възраст (≥60 г), p<0,01. Оказасе, че 92,5% от диабетиците са над 45-го-дишна възраст.

Докато при жените-диабетички хипер-тонията нараства 3-кратно с напредване навъзрастта и от 33,3% (2/6) достига 92,2%(59/64), NS, то при мъжете-диабетици хи-пертонията още в млада възраст е с висо-ка честота и се задържа висока с напред-ване на възрастта − от 71,4% (10/14) вмладата възраст (≥20-44 г) достига 77,5%(31/40) в третата възраст (≥60 г), NS.Трябва да се подчертае още един много ва-жен факт, а именно 79,6% (160/201) от ди-абетиците са и хипертоници и с това ро-лята на тези две заболявания тясно сепреплита в развитието на сърдечно-съдо-вите заболявания.

Установихме, че при 17,6% (186/1056)от хипертониците има и диабет, а принормотониците честотата на диабета езначимо по-ниска − 1,1% (15/1356), p<0,001.С напредване на възрастта процентът нахипертониците с диабет нараства 4-крат-но и от 6,6% (13/206) в младата възраст(≥20-44 г) достига 27,5% (100/367) при ≥60-годишните (<0,001).

Честотата на хипотиреоидизъма зацялата група изследвани нараства 3-кратно

с напредване на възрастта − от 3,93%(42/1069) в младата възраст (≥20-44 г) дос-тига 10,88% (53/487) при ≥60-годишните,p<0,01, но в двата пола този подем е разли-чен – при жените близо 3-кратно (от 4,3%на 12,1%, NS), а при мъжете 7-кратно (от1,4% на 8,8%, NS). Както подчертахме ве-че честотата на АХ e значимо по-висока

при болните с хипотиреоидизъм при срав-нение с не-диабетиците в еутиреоидносъстояние (р<0,02). Връзка между хипоти-реоидизма и хипертонията намират и Kot-sis V. et al (2007), които смятат, че хипоти-реоидизмът може да бъде важен предик-тор за повишено кръвно налягане (12).

Много интересна връзка намирамемежду хипотиреоидизма и хипертонията.Оказа се, че при 5,69% (60/1056) от хипер-тониците има и хипотиреоидизъм, докатопри липса на хипертония хипотиреоидиз-мът има честота 3,9% (53/1356), NS. По-добна връзка намират още Gumieniak O. etal. (2004) и Saltiki K. et al. (2008) (8, 20), коитоотбелязват, че TSH е по-висок при хипер-тоници в сравнение в нормотоници.Hamano K. and Inoue M. (2005) смятат, чехипотиреоидизмът причинява диастолнахипертония поради повишение в перифер-ната съдова резистентност (липса на ва-зодилататорния ефект на Т3 върху съдо-вите гладки мускули) (13).

В изследванията на Liu D. et al. (14) сеустановява, че честотата на хипертония-та при жени със субклиничен хипотирео-идизъм е значимо по-висока в сравнение сжените в еутиреоидно състояние Ние на-мираме, че при мъжете-хипертоници чес-тотата на хипотиреоидизма е 3,95%(20/506) и двойно повече при жените-хи-пертонички – 7,3% (40/545), NS.

С напредване на възрастта при хипер-тониците честотата на хипотиреоидиз-ма нараства и от 3,39% (7/206) в младатавъзраст (≥20-44 г), 5,14% (24/478) в средна-та възраст (45-59 г) достига 8,1% (29/367)при ≥60-годишните (NS).

Заключение – Възрастта се явява рис-ков фактор за нарастване честотата наосновните рискови за сърдечно-съдоватасистема заболявания – захарен диабет тип2, хипотиреоидизъм и артериална хиперто-ния. Двете ендокринни заболявания повиша-ват честотата на артериалната хиперто-ния по различни механизми и носят равнос-тойна отговорност за развитието на сър-дечно-съдови заболявания директно и чрезсъчетанието им с артериална хипертония.

228



1. Препоръки за добра практика по Тиреоиднизаболявания, Българско дружество по ендокриноло-гия, 2005, стр. 22.

2. American Thyroid Association (ATA). Guidelinesfor detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med. 2000Jun 12;160 (11): 1573-1575.

3. Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda, MD:National Institutes of Health, National Institute of Diabetesand Digestive and Kidney Diseases; 1995.

4. Duan Y, Peng W, Wang X, Tang W, Liu X, Xu S,Mao X, Feng S, Feng Y, Qin Y, Xu K, Liu C, Liu C. Commu-nity-based study of the association of subclinical thyroiddysfunction with blood pressure. Endocrine. 2009Apr;35(2):136-42.

5. European Society of Hypertension GuidelinesCommittee Hypertension 2003; 21:1011.

6. Fisher L, van Belle G. Biostatistics. A Methodologyfor the Health Sciences. John Wiley & Sons, INC; New York:1993, p991.

7. Fletcher AK, Weetman AP. Hypertension andhypothyroidism. J Hum Hypertens 1998 12:79-82;

8. Gumieniak O, Todd S, Perlstein, Hopkins PN. et al.Thyroid Function and Blood Pressure Homeostasis in Euthy-roid Subjects. J Clin Endocrinol&Metabol 2004, 89(7):3455-3461).

9. Hosmer DW, Lemeshow S. Applied Logistic Regres-sion. John Wiley & Sons, Inc; New York: 1989, 307

10. Kinnear P, Gray C. SPSS for Windows Made Sim-ple. Psychology Press, East Sussex, UK,1997, p386.

11. Klein I, Ojamaa K. The cardiovascular system inhypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner,Ingbar’s the thyroid: a fundamental and clinical text. 8th ed.Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2000, 777-782.

12. Kotsis V, Alevizaki M, Stabouli S, Pitiriga V, RizosZ, Sion M, Zakopoulos N. Hypertension and hypothy-roidism: results from an ambulatory blood pressure moni-toring study. J Hypertens. 2007 May;25(5):993-9.

13. Kumiko Hamano and Mariko Inoue. IncreasedRisk for Atherosclerosis Estimated by Pulse Wave velocityin Hypothyroidism and its Reversal with Appropriate Thy-roxine Treatment. Endocrine Journal 2005,52(1),95-101.

14. Liu D, Jiang F, Shan Z, Wang B, Wang J, Lai Y,Chen Y, Li M, Liu H, Li C, Xue H, Li N, Yu J, Shi L, Bai X,Hou X, Zhu L, Lu L, Wang S, Xing Q, Teng W. J Hum Across-sectional survey of relationship between serum TSHlevel and blood pressure. Hypertens. 2009 25.

15. MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke, andcoronary heart disease. Part 1. Prolonged differences inblood pressure: prospective observational studies correctedfor the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765-774.

16. Marcisz C, Jonderko G, Kucharz EJ. Influence ofshort-time application of a low sodium diet on blood pres-sure in patients with hyperthyroidism or hypothyroidismduring therapy. Am J Hypertens 2001, 14:995-1002.

17. Mizuma H, Murakami M, Mori M. Thyroid hor-mone activation in human vascular smooth muscle cells.Expression of type II iodothyronine deiodinase. Clin Res2001, 88:313-318.

18. Report of a WHO/IDF. Consultation Definitionand Diagnosis and of Diabetes Mellitus and intermediatehyperglycemia, 2006, Geneva.

19. Saito I, Ito K, Saruta T. Hypothyroidism as a causeof hypertension. Hypertension 1983;5:112-115.

20. Saltiki K, Voidonikola P, Stamatelopoulos K,Mantzou E, Papamichael C, Alevizaki M. Association of thy-roid function with arterial pressure in normotensive andhypertensive euthyroid individuals: A cross-sectional study.Thyroid Research 2008,1:3.

21. Skelton CL, Sonnenblick EH. Hypothyroidism,cardiovascular system. In The Thyroid, Ed by Werner SC,Ingbar SH Hagerstown: Harper and Row, 1977, p 659.

22. Spencer C. Introduction to the New LaboratoryMedicine Practice Guidelines. Laboratory Support for theDiagnostic and Monitoring of Thyroid Disease, 2003-2004,ACCESS Medical Group.

23. Strong CG, Northeutt RC, Sheps SG. Clinicalexamination and investigation of the hypertensive patients.In Hypertension.Ed by Genest J, Koiw E, Kuchel O. NewYork McGraw-Hill Book Company, 1977, p.659.

24. Tereshchenko IV, Trefilova ES. Role of thyroidpathology in pathogenesis of arterial hypertension in dia-betes. Klin Med (Mosk). 2002;80(10):21-4.).


Проф. Анна-Мария Борисова

Клиничен център – МБАЛ по Ендокринологияул. Здраве №2, 1431 София, Тел: 987 15 53E-mail: [email protected]


Prof. Anna-Maria Borissova

Clinical Center of Endocrinology2, Zdrave Str, 1431 Sofia, BulgariaE-mail: [email protected]

229



Енчо Енчев Клиника по Ендокринология, МУ − Пловдив

Encho Enchev Clinic of Endocrinology , Medical University − Plovdiv

ООццееннккаа ннаа ппооллооввии ххооррммооннии ии ккооссттннаа ммииннееррааллннааппллъъттнноосстт ппррии ммъъжжее сс ттиипп 11 ззааххаарреенн ддииааббеетт

EEvvaalluuaattiioonn ooff SSeexx HHoorrmmoonnee LLeevveellss aanndd BBoonnee MMiinneerraallDDeennssiittyy iinn MMeenn WWiitthh TTyyppee 11 DDiiaabbeetteess

При мъже и жени с тип 1 захарен диа-бет се съобщава,че имат намалена костнаплътност и повишен фрактурен риск.Имаданни,че тестостероновия дефицит еобичайна находка и е свързан с инсулинова-та резистентност при мъже с тип 1 итип 2 захарен диабет.

Цел: Да проучим полови хормони и кос-тна минерална плътност на лумбалнипрешлени при мъже с тип 1 захарен диабет(ЗД).

Материал и методи: Проучването об-хваща 50 мъже с тип 1 захарен диабет , насредна възраст 27,96±4,81 години и индексна телесна маса (ИТМ) − 24,44 ± 4,24 кg/m2

и ежедневна доза инсулин − 62,52±12,30Е/дневно. Контролна група от 30 зд-рави мъже (без фамилна анамнеза за захарендиабет, кръвна захар на гладно <5,7ммол/л)на средна възраст 24,86±1,37г. и среден ин-декс на телесна маса − 24,93±2,47 кg/m2. Отсерума се изследваха: общ тестостерон и

It is reported that men and women withtype 1 diabetes mellitus have reduced bone min-eral density and increased risk of fracture.Increased hip fracture rate has been associatedto type 1 diabetes mellitus. There is data thattestosterone deficiency is a usual finding and hasbeen connected to insulin resistance in men intype 1 and type 2 diabetes mellitus.

AIM: To study sex hormone levels and lum-bar spine bone mineral density ( BMD) in menwith type 1 diabetes mellitus.

Material and Methods: 50 men with type 1diabetes mellitus are included in the study, meanage 27,96 ± 4,81 years were mean body massindex (BMI) 24,44 ± 4,24kg/m2 and mean dailyinsulin dose 62,52 ± 12,30E. The control group30 healthy men (negative family history for dia-betes mellitus, fasting blood sugar<5,7mmol/l)mean age 24,86±1,37 years withmean BMI − 24,93± 2,47 kg/m2. The serum levelsof total testosterone and estradiol, free andro-genindex, SHBG were measured.


230


естрадиол,свободен андрогенен ин-декс,свързващия половите хормони глобу-лин и общата ежедневна лечебна доза инсу-лин. Костната минерална плътност (КМП)на лумбални прешлени беше определеначрез двойно-енергийна рентгенова абсорб-циометрия в предно-задна проекция чрезапарат DXA-Lunar,като стойността сепредставя в g/ cm2.

Резултати: Средният ИТМ при мъже стип 1 ЗД (24,44± 4,24 кg/m2) и в контролна-та група са в референтни граници. Средна-та КМП при тип 1 ЗД се намира в долнаграница на норма (1,113 ± 0,021 g/cm2) и есигнификантно (Р<0,01) по-ниска в сравне-ние с контролната група − 1,298±0,121g/cm2 (1,110±1,540 g/cm2).

Средният общ Т е в средна норма-24,23±8,82nmol/l и сигнификантно (Р<0,01)по-нисък в сравнение с контроли. Средният FAIе под средна норма и сигнификантно (P<0,01)по-нисък в сравнение с контроли. Общият Е2(естрадиол) е в средно нормални граници исигнификантно (Р<0,05) по-висок в сравне-ние със здравите лица. Свързващият поло-вите хормони глобулин (SHBG) е под среднанорма и сигнификантно (Р<0,001) по-висок всравнение с контролите. Ежедневна лечебнадоза инсулин от 62,52±12,30 Е/дневно.

Изводи: Тип 1 захарен диабет при мъ-же на инсулиново лечение е свързан съссигнификантно по-ниска(долна граница нанорма) КМП на лумбални прешлени,по-нисъкобщ Т и FAI, и по-висок SHBG и общ Е2 всравнение със зравите контроли. Ежеднев-ната лечебна доза инсулин (62±2Е/днев-но)не корелира сигнификантно с КМП налумбални прешлени.

Bone mineral density of lumbar spine is assessedby dual – energy X-ray absorbtiometry in antero-posterior projection, using DXA – Lunar, and theresults are presented in g/cm2.

Results: Mean BMI of men with type 1 DM(24,44 ± 4,24 kg/m2) and mean BMI of controlgroup are within reference range. The meanBMD in type 1 DM is at the lower threshold ofthe normal value (1,113 ± 0,148 g/cm2) and issignificantly (P<0,01) lower compared to thecontrol group (1,298 ± 0,121 g/cm2). The meantotal testosterone is in the middle of the normalrange − 24,23±8,82 nmol/l and significantly(P<0,01) lower compared to controls. Mean FAIis bellow the mean range and significantly(P<0,01) lower compared to the control group.Total estradiol is mean of normal and signifi-cantly (P<0,05) higher compared to healthymen. SHBG is bellow the mean and significantly(P<0,01) higher compared to control group.

Conclusions: The type 1 DM in men oninsulin treatment is associated with significantlylower (low normal) mean BMD of lumbar spine,lower mean total testosterone and FAI, and high-er SHBG and total E2 compared to controls. There is no significant correlation between dailyinsulin dose and BMD of lumbar spine.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: Мъже, тип 1 захарен ди-абет, костна минерална плътност, полови хормони.

KKEEYY WWOORRDDSS:: Men, Type 1 diabetes mellitus,BMD, Sex hormones.

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIVV №№ 44// 22000099

231

Увод

Предишни и нови проучвания при мъ-же показват,че тип 1 захарен диабет есвързан с промени в костната обмяна, во-дещи до развитие на остеопения или осте-опороза (4,6,7,8,10,12,16,18,20). В проучванее установено по-ниска костна минералнаплътност на лумбални прешлени и нормал-на на бедрена кост(10). В друго изследванесе намира по-ниска бедрена костна мине-рална плътност отколкото на лумбалнипрешлени при мъже с тип 1 захарен диабет(20). Различни проучвания не намират връз-ка между гликемичния контрол (HbA1c) икостната минерална плътност(10,20). Примъже с тип 1 захарен диабет се отчитаповишен риск от невертебрални фракту-ри (1,14). В мета-анализ (от 5 проучвания)се намира по-нисък бедрен фрактурен рискпри тип 1 захарен диабет (20). В проучва-ния при мъже с тип 1 захарен диабет се на-мират ниски нива в 7,0% (3) или нормалнинива на общия тестостерон в сравниние сконтроли (17,19), и в 43% ниски нива на об-щия тестостерон при тип 2 захарен диа-бет (3). Има данни, че ниските тестосте-ронови нива (общ и изчислен свободен тес-тостерон) са независимо свързани с инсу-линовата резистентност при мъже с тип1 и тип 2 захарен диабет (3). Налице са дан-ни,че инсулиновата резистентност е чес-та и силно свързана с неблагоприятни въз-действия при лекувани лица с тип 1 заха-рен диабет,но най-вече при тип 2 захарендиабет (15). В противоположност на про-учванията при мъже с тип 2 захарен диа-бет, относително малко се знае за тес-тостероновия статус при млади мъже стип 1 захарен диабет (13).

Цел: Оценка на полови хормони и кос-тна минерална плътност при мъже с тип1 захарен диабет.

Материали и методи

Бяха изследвани 50 мъже с тип 1 заха-рен диабет (ЗД) с продължителност от 4-14 год., на средна възраст 27,96(4,81) годи-

ни (21-32г.) и индекс на телесна маса(ИТМ)–24,44(4,24) кg/m2 (21-31г.), и ежеднев-на доза инсулин – 62,52 (12,12)Е/дневно. Из-следва се втора (контролна) група от 30здрави мъже (без фамилна анамнеза за за-харна болест, кръвна захар на гладно <5,7ммол/л, нормални стойности на: TSH, FT4,Prolactin, LH и FSH) на средна възраст 24,86(1,37) години (23-27г.) и среденИТМ–24,93(2,47)кg/m2 (21-30 кg/m2) −табл.1. На участниците беше снета анам-неза: възраст, продължителност на захар-ния диабет, провеждано инсулиново лече-ние (обща ежедневана доза) и наличие надруги заболявания, диабетни усложнения(ретинопатия и нефропатия.), и прием намедикаменти, повлияващи костния и хор-монален обмен. Костната минерална плът-ност(КМП) на лумбални прешлени беше оп-ределена чрез двойно-енергийна рентгено-ва абсорбциометрия в предно-задна проек-ция чрез апарат DXA-Lunar, като стойност-та се представя в g/cm2.От серума се изс-ледваха: общ тестостерон(T) (референт-ни граници 6,76-39,45 nmol/l), общ естради-ол (E2)(92-184 pmol/l), SHBG (15-100 nmol/l),FA − (free androgen(testosterone) index =(TotalT ÷ SHBG) × 10 (референтни граници 1,48-9,48).

Количествените променливи са предс-тавени, като средна аритметична ± стан-дартно отклонение (X ± S х). За ниво настатистическа значимост бе приета P по-малка от 0,05. За оценка на разпределение-то се приложи One-Sample Kolmogonov-Smirnov-Test. Приложен беше корелационенанализ − Pearson при нормално и Spearmanпри ненормално разпределение. Извършенабеше оценка чрез Regression linear analysis иRegression curve Estimation-всички модели. Застатистическият анализ на данните се из-ползва SPSS for Windows v.15.0. (SPSS Corp,Chicago,IL,USA).

Собствени резултати

Средните стойности на изледванитепоказатели при мъже с тип 1 ЗД и контро-лите: възраст, ИТМ, КМП, полови хормони,

232

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXIIVV №№ 44// 22000099

SHBG и ежеднивната доза инсулин са пред-ставени на Таблица 1. Всички изследванипоказатели имат нормално разпределение.Намереният среден ИТМ при тип 1 ЗД (24,44± 4,24 кг/м2) и в контролната група(24,44± 2,47 кг/м2) са в референтни грани-ци. Средната костната минерална плът-ност (КМП) при пациентите с тип 1 ЗД сенамира в долна граница на норма (1,113 ±0,148 g/cm2)(табл.1) и е сигнификантно(Р<0,01) по-ниска в сравнение с контролна-та група − 1,298±0,121 g/cm2. Общият Т ев средна норма − 24,23±8,82 nmol/l и сигни-фикантно (Р<0,01)по-нисък в сравнение сконтролите − 28,15±9,12 nmol/l.FAI е подсредна норма − 4,21±2,47 и сигнификантно(P<0,01) по-нисък в сравнение с контроли-те − 5,75±1,75. Общият Е2 (естрадиол) е всредно нормални граници − 97,00±9,49 pmol/lи сигнификантно (Р<0,05) по-висок в сравне-ние със здравите лица − 90,02±7,48 pmol/l.Свързващият половите хормони глобулин(SHBG) е под средна норма-45,03±2,27 nmol/lи сигнификантно (Р<0,001) по-висок в срав-нение със здравите лица − 27,08±1,87 nmol/l.Ежедневната доза инсулин е 62,52±12,30Е/дневно-табл.1. При лица с тип 1 ЗД коре-лационните коефициенти (и регресионенлинеарен анализ) между КМП-лумбални преш-лени и изследваните показатели са предста-вени на Таблица 2.

Обсъждане

При мъжете с тип 1 ЗД средната въз-раст (27,96 ± 0,68г.) е сигнификантно(Р<0,01) по–висока в сравнение с контрол-ната група. В проучване на Chandel A исътр. 2008г. пациентите с тип 1 ЗД са спо-ниска средна възраст − 26,45±0,89год.или по-висока средна възраст при Van DamEWCM. и сътр. 2003г. – 36,6±4,0год., TomarR. и сътр. 2006г. –42,78±1,40год. и Gross-mann M и сътр. 2008г. – 45,0±1,0год(2,19,17,3). Средната възраст при нашитедиабетни пациенти корелира сигнификат-но умерено положително с общ Е2 (r=0,47;P=0,019).

Данните ни показват,че средният

ИТМ при мъже тип 1 ЗД е несигнификант-но по-нисък в сравнение със здрави конт-роли. В проучвания при мъже с тип 1 ЗД санамерени подобни стойности на ИТМ, отVan Dam EWCM. и сътр.2003г.–24.0±2.0kg/м2, или по-високи от Tomar R. и сътр.2006г. –26,09±0,75 kg/м2, Chandel A. и сътр.2008г. –27,41±1,18 kg/м2, и Grossmann M исътр. 2008г. –в 28%-<25,0 kg/м2 ,46% от 25-30 kg/м2, 26%≥27 kg/м2 (19,17,2,3).

При мъжете с тип 1 ЗД среднатастойност на ИТМ не корелира сигнифи-кантно (Р>0,05) с общ Т. Tomar R. и сътр.2006г. намират сигнификантна отрица-телна корелация (r= –0,52,P<0,001 ) междуИТМ и нивата на общ Т, докато GrossmannM и сътр. 2008г. съобщават за по-ниска ко-релация (r= 0,32,P=0,008)(17,3). Tomar R. исътр. 2006г. и Chandel A. и сътр. 2008г.считат, че по-високия ИТМ има сигнифи-кантно въздействие върху свободния иизчисления свободен Т и е голяма вероят-ността мъжете с тип 1 ЗД и болестнозатлъстяване да развият хипогонадотро-пен хипогонадизъм (17,2).

Намираме сигнификантна отрицател-на корелация (r= –0,31, P<0,05) между ИТМ иFAI. Tomar R. и сътр. 2006г. намират подоб-на корелация между ИТМ и нивата на сво-боден, изчислен свободен и биоактивенТ(r= –0,36,P<0,05)(17). Grossmann M и сътр.2008г. не намират сигнификантна корела-ция (P=0,20) между ИТМ и изчислен свобо-ден Т(3). Chandel A. и сътр. 2008г. съобща-ват за сигнификантна отрицателна коре-рация (r= –0,50,P<0,001 ) между ИТМ и сво-бодния Т(2). Също така намираме, че ИТМкорелира сигнификантно силно положител-но (r=0,79;P<0,001) с общ Е2.

При мъжете с тип 1 ЗД КМП на лум-бални прешлени е в долна граница на нормаи е сигнификантно по-ниска в сравнениесъс здравите контроли − табл.1. КМП-лум-бални прешлени корелира сигнификантноумерено отрицателно с общ Т и силно поло-жително със SHBG (виж табл.2). При паци-енти с тип 1 ЗД Vestergaard P. 2007г. намиранамалена КМП − проксимален фемур(20), до-като Miazgowski T. и сътр. 2007г.

233

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIVV №№ 44 // 22000099

намалена КМП на лумбални прешлени(10).Miao J и сътр.2005г. намират при мъже ижени с тип 1 ЗД намалена КМП и повишенбедрен фрактурен риск (9). Ahmed LA исътр. 2006г. съобщават, че мъже и жени стип 1 и тип 2 (употребяващи инсулин) за-харен диабет имат повишен риск от всич-ки видове невертебрални фрактури и спе-циално бедрени фрактури (1). Липсва сигни-фикантна връзка между КМП − лумбалнипрешлени и ИТМ (табл.2), което съвпада сданните на Vestergaard P.2007г.(20). В мета-анализ на Vestergaard P.2007г. продължител-ността на диабета и дългодишния глике-мичен контрол (HBA1c) при пациенти с тип1 и тип 2 ЗД не са сигнификантно свърза-ни с КМП(20).

Средната стойност на общ Т при па-циенти с тип 1 ЗД (табл.1) е в средна нор-ма и сигнификантно(Р<0,01) по-ниска всравнение със здравите контроли. VanDam EWCM и сътр. 2003г. намират при мъ-же (n=53) с тип 1 ЗД (на субкутанно инсу-линово лечение) несигнификантно (Р =0,096) еднакви нива на общ Т при сравнениес лица контроли. В това проучване тесвързват тези данни със SHBG. В Hep G2клетките инсулинът подтиска продукция-та и секрецията на SHBG. При здрави мъжениските нива на инсулина предизвикват(при третиране с diazoxide) повишаванеконцентрациите на SHBG. SHBG e отрица-телно свързан с концентрацията на инсу-лина във вена порте. Така,че концентраци-ята на инсулина във вена порте, но не ин-сулиновата чувствителност определя ни-вото на SHBG при мъже с тип 1 ЗД и здра-ви контроли. Хроничната хиперинсулине-мия, която съществува при тип 1 ЗД изг-лежда не повлиява концентрациите на об-щия Т за разлика от краткотрайната хипе-ринсулинемия. Авторите заключават,чемъже с тип 1 ЗД лекувани със субкутаненинсулин имат склонност към хипогонади-зъм. Хипогонадизмът сe представя с лекопо-ниски нива на FAI дължащи се на еднакви-те нива на общ Т, комбинирано с по-високинива на SHBG(19). Tomar R и сътр. 2006г.

намират в ≥90% нормални средни концен-трации на общ Т (и нормални-свободен Т,изчислен свободен Т и биоактивен Т) и в7,2% нисък общ Т при мъже (n=50) с тип 1ЗД(17). Grossmann M и сътр. 2008г. нами-рат в 7,0% нисък общ Т при мъже с тип 1захарен диабет.Авторите предполагат, чениските нива на общия Т (и изчисления сво-боден Т) са независимо свързани с инсули-новата резистентност при мъже с тип 1и тип 2 захарен диабет(3). Chandel A исътр. 2008г. също намират нормални сред-ни концентрации на общ Т при мъже(n=38)с тип 1 ЗД(2).

В проучването използвахме свободнияандрогенен индекс (FAI) поради неговаташироко разпостранена употреба и най-добра корелация със свободен и биоакти-вен Т(19). Van Dam EWCM и сътр. 2003г. идруги автори считат,че изчисления свобо-ден Т е по-добър индикатор на свободнатафракция на Т отколкото FAI (19).СредниятFAI е под средна норма при мъже с тип 1 ЗД(Табл.1) и сигнификантно (Р<0,01) по-нисъкв сравнение със здравите контроли. VanDam EWCM и сътр.2003г.,че мъжете с тип1 ЗД имат склонност за по-нисък FAI в срав-нение със здрави контроли (19). GrossmannM и сътр. 2008г. съобщават,че мъжете стип 1 ЗД имат в 20% нисък изчислен свобо-ден Т(3). Средния FAI корелира сигнификан-тно значително отрицателно с възраст-та (r=–0,56; P=0,004) и умерено положител-но с КМП − лумбални прешлени (r=0,32;P<0,05)- табл.2. Thorn LM и сътр. 2005г. на-мират, че един на петима мъже(>23%) стип 1 захарен диабет имат преобладаващонисък FAI, отколкото нормално се намирапри здравите мъже(15). Grossmann и сътр.2008г. считат, че при мъже с тип 1 захарендиабет възрастта е главно пресказващаза нивата на FAI(3).

При мъжете с тип 1 ЗД средниятсвързващ половите хормони глобулин(SHBG) е под средна норма (табл.1) и сигни-фикантно(Р<0,001) по-висок в сравнениесъс здравите контроли.

234


Показатели Тип 1 диабет КонтролиIndexes Type 1diabetes Controls P

n 50 30

Възраст(г) 27,96 (4,81)+ 24,86 (1,37)+ < 0,01 Age (yr)

ИТМ(kg/m2) 24,44 (4,24)+ 24,86 (2,47)+ > 0,05 BMI (kg/m2)

Костна минерална 1,113 (0,148)+ 1,298 (0,121)+ < 0,01плътност (g/cm2) Bone mineral density (g/cm2 )

Общ тестостерон(nmol/l) 24,23 (8,82) + 28,15 (9,12)+ < 0,01 Total testosterone (nmol/l)

Свободен андрогенен индекс 4,2 (0,25)+ 5,7 (0,32)+ < 0,01 Free androgen index

Общ естрадиол (pmol/l) 97 (9,49)+ 90 (7,48)+ < 0,05 Total estradiol (pmol/l)

Свързващ половите хормониглобулин (nmol/l) 45 (2,27)+ 27 (1,87)+ < 0,001SHBG (nmol/l)

Единици инсулин / дневно 62(12) – –Unit insulin / daily

Table 1. Mean values of age, BMI, BMD and sex hormones in men with type 1 DM and controls

Таблица 1. Средни стойности на възраст ,ИТМ, КМП и полови хормони при мъже с тип 1 ЗДи контроли

Забележка: + ? стандартно отклонение

Средният SHBG корелира сигнификантноумерено отрицателно (r=–0,32; P<0,05) съссредната ежедневна доза инсулин(Е/днев-но). Van Dam EWCM и сътр. 2003г. съобща-ват за сигнификантно по-високи средниконцентрации на SHBG при мъже с тип1 ЗДв сравнение с контроли. Авторите предпо-лагат,че по-високите нива на SHBG притип 1 ЗД са свързани с по-ниски нива на ин-сулина във вена порте (v.portae) (19). TomarR и сътр.

2006г. намират при мъже с 1 тип ЗД в 68%горно нормални и в 32% наднормени средниконцентраци на SHBG. Степента на хипер-гликемията и HBA1c не са сигнификантносвързани с повишението на SHBG. Средна-та инсулинова доза (Единици) на кг/телес-но тегло е свързана сигнификантно отри-цателно със средните концентрации наSHBG. Авторите предполагат,че при мъжес тип 1 ЗД липсата на ендогенен инсу-линводи до покачване концентрациите на

235


ва на SHBG или вероятно на по-високата телестна мастна маса при мъже с тип 1ЗД(19). Ежедневната лечебна доза инсулин(62,52±12,30Е/дневно) корелира сигнифи-кантно умерено положително със среднияобщ Е2 (r=0,40; P<0,05).

Изводи:

Тип 1 захарен диабет при мъже на инсу-линово лечение е свързан със сигнификант-но по-ниска (долна граница на норма) КМП налумбални прешлени,по-нисък общ Т и FAI, ипо-висок SHBG и общ Е2 в сравнение със зра-вите контроли. Ежедневната лечебна дозаинсулин (62±2Е/дневно) не корелира сигни-фикантно с КМП на лумбални прешлени.

Забележка: * - Linear regression analysis: метод Backward

SHBG, но лечението със субкутанен инсу-лин понижава нивото на SHBG (17). Имаданни, че инсулинът подтиска чернодроб-ната продукция на SHBG (11) и намалява ни-вата на SHBG при хипергликемично-еугли-кемично кламп проучване (5).Средният общ Е2 при мъжете с тип 1 ЗД сенамира в нормални граници (Табл.1) ,но есигнификантно(Р<0,05) по-висок в сравне-ние с здравите контроли. Van Dam EWCMи сътр. 2003г. намират при мъже с тип 1ЗД несигнификантно (Р>0,05) по-високи ни-ва на общ Е2 и сигнификантно по-високинива на Е1 (естрон) в сравнение с контро-ли.Авторите предполагат,че по-високитеестрогенни нива се дължат на по-високи-те нива андростенедион и по-високите ни-

ПоказателиIndexes n R Standardized t Sig

coefficients Beta

Общ тестостеронTotal testosterone 50 - 0,35 -0,352 - 4,11 < 0,05

Свободен андрогенен индекс Free androgen index 50 0,32 0,323 1,65 < 0,05

Полов хормон свързващглобулинSHBG 50 0,84 0,840 54,94 < 0,001

ВъзрастAge 50 0,26 0,265 1,05 >0,05

ИТМBMI 50 -0,02 0,022 0,61 >0,05

Доза инсулин-Е/девноDaily insulin dose-Е/daily 50 -0,03 -0,031 0,70 >0,05

Общ естрадиолTotal estradiol 50 -0,16 -0,156 0,96 >0,05

Table 2. Linear regression analysis between BMD and sex hormones and daily insulin dose in type 1 DM

Таблица 2. Линеен регресионен анализ между КМП и полови хормони, и дневна инсулинова до-за при тип 1 ЗД

236


14. Strotmeyer ES,JA Cauley. Diabetes mellitus, bonemineral density, and fracture risk. Curr Opin Endocrinol Dia-betes Obes, 2007,14,429-435.

15. Thorn LM,C Forsblom,J Fagerudd ,MC Thomas, etal.Metabolic syndrome in type 1 diabetes:association withdiabetic nephropathy and glycemic contro l (the FinnDianestudy). Diabetes Care, 2005;28:2019-2024.

16. Thrailkill KM,CK Lumpkin,Jr RC Bunn,SF Kemp,JLFowlker. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting thediabetic bone for clues. Am J Physiol Endocrinol Metab,2005;289:735-745.

17. Tomar R, S Dhindsa, A Chaudhuri, P Mohanty, RGarg, P Dandona. Contrasting testosterone concentrationsin type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006;29:1120-1122.

18. Tuominen JT, O Impivaara, P Puukka et al. Bonemineral density in patient with type 1 and type 2 diabetes.Diabetes Care,1999;22:1196-1200.

19. Van Dam EWCM, JM Dekker, EGWM Lentjes,FPTHM Romijn, YM Smulders et al. Steroids in adult menwith type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003;26:1812-1818.

20. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral den-sity and fracture risk in patients with type 1 and type 2 dia-betes – a meta–analysis. Osteoporos Int, 2007;18:427-444.

1. Ahmed LA, RM Joakimsen ,GK Berntsen ,V F?nneb?,H Schirmer.Diabetes mellitus and risk of non-vertebral frac-tures:the Troms? study. Osteoporos Int, 2006;17(4):495-500.

2. Chandel A,S Dhindsa, S Topiwala,S Chaudhuri,PDandona. Testosterone concentration in young patients withdiabetes. Diabetes Care, 2008;31(10):2013-2017.

3. Grossmann M,M Thomas ,S Papagiotopoulos ,KSharpe,et al. Low testosterone levels are common and asso-ciated with insulin resistance in men with diabetes. J ClinEndocrin Metab, 2008;93(5):1834-1840.

4. Heap J,MA Murrey ,SC Miller,et al. Alteration inbone characteristics associated with glycemic control in ado-lescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr, 2004;144:56-62.

5. Katsuki A,Y Sumida, S Murashima, et al. Acute andchronic regulation of serum sex hormone-binding globulinlevels by plasma insulin concentration in male noninsulin-dependent diabetes mellitus patients. J Clin EndocrinnolMetab, 1996;81:2515-2519.

6.Kayath M J,EF Tavares, SA Dib, JGH Vieira. Prospec-tive bone mineral density evaluation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Journal of Diabetes and it’sComplication,1998;12:133-139.

7. Krakauer JC,MJ McKenna,NF Buderer,et.al.Boneloss and turnover in diabetes. Diabetes,1995;44:775-782.

8. Meyer HE, A Tverdal ,JA Falch .Risk factors for hipfracture in middle-aged Norwegian women and men. Am JEpidemiol,1993;137:1203-1211.

9. Miao J,K Brismar ,O Nyren ,A Ugarph-Morawski ,WYe. Elevated hip fracture risk in type 1 diabetic patients. Dia-betes Care, 2005, 28:2850-2855.

10.Miazgowski T,S Pynka, M Noworyta-Zistara,etal.Bone mineral density and hip structural analysis in type 1diabetic men. Eur J Endocrinol, 2007,156,1,123-127.

11.Plymate SR, LA Matej,RE Jones ,KE Friedl.Inhibitionof sex hormone –binding globulin production in the humanhepatoma(HepG2)cell line by insulin and prolactin. J ClinEndocrinnol Metab,1988;67:460-464.

12. Rakic V, WA Davis, SAP Chubb, FMA Islam,RLPrince, TME Davis. Bone mineral density and it’s determi-nants in diabetes; the Fremantle Diabetes Study. Diabetolo-gia, 2006;49:863-871.

13. Sikaris K,RI McLachlan, R Kazlauskas, D de Kretser,CA Holden,DJ Handelsman.Reproductive hormone refer-ence intervals for healthy fertile young men: evaluation ofautomated platform assays. J Clin Endocrinol Metab,2005;84;3666-3672.


Д-р Енчо Енчев

МУ − Пловдив;к-ка по ендокринология;4002 Пловдив, Бул. “В. Априлов” №15Аe-mail: [email protected]


Encho Enchev, MDMU − Plovdiv, Clinic of endocrinology4002 Plovdiv, “V. Aprilov” str. №15Ae-mail: [email protected]


237


ООББЗЗООРР // RREEVVIIEEWW

Соня ГалчеваКатедра по Педиатрия и медицинска генетика, Медицински Университет − Варна

Sonya GalchevaDept. of Pediatrics and Medical Genetics, Varna Medical University

Дълго време мастната тъкан се възп-риемаше като пасивен орган за съхранениена наличната енергия под формата на маз-нини. През последните 15 години се уста-новиха голям брой адипокини, произвежда-ни от адипоцитите, което окончателноопредели ролята й на ендокринен орган.При затлъстяване, хиперплазията и хипер-трофията на мастните клетки води доразвитие на нискостепенно хронично въз-паление с повишено нахлуване на макрофа-

For a long time the adipose tissue has beenperceived as a passive organ for storing energyas lipids. In the last 15 years a great number ofadipokines, produced by the adipocytes, havebeen discovered, which completely defined theadipose tissue as an endocrine organ. The hyper-plasia and hypertrophy of the fat cells in obesityresults in the development of a low-grade chron-ic inflammation with an increased invasion ofmacrophages around the hypoxemic adipocytesand a growing production of cytokines,


ММаассттннаа ттъъккаанн –– ссттррууккттуурраа,, ффууннккццииии,, ттееооррииии ззааввъъззппааллееннииее

AAddiippoossee TTiissssuuee –– SSttrruuccttuurree,, FFuunnccttiioonnss aanndd IInnffllaammmmaattoorryyHHyyppootthheesseess

238


ги около хипоксичните адипоцити и нараст-ваща продукция на цитокини, хемокини, хор-мони и др. фактори, които предразполагаткъм развитието на свързаните със затлъс-тяването метаболитни нарушения, воде-щи до захарен диабет и атеросклероза.

chemokines, hormones, etc., which predisposesto the development of the obesity related meta-bolic abnormalities, leading to diabetes and ath-erosclerosis.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: мастна тъкан, възпале-ние, макрофаги, адипокини

KKEEYY WWOORRDDSS:: adipose tissue, inflammation,macrophages, adipokines

I. Затлъстяване, метаболитен синд-ром и мастна тъкан.

Затлъстяването е резултат на нару-шен баланс между енергиен внос и разход,водещ до свръхнатрупването на мастнатъкан (МТ). Интересът към него е прово-киран от драматично нарастващата мучестота във все по-ранна детска възраст.Още през 1947 г. Vague, както и последва-ли епидемиологични проучвания показват,че затлъстяването не е хомогенно състо-яние. Разпределението на МТ и в частностабдоминалното затлъстяване с натрупва-не на висцерална мастна тъкан (ВМТ) иматзначение за развитието на редица ко-мор-бидни състояния като инсулинова резис-тентност (ИР), захарен диабет тип 2 (ЗД2), сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), хи-пертония, хиперлипидемия, артрит, астма,някои форми на злокачествени заболява-ния, метаболитен синдром (МетС) и др. (6,8, 21, 25). Значението на ВМТ се подкрепя иот приетия през 2007 г. IDF Консенсус заМетС в детско-юношеска възраст, съглас-но който абдоминалното затлъстяване,определяно чрез измерената коремна оби-колка е единствения задължителен крите-рий в същата дефиниция (39).

Въпросът, който възниква, е защоименно тази МТ води до чести метабо-литни нарушения и защо те са толкова

атерогенни? И въпреки че патогенезатаим не е напълно изяснена, най-общо се при-ема, че е свързана с метаболитната ак-тивност на клетките на МТ, способни давзаимодействат с други органи в човешко-то тяло чрез медиаторни продукти, вклю-чително и посредством повишени нива навъзпалителните фактори, подобни на те-зи, наблюдавани при инфекциозни и автои-мунни заболявания. Това прави разбиране-то на биологията на МТ и подлежащатавръзка между затлъстяването, хронично-то възпаление и МетС важна и интригува-ща.

II. Структура, видове и функции намастната тъкан.

МТ е сложен орган с функции извънпростото складиране на мазнини, играещважна роля при развитието на МетС исвързаните с него усложнения. С настъп-ването на полова зрялост повечето орга-ни и системи достигат краен размер и ос-тават непроменени. МТ е уникално изклю-чение, тъй като има почти неограниченпотенциал за разрастване. Така тя можеда стане един от най-големите органи вчовешкото тяло, като общото количест-во на секретираните от нея фактори,включително и адипокини, могат да повли-яят хомеостазата на целия организъм.

239


МТ се състои от адипоцити (50-70%),разположени сред съединително-тъканенматрикс, съдържащ фибробласти, преади-поцити (20-40%), макрофаги (1-30%) и съдо-ва тъкан (1-10%). Преадипоцитите водятначалото си от плурипотентна стволоваклетка от мезодермален произход, чийтопотенциал да генерира нови мастни клет-ки се запазва през целия човешки живот(17). In vitro адипогенезата следва опреде-лена последователност. Първоначално имаарест в растежа на пролифериращитепреадипоцити, предизвикан от действие-то на редица хормони (инсулин, глюкокор-тикоиди, фактор, повишаващ нивата нацАМФ). Стопът в растежа се последва от1-2 цикъла на клетъчно делене, известенкато клонална експанзия. Около вторияден след началото на диференциация имавтори, перманентен период на растеженстоп. Тези блокирани по отношение на рас-тежа клетки започват да се превръщат вадипоцити и на третия ден започват даекспресират късни маркери на адипоцитна-та диференциация. Накрая те придобиватсферична форма, акумулират мастни капкии се превръщат в окончателно диференци-рани адипоцити между 5-7 ден. Повечетоот тези промени стават на ниво генна ек-спресия, с участието на 3 основни кла-сатранскрипционни фактори: PPAR-γ,CCAAT/EBPs и ADD1/SREBP1 (33).

Зрелите адипоцити са представениот 2 клетъчни типа – бели и кафяви, кои-то се различават по структура и функ-ции. БМТ е с жълтеникав цвят и съдържаосновно бели адипоцити. Развитието й за-почва през късния ембрионалeн период, апроцесът на диференциране − скоро следраждането и нараства изключително мно-го при затлъстяване, в резултат на увели-чаване броя и размера на зрелите адипоци-ти (23). Липидите в белите адипоцити саорганизирани в една голяма унилокуларнамастна капка, размера на която може данадхвърли 50µm. Те са сферични по форма сдиаметър между 30-70µm. Мастната капкаобхваща по-голямата част от вътрекле-тъчното пространство, притискайки ци-

топлазмата и ядрото в едва видим пръс-тен.

БМТ може да се открие в различни ана-томични “депа” като в зависимост от сво-ите метаболитни, ендо-, пара- и автокрин-ни особености се дели на интраабдоминал-на и подкожна МТ. Последната се разделяна 2 слоя – повърхностна и дълбока ПМТ, аВМТ се дели на интра- и ретроперитонеал-на. Интраперитонеалната МТ се състоиот мезентериална и оментална МТ, съста-вяща основната част от ВМТ. БМТ се отк-рива в малки количества и около други ор-гани − сърце, бъбреци и полови органи (34).

БМТ съхранява енергия под форматана триглицериди (ТГ), явявайки се основененергиен резервоар на организма. Наред стази функция като резерв на “гориво”, МТслужи и като изолатор, предпазвайки орга-ните от механична увреда, а също такасекретира голям брой “адипокини”, участ-ващи в поддържането на енергийната хо-меостаза.

Развитието на кафявите адипоцитизапочва към 20 г. с. и продължава скорослед раждането, когато те са около 5% оттелесната маса (4). При новороденото икърмачетата кафявата МТ (КМТ) може дасе открие в различни области − мускули наврата, аксиларно, около кръвоносните съ-дове, трахеята и хранопровода, около аб-доминалната аорта, панкреаса, бъбрецитеи надбъбречните жлези (9). Кафявите ади-поцити се характеризират с повишено съ-държание на митохондрии в цитоплазма-та. Клетките са полигонални, с централноразположено ядро и размер между 20-40µm,а липидите им са организирани в множест-во малки мултилокулирани мастни капки.Характерна за тях е експресията на UCP-1и неотдавна откритите висфатин и омен-тин (4). При растежа и развитието на чо-вешкия организъм, КМТ претърпява мор-фологична трансформация, при която ади-поцитите й бързо натрупват липиди, ста-ват унилокуларни, губят ултраструктур-ните си и молекулярни характеристики. Ка-фявите адипоцити използват натрупани-те от храната липиди като източник на

240


адипоцити) и стимулира адипоцитната ди-ференциация (2). Повишава освобождава-нето на кортизол от ВМТ в порталнотокръвообръщение, което води до развитиена чернодробна ИР, придружаваща наличие-то на централно затлъстяване и МетС. Вподкрепа на тази хипотеза са опитите странсгенетични мишки, които свръхексп-ресират 11β-хидроксистероид дехидроге-наза тип 1 в МТ и развиват затлъстяванес всички характеристики на МетС (15).Проучвания при хора също доказват пови-шени нива на ензимната mRNA сред зат-лъстелите индивиди с повишен ИТМ и оби-колка на талията, и ИР (7). Сред изследва-ните фактори, които повлияват експреси-ята и активността на 11β-хидроксистеро-ид дехидрогеназа тип 1 в МТ са някои ци-токини (TNFα, IL6, IL1b), полови хормони,инсулина, растежния хормон и др. (30).

III. Мастната тъкан като ендокриненорган.

В миналото МТ се възприемаше катопасивен орган за съхранение на наличнатаенергия под формата на мазнини. В среда-та на 80-те години се доказа, че адипоци-тите са източник на специфичен протеин- адипсин. През 1994 г. екипът на Friedmanидентифицира лептина (38), а малко по-къс-но се описа и адипонектина (27). През пос-ледните 10-15 години се установиха някол-костотин продукта, произвеждани отадипоцитите, което окончателно опреде-ли МТ като ендокринен орган (1, 26). Секре-тираните от МТ фактори се обозначаватобщо като “адипокини”. Чрез ендо-, пара-,авто- и юкстакринни механизми на дейст-вие те участват в различни физиологичнии патофизиологични процеси, взаимодейс-твайки с хипоталамуса, панкреаса, черниядроб, скелетните мускули, бъбреците идруги органи в човешкия организъм. Те пов-лияват апетита и енергийния баланс, иму-нитета, инсулиновата чувствителност,ангиогенезата, възпалението, артериално-то налягане, липидния метаболизъм и хе-мостазата (32). Към основните функцио-нални групи адипокини се отнасят класи-

химическа енергия, която може да бъде ос-вобождавана от клетките под форматана топлина.

Физиологията на БМТ се групира в 3 ос-новни категории: липиден метаболизъм;глюкозен метаболизъм и ендокринна функ-ция. За да осъществят тези свои функции,адипоцитите се регулират от много тъка-ни и едновременно с това те повлияватфункциите на редица органи и тъкани каточерен дроб, скелетни мускули, панкреас, хипо-таламус, съдов ендотел. Тази регулациявключва комплексна система от ендо-, пара- иавтокринни сигнали като хормони, цитоки-ни, компоненти на алтернативния път накомплементарната система, неестерифици-рани мастни киселини и др., чрез които севзаимодейства с хипофизарно-надбъбречна-та ос, симпатиковата нервна система, хипо-физарно-гонадната ос. С узряването на мас-тната клетка, тя придобива и функции, по-добни на макрофагите, вкл. и възможносттада индуцира цитокиновата каскада и да сек-ретира цитокини и острофазови продукти.Увеличеният брой на адипоцитите при зат-лъстяване води до повишена продукция натези медиатори и нарушен баланс на нормал-ните регулаторни пътища, водейки до хро-нично системно възпаление (24).

МТ като активен метаболитен и ен-докринен орган се повлиява от редица вън-шни въздействия (автономната нервнасистема и циркулиращи хормони), но еднов-ременно с това притежава способносттасама да модулира собствената си метабо-литна активност. Сред локално секрети-раните фактори важно място заемат глю-кокортикоидите (ГК) и активността и ген-ната експресия на ензима 11β-хидроксисте-роид дехидрогеназа тип 1, тясно асоциира-ни с централното рапределение на МТ, раз-витието на абдоминално затлъстяване исвързаните с него метаболитни наруше-ния. Този ензим е NADPH-зависима алкохол-на дехидрогеназа, локализирана в лумена наендоплазмения ретикулум, който превръ-ща кортизона в активен кортизол в чо-вешките адипоцити. Експресира се значи-мо в оменталната МТ (преадипоцити и

241


ческите цитокини (TNFα, IL6, IL8), растеж-ни фактори (TGFβ), протеини на компле-ментната система (адипсин) и на съдова-та хемостаза (PAI-1), регулатори на артери-алното налягане (ангиотензиноген), на ли-пидния метаболизъм (ретинол свързващпротеин), на глюкозната хомеостаза (ади-понектин, резистин), на ангиогенезата(VEGF), на острофазовия и стресов отго-вор (хаптоглобин), простагландини, азотеноксид, ацилатоин-стимулиращ протеин.

Все повече доказателства се натуп-ват относно наличието на хронично нис-костепенно възпаление при затлъстяванеи свързаните с него метаболитни наруше-ния − ИР, ЗД 2, хипертонична болест и дис-липидемия, МетС (11). Основа за това саоткриваните повишени циркулиращи нивана редица възпалителни маркери при зат-лъстяване − IL6, TNFα, CRP и др. (13, 19).

Съществуват 3 възможности за про-изхода на възпалителните маркери призатлъстяване:

1) продукция и освобождаване от орга-ни извън МТ (предимно черен дроб и имун-ни клетки);

2) БМТ секретира фактори, които сти-мулират продукцията на възпалителни мар-кери от черния дроб и други органи (напр.стимулираната от IL6 продукция на CRP);

3) адипоцитите, както и макрофаги иимунокомпетентни клетки, инфилтрира-щи БМТ при затлъстяване, са източник нанякои или повечето от тези възпалителнимаркери.

IV. Мастната тъкан и хронично нис-костепенно възпаление. Теории за въз-паление.

Въпреки че МТ не се възприема катовъзпалителен или имунен орган, открива-нето на повишена секреция на възпалител-ни маркери при затлъстяване дава първи-те доказателства за директната връзкамежду него и системното възпаление. Най-ранните наблюдения на този феномен сасъобщени през 1985 г., когато се установя-ва позитивна корелация между МТ и брояна левкоцитите (16). От тогава до днес

голям брой проучвания доказват, че пови-шеният ИТМ корелира позитивно с цирку-лиращи нива на възпалителните протеини- CRP, IL6, PAI-1, фибриноген и др.

Разрастването на МТ при затлъстява-не води до хиперплазия и хипертрофия наадипоцитите, което намалява локалнатадоставка на кислород до големите адипо-цити и така настъпва локална хипоксия сактивиране на клетъчните пътища на ок-сидативен и механичен стрес, с развитиена органелна дисфункция, в частност намитохондриите и ендоплазмения ретику-лум (ЕР). Това предизвиква клетъчно възпа-ление с освобождаване на цитокини и дру-ги проинфламаторни сигнали. Тези локалносекретирани фактори привличат макрофа-ги в МТ, които формират подобна на коро-на структура около загиналите или загива-щи адипоцити. Тези тъканни макрофаги отсвоя страна секретират цитокини, коитопо-нататък активират възпалителния про-цес в съседни адипоцити, засилвайки възпа-лението и метаболитните нарушения. В до-пълнение преяждането и затлъстяванеточесто се съпътстват от повишаване натъканните и циркулиращи концентрации насвободните мастни киселини (СМК), коитомогат директно да активират възпалите-лен отговор в съдово-ендотелните клетки,адипоцитите и клетките произлизащи отмиелоидната тъкан.

Локалната хипоксия при разрастване наМТ е първия белег за стимулирана продук-ция на възпалителни адипокини. С хиперт-рофията на адипоцитите, настъпва хипо-перфузия на МТ, тъй като диаметъра намастните клетки надхвърля дифузионнияпраг на кислорода (около 100 µм) и съдова-та мрежа се оказва недостатъчна, за даподдържа нормоксия в целия орган. Порадитова участъци от адипоцити се оказватхипоксични и настъпва възпалителен от-говор, който да повиши притока на кръв ида стимулира ангиогенезата (31). Хипоксия-та води до експресия на хипоксия-индуци-ран фактор-1 (HIF-1), който е ключов регу-латор в отговора към промени в кислород-ното налягане и модулира експресията на

242


гени, участващи в ангиогенезата, еритро-поезата, възпалението и глюкозния мета-болизъм. Така експресията на адипонектини PPARγ е понижена, докато тази на PAI-1 ивисфатина е повишена в хипоксичнитеадипоцитни клетки в сравнение с нормок-сични контролни клетки (10). В допълнение,HIF-1 експресията и макрофагеалната ин-филтрация в човешката МТ е повишенапри затлъстяване и намалява след отслаб-ване (3).

В отговор на хипоксията може да нас-тъпи и клетъчна адипоцитна смърт. Те-жестта й определя дали клетките ще заги-нат или ще се адаптират към хипоксията,като честотата на адипоцитната смърткорелира положително с размера на адипо-цитите. Хипоксията инхибира също и ади-поцитната диференциация и води дострес на ЕР (10) в човешките адипоцити.

Класическият възпалителен отговор еосновно функция на макрофагите. Те про-излизат от костния мозък, като в МТ во-дят началото си от инфилтриращите яциркулиращи моноцити (36). Нормално МТсъдържа 5-10% макрафаги; повишенототегло води до нарастване на броя им до60% от всички клетки, като той корелирасъс степента на затлъстяването и разме-ра на адипоцитите (3). Инфилтриранетона МТ с макрофаги е свързано с повишенатъканна цитокинова генна експресия, сис-темно възпаление, инсулинова резистент-ност и съдово-ендотелна дисфункция.Стимули за нахлуването на макрофаги вМТ са адипоцитната хипертрофия и дис-функция, тъканна хипоксия, оксидативенстрес, повишената експресия на TNFα иMCP-1. MCP-1 (С-С мотив хемокин рецеп-тор 2 (ССR2) е специфичен моноцитен хе-моатрактантен протеин, който улеснявадиапедезата на макрофагите от циркула-цията към МТ (35). Той се произвежда отмакрофагите, ендотелните клетки и ади-поцитите и експресията му е тясно свър-зана с броя на наличните макрофаги. Цир-кулиращите му нива са повишени при зат-лъстяване (13) и диабет (22) и се понижа-ват при загуба на тегло.

Болшинството от макрофагите (внад 90%) се локализират селективно наместата на адипоцитната некроза, коетопредполага, че адипоцитната смърт моду-лира тъканното възпаление (5). Тези макро-фаги се свързват и образуват синцитийпод формата на корона, който изолира ипремахва адипоцитните остатъци.

Макрофагите са отговорни за почтицялото количество TNFα и за една значи-телна част от IL6, произвеждани от МТ(36). Факторите, секретирани от инфилт-рираните макрофаги, инхибират диферен-цирането на преадипоцитите в зрели ади-поцити, тъй като най-вероятно екстраце-луларния матрикс е ремоделиран (14). Такареалният капацитет на МТ да произвеждаи освобождава възпалителни протеини есвързан с нейния клетъчен състав и зави-си от степента на затлъстяване.СМК са повишени при затлъстяване, глав-но поради повишено освобождаване на мас-тни киселини при разрастването на МТ.СМК, особено наситените СМК активи-рат TLR4 (Toll-like receptor-4), който е свръ-хекспресиран при затлъстяване и при ди-ференциране на адипоцитите (29). Стиму-лирането на TLR-4 води до повишена експ-ресия на IL6 и TNFα и до инсулинова резис-тентност (28) посредством вътрекле-тъчно активиране на различни серин кина-зи − протеин киназа С, JNK-1 киназа и инхи-битора на NFkB – IkkB. Тези кинази увреж-дат предаването на инсулиновия сигналчрез серин фосфорилиране на субстрати-те на инсулиновия рецептор (IRS), водейкидо ИР и активират експресията на редицагени, вкл. цитокини, хемокини, адхезионнимолекули и др.

Друга потенциална причина за възпале-ние при затлъстяването е стресът на ЕР.Прехранването води до механичен стрес,свръхнатрупване на мазнини и белтъченсинтез и нарушен енергиен метаболизъм,което води до свръхнатоварване на ЕР. То-ва нарушава нормалното складиране напротеини и води до стрес. Ozkan и сътр.показват, че стреса на ЕР води до инсули-нова резистентност чрез JNK-медиирана

243


1. Милчева Б, М Орбецова. Мастната тъкан –ендокринен орган. Ендокринология. 2004; 2:64-72

2. Bujalska IJ, S Kumar, M Hewison, PM Stewart. Aswitch in the dehydrogenase to reductase activity of 11?-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 upon differentiationof human omental adipose stromal cells. J Clin EndocrinolMetab. 2002;87:1205-10.

3. Cancello R, C Henegar, N Viguerie et al. Reductionof macrophage infiltration and chemoattractant geneexpression changes in white adipose tissue of morbidlyobese subjects after surgery-induced weight loss. Diabetes.2005; 54:2277–86

4. Cannon B, J Nedergaard. Brown adipose tissue:function and physiological significance. Physiol Rev.2004;84:277-359

5. Cinti S, G Mitchell, G Barbatelli et al. Adipocytedeath defines macrophage localization and function in adi-pose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res.2005;46:2347–55

6. Despr?s JP. Is visceral obesity the cause of themetabolic syndrome? Ann Med. 2006;38(1):52-63

7. Engeli S, J Bohnke, M Feldpausch et al. Regulationof 11 ? -HSD genes in human adipose tissue: influence ofcentral obesity and weight loss. Obes Res. 2004;12:9-17

8. Gallagher D, DE Kelley, JE Yim et al. MRI AncillaryStudy Group of the Look AHEAD Research Group. Adi-pose tissue distribution is different in type 2 diabetes. Am JClin Nutr. 2009; 89(3):807-14

9. Goetze S, WC Lavely, HA Ziessman, RL Wahl.Visualization of brown adipose tissue with 99mTc-methoxy-isobutylisonitrile on SPECT/CT. J Nucl Med. 2008; 49(5):752–56

10. Hosogai N, A Fukuhara, K Oshima et al. Adiposetissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokinedysregulation. Diabetes. 2007;56(4):901–11

11. Hotamisligil, G. S. Inflammation and metabolicdisorders. Nature. 2006; 444: 860–67

12. Houstis N, ED Rosen, ES Lander. Reactive oxygenspecies have a causal role in multiple forms of insulin resis-tance. Nature. 2006; 440: 944–48

ККННИИГГООППИИСС//RREEFFEERREENNCCEESSсерин фосфорилаза на IRS-1 в култивираничернодробни клетки (18).

Системният оксидативен стрес, резул-тат от персистиращ дисбаланс междупродукцията на високо реактивни молеку-ли (кислород и азот) и антиоксидантнатазащита, корелира с натрупването на МТпри хора. Хипотезата, че оксидативниятстрес води до развитието на ИР се подк-репя от проучвания, показващи че възста-новяването на баланса между реактивни-те кислородни радикали (РКР) и антиокси-дантите подобрява инсулиновата чувст-вителност (12). Повишаването на РКР припреддиабетно състояние се дължи на свър-заното със затлъстяването увеличениена мастните киселини, което води до окси-дативен стрес поради повишеното мито-хондриално делене и β-окисление. Осида-тивният стрес води до активирането намножество серинкиназа сигнални каскади -JNK1, p38MAPK, IkkB, които могат да дейс-тват на различни нива в инсулиновия сиг-нален път.

При затлъстяването има понижаванена митохондриалната аеробна активности синтез на АТФ (20). Смята се, че това есвързано с намалената експресия на ядренигени, регулиращи митохондриалната био-генеза -PGC-1α и PGC-1β. Активирането наPGC-1α е свързано с подобряване на мито-хондриалната функция и повишаване на ин-сулиновата чувствителност при хора иживотни (37).

Възпалението при затлъстяване исвързаните с него усложнения може да сарезултат или на хипоксия и макрофагеалнаинфилтрация, на ексцес на СМК, дисфунк-ция на митохондриите, дисрегулация наадипокини, стрес на ЕР или оксидативенстрес, или е резултат от комбиниранотодействие на всички тези фактори. Разби-рането на всички тези механизми е от из-ключително значение при разработванетона превантивни и терапевтични програми,насочени срещу свързаните със затлъстя-ването усложнения.

244


29. Suganami T, K Tanimoto-Koyama, J Nishida et al.Role of the Toll-like receptor 4/NF-kB pathway in saturatedfatty acid-induced inflammatory changes in the interactionbetween adipocytes and macrophages. ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2007; 27:84–91

30. Tomlinson JW, J Moore, MS Cooper et al. Regu-lation of expression of 11bhydroxysteroid dehydrogenasetype 1 in adipose tissue: tissue specific induction bycytokines. Endocrinology. 2001; 142:1982–89

31. Trayhurn P, B Wang, IS Wood. Hypoxia in adi-pose tissue: a basis for the dysregulation of tissue functionin obesity? Br J Nutr. 2008;100(2):227-35

32. Trujillo ME, PE Scherer. Adipose tissue-derivedfactors: impact on health and disease. Endocr Rev. 2006;27:762–78

33. Valet P, G Tavernier, I Castan-Laurell et al. Under-standing adipose tissue development from transgenic ani-mal models. J Lipid Res. 2002;43(6):835-60

34. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adi-pose tissue: their relation to the metabolic syndrome.Endocr Rev. 2000; 21: 697–738

35. Weisberg SP, D Hunter, R Huber et al. CCR2modulates inflammatory and metabolic effects of high-fatfeeding. J Clin Invest. 2006;116:115–24

36. Weisberg SP, D McCann, M Desai et al. Obesityis associated with macrophage accumulation in adipose tis-sue. J Clin Invest 2003;112:1796-808

37. Wu Z, P Puigserver, U Andersson et al. Mecha-nisms controlling mitochondrial biogenesis and respirationthrough the thermogenic coactivator PGC-1. Cell. 1999;98: 115–24

38. Zhang Y, R Proenca, M Maffel et al. Positionalcloning of the mouse obese gene and its human homo-logue. Nature. 1994; 372:425– 32

39. Zimmet P, K George, MM Alberti et al. IDF Con-sensus Group. The metabolic syndrome in children andadolescents – an IDF consensus report. Pediatr Diabetes.2007; 8: 299-306


Д-р Соня ГалчеваКат. по Педиатрия, К-ка по детска ендокрино-логия, МБАЛ “Св. Марина” бул. “Хр. Смирненски” 1, 9010 ВарнаТел.: 052/302 851, вътр. 322; е-mail: <[email protected]>


Sonya Galcheva

Dept. of Pediatrics and Medical Genetics, VarnaMedical Universityе-mail: <[email protected]>

13. Kim CS, HS Park, T Kawada et al. Circulating lev-els of MCP-1 and IL-8 are elevated in human obese subjectsand associated with obesity-related parameters. Int J Obes.2006; 30:1347–55

14. Lacasa D, S Taleb, M Keophiphath et al.Macrophage-secreted factors impair human adipogenesis:involvement of proinflammatory state in preadipocytes.Endocrinology. 2006; 148(2): 868–77

15. Masuzaki H, H Yamamoto, CJ Kenyon et al.Transgenic amplification of glucocorticoid action in adi-pose tissue causes high blood pressure in mice. J ClinInvest. 2003;112:83-90.

16. Nanji AA, JB Freeman. Relationship betweenbody weight and total leukocyte count in morbid obesity.Am J Clin Pathol. 1985;84:346 –47

17. Otto TC, MD Lane. Adipose development: fromstem cell to adipocyte. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2005;40:229–42

18. Ozcan, U. Endoplasmic reticulum stress links obe-sity, insulin action, and type 2 diabetes. Science. 2004; 306:457–61

19. Park HS, JY Park, R Yu. Relationship of obesity andvisceral adiposity with serum concentrations of CRP, TNF-alpha and IL-6. Diabetes Res Clin Pract. 2005; 69:29 –35

20. Petersen KF, S Dufour, D Befroy et al. Impairedmitochondrial activity in the insulinresistant offspring ofpatients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004; 350:664–71

21. Phillips LK, JB Prins. The link between abdominalobesity and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep.2008;10(2):156-64

22. Piemonti L, G Calori, A Mercalli et al. Fasting plas-ma leptin, tumor necrosis factor-alpha receptor 2, andmonocyte chemoattracting protein 1 concentration in apopulation of glucose-tolerant and glucose-intolerant-women: impact on cardiovascular mortality. Diabetes Care.2003; 26(10):2883–89

23. Poissonnet CM, M Lavelle, AR Burdi. Growth anddevelopment of adipose tissue. J Pediatr. 1988;113:1-9

24. Pou KM, JM Massaro, U Hoffmann et al. Visceraland subcutaneous adipose tissue volumes are cross-sec-tionally related to markers of inflammation and oxidativestress: the Framingham Heart Study. Circulation.2007;116(11):1234-41

25. S?nchez-Castillo CP, O Vel?squez-Monroy, ALara-Esqueda et al. Diabetes and hypertension increases ina society with abdominal obesity: results of the MexicanNational Health Survey 2000. Public Health Nutr. 2005;8(1):53-60

26. Scherer PE. Adipose tissue: from lipid storagecompartment to endocrine organ. Diabetes. 2006; 55:1537–45

27. Scherer PE, S Williams, M Fogliano et al. A novelserum protein similar to C1q, produced exclusively inadipocytes. J Biol Chem. 1995; 270:26746 –49

28. Song MJ, KH Kim, JM Yoon, JB Kim. Activation ofToll-like receptor 4 is associated with insulin resistance inadipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2006;346:739–45

245


ООББЗЗООРР // RREEVVIIEEWW

Соня ГалчеваКатедра по Педиатрия и медицинска генетика, Медицински Университет − Варна

Sonya GalchevaDept. of Pediatrics and Medical Genetics, Varna Medical University

ММееттааббооллииттннаа ии ввъъззппааллииттееллннаа ааккттииввнноосстт ннаа ммаасстт--ннааттаа ттъъккаанн ппррии ззааттллъъссттяяввааннее

MMeettaabboolliicc aanndd IInnffllaammmmaattoorryy AAccttiivviittyy ooff tthhee AAddiippoossee TTiissssuuee iinn OObbeessiittyy

Мастната тъкан представлява акти-вен ендокринен орган, който освобождаваголям брой адипокини, предаващи сигналикъм органи с метаболитно значение – мо-зък, черен дроб, скелетни мускули и имун-ната система, като по този начин модули-ра хемостазата, артериалното налягане,липидния и глюкозен метаболизъм, възпале-нието и атеросклерозата. Настоящиятобзор обобщава последните данни за ефек-тите на произлизащите от мастната тъ-

Adipose tissue represents an activeendocrine organ that releases a large number ofadipokines signaling to organs of metabolicimportance including brain, liver, skeletal mus-cle, and the immune system, thereby modulatshemostasis, blood pressure, lipid and glucosemetabolism, inflammation, and atherosclerosis.Тhe present review summarizes the current dataon the effects of the adipose tissue-derived pro-teins exhibiting either beneficial (adiponectin) ordeleterious effects (angiotensinogen,


246


кан протеини, проявяващи както полезни(адипонектин), така и увреждащи ефекти(ангиотензиноген, цитокини). Нарушение вбаланса на тези секретирани фактори во-ди до развитието на инсулинова резистен-тност, метаболитни и съдови заболява-ния, свързани със затлъстяването.

cytokines). A disturbance in the balancebetween these secreted factors leads to thedevelopment of insulin resistance, metabolicand vascular diseases related to obesity.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: мастна тъкан, адипоки-ни, затлъстяване, метаболитни наруше-ния

KKEEYY WWOORRDDSS:: adipose tissue, adipokines, obesi-ty, metabolic abnormalities

1. Адипонектин.

Адипонектинът е описан за първипът през 1995 г. (33). Той е протеин с моле-кулна маса около 30 кDа, който участва врегулацията на енергийния баланс и инсули-новото действие и има антиинфламато-рен, антидиабетен и антиатерогененефект. Продукт е на Apm-1 гена, локализи-ран на хромозома 3q27 и е силно експреси-ран в бялата мастна тъкан (БМТ) (23). Екс-пресията му се стимулира от инсулина,IGF-1, тиазолидиндиони, докато глюкокор-тикоидите (ГК), β-адренергичната стиму-лация и TNFα инхибират адипонектинова-та генна експресия в адипоцитите.

Структурно адипонектинът покаваголяма хомоложност с колаген VIII и X, иС1q фактора на комплемента. Той е 247-аминокиселинен протеин, съдържащ кола-генозна опашка и глобуларна глава, свърза-ни чрез интермолекулни дисулфидни връз-ки. Тези мономери формират тримери, кои-то се групират в по-сложно организираниполимерни комплекси с молекулна маса от180 кDа (хексамери) до 400-600 кDа (12-18-мери, високомолекулни комплекси) (28).

Нормалните му серумни нива вариратмежду 5 и 10 µг/мл. Те са понижени при зат-лъстяване (34), захарен диабет тип 2 (ЗД 2)и инсулинова резистентност (ИР) (20); по-казват обратна корелация с ИТМ (1, 2), вис-цералната мастна тъкан (ВМТ) (15), дисли-пидемията (5) и риска за сърдечно-съдовизаболявания (ССЗ) (42).

Няколко физиологични фактори същоповлияват нивата на адипонектина – въз-раст, пол и стадий на пубертетно разви-тие (3, 26). Установява се свързано с въз-растта повишение в нивата му, както ипо-високи концентрации при женския пол.Намалява с напредването на пубертета,което съпътства развитието на ИР.

Адипонектинът подтиска глюконеоге-незата в черния дроб и повишава глюкозно-то поемане и окислението на мастните ки-селини в мускулите (21). Той инхибира NFkBсигнализирането и има роля в превенциятана ИР и протекцията на съдовата стена.Повишава инсулиновата чувствителностпосредством:

а) повишаване окислението на мастни-те киселини, което намалява съдържание-то на триглицериди (ТГ) в мускулите и


247

плазмената концентрация на СМК; б) директно подобрява инсулиновия

сигнал и в) инхибира глюконеогенезата.

Антиатерогенните му качества сасвързани с инхибиране на експресията наадхезионни молекули (VCAM1, ICAM1, E-еластин и др.) и гладкомускулната проли-ферация, както и блокиране на превръща-нето на макрофагите в пенести клетки(9). Той взаимодейства с функцията на мак-рофагите като намалява тяхната фаго-цитна активност и продукцията на TNFα.Индуцира продукцията на важни антиинф-ламаторни цитокини като IL-10 и IL1R ан-тагонист от човешките моноцити, мак-рофаги и дендритни клетки, и потискапродукцията на INFγ от LPS-стимулирани-те макрофаги.

Адипонектинът играе важна роля в раз-витието на неалкохолния стеатохепатитпри възрастни (37) и деца (22). Той може дасе използва като маркер на МетС, дори ипри детско затлъстяване (44).

2. Лептин

Лептинът е известен като подтискащапетита хормон, открит през 1994 г. Ко-дира се от оb гена, разположен на хромозо-ма 7q31 и циркулира като 16 кDа протеин,който се състои от 167АК и има хеликснаструктура, подобно на цитокините. Кон-центрацията му варира между 1 и 10 нг/мл.Експресията и секрецията му става основ-но в БМТ, въпреки че се установиха и дру-ги физиологични места на продукция катостомах, мозък, плацента, скелетни муску-ли, кости и съдов ендотел. Има циркаденритъм на секреция, който се влияе от ня-кои хормони (растежен хормон, инсулин икортизол (41) и е с най-висока концентра-ция в полунощ, а най-ниска – рано сутрин.Зависи от пола с 2 пъти по-висока концен-трация при жени (30). Може да се промениот времето за хранене и състава на храна-та, като намалява при гладуване и продъл-жително физическо натоварване, и на-

раства при прехранване.Лептинът участва в регулацията на

апетита, хранителния внос и енергийнияразход, телесната маса, половото съзрява-не и фертилитет, хемопоезата и актива-цията на хипоталамо-хипофизно-гонадна-та ос. Рецептори за лептин се откриват вмного тъкани, включително и в бъбречни-те тубули. Стимулира пролиферацията идиференциацията на хемопоетичнитестволови клетки, участва в регулирация-та на артериалното налягане (АН) чрез ак-тивиране на симпатиковата нервна систе-ма (СНС) и хипофизно-надбъбречната ос,влияе върху водно-електролитния баланс,клетъчната ендотелна функция и съдово-то ремоделиране. Лептинът води до ИРпри затлъстяване, корелира с ИТМ, има хи-пертензиногенно действие, участва в ан-гиогенезата, имунния отговор и костнотоформиране (18).

Въпреки че не е възпалителен цитокин,се доказа, че хиперлептинемията се идуци-ра от възпалителни сигнали (IL-6 и TNFα), анивата му корелират с CRP и др. възпали-телни маркери при здрави и болестно зат-лъстели индивиди (14). Съществуват ред-ки случаи с мутации на лептиновия ген игена на лептиновия рецептор, с високастепен на морбидно затлъстяване (25).

3. Висфатин

Fukuhara и съавт. неотдавна описватадипокинът висфатин (пре-В-клетъчен ко-лона-стимулиращ фактор), полипептид схомодимерна структура и молекулна маса52 кDa, чийто ген е локализиран на дълго-то рамо на 7 хромозома. Той е високоексп-ресиран в МТ и се секретира основно отстромалните клетки на ВМТ (13), но пара-лелно с това се открива и в други тъканина човешкия организъм – черен дроб, мус-кули, макрофаги (7). Висфатинът играеважна роля в синтеза на никотинамид аде-нин динуклеотида (NAD), участва в редицавъзпалителни и имунни процеси и състоя-ния (35) като забавя неутрофилната апоп-

248


тоза при сепсис, псориазис, ревматоиденартрит и др.

Висфатинът проявява инсулиноподо-бен ефект като интравенозната му инфу-зия допринася за остро понижение в нива-та на кръвната глюкоза, независимо от ин-сулиновата секреция (13). Той притежаваафинитет за свързване с инсулиновия ре-цептор, прикрепвайки се на място различ-но от това на инсулина. Наред с прилики-те между тези два хормона съществувати съществени различия. Т.напр. нивата нависфатин не се променят съществено взависимост от приема на храна за разликаот концентрациите на инсулина.

Доказват се повишени нива на висфа-тин при ЗД, затлъстяване, хипертония,бъбречни и сърдечно-съдови заболявания(13). Едновременно с това в литературатасе откриват противоречиви проучвания,разкриващи понижени нива на хормона принякои от тези състояния (27). Причина затези различия са разнообразните факто-ри, повлияващи регулацията му – разпреде-ление на МТ, наличието на възпаление, бъб-речната функция, обмяната на серумнотожелязо, някои хормони и др.

4. Резистин

Резистинът е 12 кDа полипептид, спе-цифично секретиран от адипоцитите.Открит е през 2001 г. и се кодира от ген,разположен на 19 хромозома. Резистинътциркулира в 2 различни форми: високомоле-кулен хексамер и значително по-активни,но в по-малко количество, нискомолекулникомплекси. При мишките резистинът епредставен в БМТ, докато човешкият ре-зистин е експресиран основно в циркулира-щите мононуклеарни клетки.

Серумните му нива са повишени призатлъстяване и ИР (36). Този ефект е ме-дииран частично от активирането наAMPK и намалената експресия на глюконео-киназните гени в черния дроб. Резистинътиндуцира експресията и на супресора на ци-токин-сигнал 3 (SOCS-3), който е отрица-телен регулатор на инсулиновия сигнал.

Освобождаването на резистин сестимулира от възпалението, IL-6, хиперг-ликемията, растежния хормон и половитехормони. Едновременно с това той води доповишено освобождаване на редица про-възпалителни цитокини (TNFα, IL-2) от мо-ноцитите и макрофагите, индуцира експ-ресията на съдови адхезионни молекули иповишава левкоцитната инфилтрация втъканите, вкл. в МТ.

5. Оментин

Оментинът е нов секреторен проте-ин, който се среща под две форми − омен-тин 1 и оментин 2. Кодиращите ги гени саразположени в непосредствена близост в1q22-1q23 хромозомен участък, асоцииранс възникването на ЗД тип 2 при някои по-пулации (16).

Оментин-1 се експресира значимо въвВМТ (32), докато оментин-2 се открива втънкото черво и съдовия ендотел, и се оз-начава като интелектин, интестиналенлактоферинов рецептор или ендотеленлектин. Оментин-1 е пептид от 313 АК,който се открива в съдово-стромалнитеклетки на оменталната МТ, но не и в зрели-те адипоцити. Той повишава предаванетона инсулиновия сигнал посредством акти-виране на протеин киназа Аkt/В и стимули-ра инсулинозависимия глюкозен транспортв човешките адипоцити (45). Т. е. този ади-покин играе пара- и ендокринна роля при мо-дулирането на инсулиновата чувствител-ност. Генната му експресия и плазмени ни-ва са понижени при затлъстяване, като ко-релират обратно с ИТМ, обиколката наталията, лептина и инсулиновата резис-тентност, и положително с адипонектинаи концентрациите на HDL-холестерола (8).

6. PAI-1

Той е протеин от коагулационнатакаскада, който нараства при възпаление,затлъстяване, МетС и предсказва бъдещриск от ЗД 2 и ССЗ (19). Въпреки че се про-извежда основно от тромбоцитите и

249


клетки на ендотела, съществуват доказа-телства, че нарастването му при затлъс-тяване е резултат на продукция и от сама-та МТ, като експресията и секрецията муса по-високи във ВМТ отколкото в ПМТ(10). PAI-1 участва в процесите на атероге-незата и е свързан с повишен сърдечно-съ-дов риск.

7. Ангиотензиноген

Секретира се от МТ, предимно от вис-цералните депа и се повишава при затлъс-тяване (40). Има вазоконстриктивенефект и допринася за развитието на арте-риалната хипертония, активира експресия-та на редица съдови адхезионни молекули иендотелната пролиферация, играе роля влокалния кръвоток на МТ и в нивата на ес-терификация на мастните киселини.

8. Интерлевкин-6 (IL-6)

IL-6 е циркулиращ мултифункционален212-АК цитокин, който се произвежда отредица клетъчни видове (фибробласти, ен-дотелни клетки, моноцити/макрофаги, Т-клетки, туморни клетки и адипоцити). Ко-дира се от ген, разположен на хромозома7р21 и има молекулна маса 21-28 кDа. IL-6 сеекспресира и секретира от адипоцитите ивъпреки че има локално действие, се осво-бождава в кръвообръщението. При зат-лъстели индивиди МТ е основен източникна IL-6, като допринася за около 30% от об-щата му продукция в организма; ВМТ про-извежда 3 пъти повече IL-6 в сравнение сПМТ (10). Хуморални (инсулин, ГК), нервни(СНС) и паракринни (TNFα, IL-1β) сигнали ре-гулират продукцията му от МТ. Така кате-холамините стимулират, а ГК инхибиратпродукцията му. Друг важен стимулатор еTNF, който води до 30-кратно повишение наIL-6 в адипоцитите.

Плазмените му нива корелират с ИТМ,ИР, АН и липидния профил. Повишен е приЗД 2 и е предиктор за развитието на диа-бет и инфаркт на миокарда. Серумните мунива се повишават с възрастта, а редук-

цията на тегло води до понижение на IL-6(24).

Въпреки че е плейотропен цитокин сефекти върху много тъкани, ефектите наIL-6 върху черния дроб, костния мозък и ен-дотела се приемат като най-важни за раз-витието на метаболитните нарушенияпри затлъстяването. IL-6 осъществявадействието си чрез свързване и активира-не на специфичен рецептор, който се със-тои от 2 мембранни гликопротеина – 80кDа лиганд-свързващ компонент и 130 кDасигнал-предаващ компонент.

IL-6 повишава чернодробната глюкознапродукция и кръвната глюкоза на гладно,повишава липолизата и освобождаванетона СМК в организма (39). Стимулира секре-цията на CRP, фибриноген и серумен амило-ид А от черния дроб, поради което се при-ема, че допринася значимо за хроничнотосистемно възпаление, свързано с МетС(24). IL-6 увеличава броя на тромбоцититеи тяхната активност, и повишава рискаот образуване на съсиреци. В ендотелни-те и съдовите гладкомускулни клетки тойповишава експресията на адхезионнитемолекули и активира локалните ренин-анги-отензинови пътища, които подпомагатвъзпалението и увредата на съдоватастена (43). Участва в най-ранните етапина атеросклерозата, стимулира хипотала-мо-хипофизно-надбъбречната ос, актив-ността на която е свързана с висцералнозатлъстяване, хипертония и ИР. В ЦНС IL-6 е мощен катаболен фактор, който водидо намален хранителен прием и повишененергоразход.

IL-6 играе ключова роля в развитиетона ИР при затлъстяване (46), като наруша-ва инсулиновия сигнал чрез потискане наIRS посредством JNK1-медиирано серинфосфорилиране и IKK-медиирано NFkB ак-тивиране и индуциране на SOCS-3. Той по-нижава адипонектиновата секреция (11) иинхибира продукцията на TNF, който имаувреждащ ефект върху инсулиновата чув-ствителност.

Интересно е, че при продължителна фи-

250


зическа активност контрахираните ске-летни мускули стават водещ източник наIL-6, повишавайки нивата му около 100 пъ-ти, което води до хипотезата, че той ме-диира някои от “добрите” ефекти при фи-зическо натоварване с подобрение на инсу-линовата чувствителност (12).

9. Тумор некротизиращ фактор-алфа (TNFα)

TNF e цитокин, произвеждан основноот активираните моноцит/макрофаги вМТ в отговор на инвазивни стимули, дока-то някои неимунни клетки като мускулни имастни клетки са оскъден източник. Тойрегулира много клетъчни и биологични про-цеси като имунитет, клетъчна диферен-циация, пролиферация, апоптоза и енергиенметаболизъм, поради което се определя ка-то мултифункционален цитокин. Произ-вежда се като 26 кDа мембранно-свързанпрекурсор, който се отцепва до 17 кDаразтворима форма. Взаимодейства с 2мембранно-свързани рецептора, 55 кDa и75 кDа тип (TNFR1 и TNFR2), като TNF имапо-голям афинитет за свързване с TNFR1.Ниските му нива подсказват, че действапо пара- или автокринен път.

TNF инхибира преадипоцитната дифе-ренциация чрез потискане експресията на2 адипоцитни транскрипционни фактори(PPARγ и CEBP/α) и понижава експресиятана GLUT-4, гликогенсинтетазата и синте-за на мастни киселини, които играят важ-на роля за инсулин-медиираното усвояванена кръвната глюкоза и последващото йпревръщане в гликоген или мастни кисели-ни. Той намалява експресията на гени, учас-тващи в усвояването и на СМК и последва-щото им превръщане в ТГ, водейки до ИР.ИР може да се предизвика и чрез директентоксичен ефект на TNF върху интрацелу-ларния инсулинов сигнал като активираJNK1 и p38MAPK серин киназите (29).

TNF стимулира секрецията на IL-6, CRPи хаптоглобин. Заедно с това повишава ек-спресията и продукцията на лептин, PAI-1и MAP-1, повишава натрупването на мак-

рофаги в МТ (6), което засилва възпалени-то и води до ИР.

TNF участва в патогенезата на арте-риалната хипертония и допринася за разви-тието на атеросклеротични лезии чрез ак-тивиране на NFkB и индуциране експресия-та на адхезионните молекули в ендотелни-те и гладко-мускулни клетки.

TNF е повишен при затлъстяване и ЗД2 (17). Kорелира с обиколката на талията,ИТМ и някои компоненти на МетС като хи-перинсулинемия, ТГ и АН. Корелацията мус коремната обиколка е по-добра, отколко-то с ИТМ, т.е. TNF е тясно свързан с абдо-миналното затлъстяване, което е основенкомпонент на МетС.

10. C-реактивен протеин (CRP)

Острофазовите реактанти са серум-ни протеини, които се повишават при въз-паление. Сред тях водещ е CRP. Състои сеот пет 23 кDа субединици, всяка от коитосъдържа 206 АК. Генът му е локализиран нахромозома 1. Играе ключова роля в имуннияотговор и има дълъг плазмен полуживот.Въпреки че сам по себе си CRP не е адипокин,концентрацията му е под контрола на ади-покини и ролята му за възпалението е ясноустановена. Синтезира се основно в черниядроб като активността му се стимулираот IL-1β, TNF и IL-6 − основният цитокин, ре-гулиращ чернодробната му продукция (4).

CRP се експресира в човешката МТ взрелите и развиващи се мастни клетки.Той активира NFkB и индуцира продукция-та на възпалителни цитокини и хемокини всъдовия ендотел, водещи до ендотелнадисфункция. Свързан е с атерогенезатапосредством свръхекспресия на адхезион-ните молекули, индуциране на NO, проме-няйки комплементната функция и инхиби-райки фибринолизата. Открива се в макро-фагите на атеросклеротичните плаки.CRP активира класическата комплементнасистема и стимулира активацията на тъ-канни фактори, важни за тромбогенезата.

Повишените му нива са свързани с зат-лъстяване и повишен риск от ССЗ, ИР, ЗД,

251


МетС, хипертония, дислипидемия. Корели-ра с ИТМ, коремната обиколка, САН, ТГ, пи-кочната киселина, кръвната захар и инсули-нови нива на гладно (31). Показва обратна зависимост с нивата на HDL-холестеролаи адипонектина. Той е независим предик-тор за риска от инфаркт на миокарда, ин-султ, периферна съдова болест, внезапнасърдечна смърт, дори и при видимо здравилица (38).

VI. Заключение

Наднормената MT е свързана с хронич-но възпалително състояние, медиираночастично от секретираните от нея адипо-кини. То е свързано с характеристиките наМетС и предсказва риска от развитие наЗД 2 и ССЗ. Ето защо цел на бъдещите из-следвания е да се определят молекулнитемеханизми на това възпалително състоя-ние, за разработване на успешни преван-тивни и лечебни стратегии срещу затлъс-тяването и свързаните с него нарушения.

and plasma lipoproteins: evidence for independent roles ofage and sex. Diabetologia. 2003; 46:459-69

6. Coenen KR, ML Gruen, A Chait, AH Hasty. Diet-induced increases in adiposity, but not plasma lipids, pro-mote macrophage infiltration into white adipose tissue. Dia-betes. 2007;56:564–73

7. Curat CA, V Wegner, C Sengenes et al.Macrophages in human visceral adipose tissue: increasedaccumulation in obesity and a source of resistin and visfatin.Diabetologia. 2006; 49:744–47

8. de Souza Batista CM, RZ Yang, MJ Lee et al.Omentin plasma levels and gene expression are decreasedin obesity. Diabetes. 2007;56:1655–61

9. Ekmekci H, OB Ekmekci . The role of adiponectin inatherosclerosis and thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost.2006;12(2):163-68

10. Fain JN, AK Madan, ML Hiler et al. Comparison ofthe release of adipokines by adipose tissue, adipose tissuematrix, and adipocytes from visceral and subcutaneousabdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology.2004; 145:2273–82

11. Fasshauer M, S Kralisch, M Klier et al.Adiponectin gene expression and secretion is inhibited byinterleukin-6 in 3T3–L1 adipocytes. Biochem Biophys ResCommun. 2003; 301:1045-50

12. Febbraio MA, BK Pedersen. Contraction-inducedmyokine production and release: is skeletal muscle anendocrine organ? Exerc Sport Sci Rev. 2005; 33:114–19

13. Fukuhara A, M Matsuda, M Nishizawa et al.Vis-fatin:Aprotein secreted by visceral fat that mimics the effectsof insulin. Science. 2005;307:426–30

14. Halle M, PB Persson. Role of leptin and leptinreceptor in inflammation. Am J Physiol Regul Integr CompPhysiol. 2003; 284: 760–62

15. Hanley AJ, D Bowden , LE Wagenknecht et al.Associations of adiponectin with body fat distribution andinsulin sensitivity in nondiabetic Hispanics and African-Amer-icans. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2665-71

16. Hanson RL, MG Ehm, DJ Pettitt et al. An autosomalgenomic scan for loci linked to type II diabetes mellitus andbody-mass index in Pima Indians. Am J Hum Genet. 1998;63:1130 –38

17. Hotamisligil GS, P Arner, JF Caro et al. Increasedadipose tissue expression of tumor necrosis factor-? inhuman obesity and insulin resistance. J Clin Invest.1995;95:2409–15

18. Huang L, C Li. Leptin: a multifunctional hormone.Cell Research. 2000; 10:81–92

19. Juhan-Vague I, MC Alessi, A Mavri, PE Morange.Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity,insulin resistance and vascular risk. J Thromb Haemost.2003. 1:1575–79

20. Kadowaki T, T Yamauchi, N Kubota et al.Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance,diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest.2006;116:1784–92


1. Йотова В, И Стоева, К Петрова и др. Родени-те малки за гестационната си възраст деца на 10 го-дишна възраст – пубертетно развитие и някои мар-кери на повишен метаболитен риск. Акушерство и ги-некология. 2007; 46 (suppl. 1):13-19

2. Орбецова М, С. Захариева, И Атанасова и др.Адипонектин и връзката му с определени клинични,хормонални и метаболитни характеристики при же-ни с андроидно затлъстяване. Ендокринология. 2007;1:4-17

3. Butte NF, AG Comuzzie, G Cai et al. Genetic andenvironmental factors influencing fasting serumadiponectin in Hispanic children. J Clin Endocrinol Metab.2005; 90:4170-76

4. Castell JV, MJ Gomez-Lechon, R David M, Fabra etal. Acute-phase response of human hepatocytes: regulationof acute-phase protein synthesis by interleukin-6. Hepatol-ogy. 1990;12:1179–86

5. Cnop M, PJ Havel, KM Utzschneider et al. Relation-ship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity

252


37. Targher G, L Bertolini, S Rodella et al. Associationsbetween plasma adiponectin concentrations and liver histol-ogy in patients with nonalcoholic fatty liver disease. ClinEndocrinol. 2006;64(6):679-83

38. Torres JL, PM Ridker. Clinical use of high-sensitivityC-reactive protein for the prediction of adverse cardiovascu-lar events. Curr Opin Cardiol. 2003;18:471–78

39. van Hall G, A Steensberg, M Sacchetti et al. Inter-leukin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. JClin Endocrinol Metab. 2003; 88:3005–10

40. Van Harmelen V, M Elizalde, P Ariapart et al. Theassociation of human adipose angiotensinogen gene expres-sion with abdominal fat distribution in obesity. Int J Obes.2000; 24: 673–78

41. Wagner R, C Oberste-Berghaus, S Herpertz et al.Time relationship between circadian variation of serum lev-els of leptin, insulin and cortisol in healthy subjects. HormRes. 2000; 54:174–80

42. Wang ZV,PE Scherer. Adiponectin, cardiovascularfunction, and hypertension Hypertension. 2008;51:8-14

43. Wassmann S, M Stumpf, K Strehlow et al. Inter-leukin-6 induces oxidative stress and endothelial dysfunctionby overexpression of the angiotensin II type 1 receptor. CircRes. 2004; 94: 534–41

44. Winer JC, TL Zern, SE Taksali et al. Adiponectin inchildhood and adolescent obesity and its association withinflammatory markers and components of the metabolic syn-drome. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4415-23

45. Yang RZ, MJ Lee, H Hu et al. Identification ofomentin as a novel depot-specific adipokine in human adi-pose tissue: possible role in modulating insulin action. Am JPhysiol Endocrinol Metab. 2006;290:E1253–61

46. Yudkin JS, M Kumari, SE Humphries, V Mohamed-Ali. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease:is interlukin- 6 the link? Atherosclerosis. 2000;148:209-14

21. Karbowska J, Z Kochan. Role of adiponectin in theregulation of carbohydrate and lipid metabolism. J PhysiolPahrmac. 2006; 57 Suppl 6: 103-13

22. Louthan MV, S Barve, CJ McClain, S Joshi-Barve.Decreased serum adiponectin: an early event in pediatricnonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr. 2005;147(6):835-38

23. Maeda K, K Okubo, I Shimomura et al. cDNAcloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant Gene transcript1). Biochem Biophys Res Commun. 1996; 221:286 –89

24. Maggio M, JM Guralnik, DL Longo, L Ferrucci.Interleukin-6 in aging and chronic disease: a magnificentpathway. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61:575–84

25. Montague CT, IS Farooqi, JP Whitehead et al. Con-genital leptin deficiency is associated with severe early-onsetobesity in humans. Nature. 1997;387:903–08

26. Ong KK, J Frystyk, A Flyvbjerg et al. Sex-discordantassociations with adiponectin levels and lipid profiles in chil-dren. Diabetes. 2006; 55: 1337-41

27. Pagano C, C Pilon, M Olivieri et al. Reduced plas-ma visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obesity isnot related to insulin resistance in humans. J Clin EndocrinolMetab. 2006;91:3165–70

28. Pajvani UB, X Du, TP Combs et al. Structure-func-tion studies of the adipocyte secreted hormoneAcrp30/adiponectin: implications for metabolic regulationand bioactivity. J Biol Chem. 2003. 278: 9073–85

29. Ruan H, N Hacohen, TR Golub et al. TNF-alphasuppresses adipocyte-specific genes and activates expres-sion of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes: NFkBactivation by TNF-alpha is obligatory. Diabetes. 2002;51(5): 1319-36

30. Saad MF, MG Riad-Gabriel, A Khan et al. Diurnaland ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of genderand adiposity. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 453–59

31. Santos AC, C Lopes, JT Guimaraes, H Barros. Cen-tral obesity as amajor determinant of increased high-sensitiv-ity C-reactive protein in metabolic syndrome. Int J Obes2005;29:1452–56

32. Schaffler A, M Neumeier, H Herfarth еt al. Genom-ic structure of human omentin, a new adipocytokineexpressed in omental adipose tissue. Biochim Biophys Acta.2005; 1732:96 –102

33. Scherer PE, S Williams, M Fogliano et al. A novelserum protein similar to C1q, produced exclusively inadipocytes. J Biol Chem. 1995; 270:26746 –49

34. Stefan N, JC Bunt, AD Salbe et al. Plasmaadiponectin concentrations in children: relationships withobesity and insulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4652–56

35. Stephens JM, AJ Vidal-Puig. An update on vis-fatin/pre-B cell colony-enhancing factor, an ubiquitouslyexpressed, illusive cytokine that is regulated in obesity. CurrOpin Lipidol. 2006;17(2):128-31

36. Steppan CM, ST Bailey, S Bhat et al. The hormoneresistin links obesity to diabetes. Nature. 2001; 409: 307–12


Д-р Соня ГалчеваКат. по Педиатрия, К-ка по детска ендокрино-логия, МБАЛ “Св. Марина” бул. “Хр. Смирненски” 1, 9010 ВарнаТел.: 052/302 851, вътр. 322; е-mail: <[email protected]>


Sonya Galcheva

Dept. of Pediatrics and Medical Genetics, Varna Medical University, е-mail: <[email protected]>

253


The journal of the Bulgarian Society ofEndocrinology ”Endocrinologia” is published in 4issues per year. It accepts for publication originalresearch articles, case reports, short communications,reviews, opinions on new medical books, correspn-dence and announcements for scientific events (con-gresses, symposia, etc) in all fields of clinicalEndocrinology. The journal is published in Bulgarian.The detailed abstracts and the titles of the articles, thenames of the authors and institutions as well as thelegends of the illustrations (figures and tables) areprinted in Bulgarian and English. The papers fromabroad are published in ”in extenso” in English, withcomplete or selected translation in Bulgarian, provid-ed by the Editorial board.

The manuscripts should be submmited in twoprinted copies, on standard A4 sheets (21/30 cm),double spaced, 60 characters per line, 30 lines perstandard page.

The size of each paper should not exceed 10pages for original research articles, 12 pages forreviews, 3 pages for case reports, 2 pages for shortcommunications, 4 pages for discussions or corre-spondence on scientific events on medical books orchronicles. The references or illustrations are includ-ed in this size (two 9x13 cm figures, photographs,tables or diagrams are considered as one standardpage).

The abstracts are not included in the size of thepaper and should be submitted on a separate pagewith 3 to 5 key words at the end of the abstract. Theyshould reflect the most essential topics of the article,including the objectives and hypothesis of theresearch work, the procedures, the main findings and

Списание “Ендокринология”, издание на Бъл-гарското научно дружество по ендокринология,излиза в четири книжки годишно. В него се от-печатват оригинални научни статии, казуис-тични съобщения, обзори, рецензии и съобще-ния за проведени или предстоящи научни конг-реси, симпозиуми и други материали в сфератана клиничната ендокринология. Списанието из-лиза на български език с подробни резюмета набългарски и английски. Заглавията, авторскитеколективи, а също надписите и означенията наилюстрациите и в таблиците се отпечатват ина двата езика. Материалите, предоставениот чужди автори се поместват на английски сцялостен или подбран превод на български.

Материалите трябва да се предоставятв два еднакви екземпляра, напечатани на пише-ща машина или на компютър, на хартия фор-мат А4 (21 х 30 см), 60 знака на 30 реда при дво-ен интервал между редовете (една стандарт-на машинописна страница).

Обемът на представените работи нетрябва да превишава 10 стандартни странициза оригиналните статии, 12 страници − за об-зорните статии, 3-4 страници за казуистични-те съобщения, 4 страници за информации от-носно научни прояви в България и в чужбина,както и за научни дискусии, 2 страници за ре-цензии на книги (монографии и учебници). В по-сочения обем се включват книгописът и всич-ки илюстрации и таблици. В същия не се включ-ват резюметата на български и английски, чий-то обем трябва да бъде около 200 думи завсяко (25-30 машинописни реда).

Адрес на редакционната колегия:

Клиничен център – МБАЛ по ендокриноло-гия, “Акад. Иван Пенчев” ул. “Здраве” №2,1431 София; Проф. Б. Лозанов тел. (02) 985 6001; факс (02) 987 4145; Мо-билен: 0888/680 343 (проф. Лозанов), E-mail: [email protected]

Editorial Board Addres for Correspondence:

Clinical Center of Endocrinology,2, Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria;

Prof. B. Lozanov, Editor in Chief Tel (+0359) 2-895 6001; Fax C 2-987 4145;Mobil (+0359) 888 680 343 Lozanov, E-mail: [email protected]

УУККААЗЗААННИИЯЯ ЗЗАА ААВВТТООРРИИТТЕЕ// IINNSSTTRRUUCCTTIIOONNSS TTOO AAUUTTHHOORRSS

СписаниеЕНДОКРИНОЛОГИЯ ISSN 1310-8131

Българското дружество поендокринология (БДЕ)

JournalENDOCRINOLOGIA ISSN 1310-8131

Bulgarian Society of Endocrinology (BSE)


254

Резюметата се представят на отделнистраници.Те трябва да отразяват конкретноработнатахипотеза и целта на разработка-та, използваните методи, най-важните резул-тати и заключения. Ключовите думи (до 5),съобразени с “Medline”, трябва да се посочатв края на всяко резюме.

Структурата на статиите трябва даотговаря на следните изисквания:

Титулна страницаа) заглавие, имена на авторите (собствено

име и фамилия), название на научната организа-ция или лечебното заведение, в което те рабо-тят. При повече от едно за ведение имената насъщите и на съответните автори се маркиратс цифри или звездички;

б) същите данни на английски език се изписват под българския текст.

Забележка: при статии от чужди авторибългарският текст следва английския. Точниятпревод от английски на български се осигуряваот редакцията. Това се отнася и за останали-те текстове, включително резюметата набългарски.

Основен текст на статиятаОригиналните статии задължително

трябва да имат следната структура: увод,материал и методи, собствени резултати, об-съждане, заключение или извод.

Методиките следва да бъдат подробноописани (включително видът и фирмата про-изводител на използваните реактиви иапара-тура). Същото се отнася и за статистичес-ките методи.

Тези изисквания не важат за обзорите идругите видове публикации. В текста се до-пускат само официално приетите междуна-родни съкращения; при използване на други сък-ращения те трябва да бъдат изрично посоченив текста. За мерните единици е задължителнамеждународната система SI. Цитатите вът-ре в текста е препоръчително да бъдат отбе-лязвани само с номерата им в книгописа.

Илюстрации и таблициИлюстрациите към текста (фигури, гра-

фики, диаграми, схеми и др. − черно-бели копия снеобходимия добър контраст и качество) сепредставят на отделни листове (без обясни-телен текст), в оригинал и две копия за всякаот тях. Текстът към фигурите със съответ-ната им номерация (на български и на английскиезик) се прилага на отделен лист н опис. На гър-ба на всяка фигура се надписват с молив съот-ветният номер (с арабски цифри), заглавието настатията и името на водещия автор, като сепосочва и мястото (горе, долу). Таблиците сепредставят с готово написани обяснителнитекстове на български и на английски, които са

the principal conclusions. The abstracts should not exceed one standard typewritten page of 200 words.

The basic structure of the manuscripts shouldmeet the following requierements:

Title pageThe title of the article, forename, middle initials

(if any) and family name of each author; institutionalaffiliation; name of department(s) and institutions towhich the work should be attributed, addres and faxnumber of the corresponding author.

Text of the articleThe original research reports should have the

following structure: introduction (states the aim, sum-marizer the rationale for the study), subjects andmaterials, methods (procedure and apparatus in suff-icent detail, statistical methods), results, discussion,conclusions (should be linked with the aims of thestudy, but unqualified statements not completely sup-ported by research data should be avoided). Thisrequierements are not valid for the other types ofmanuscripts. Only officially recognized abbreviationsshould be used, all others should be explained in thetext. Units should be used according to the Interna-tional System of Units (S. I. units). Numbers to bi-bliographical references should be used according totheir enumeration in the referance list.

IllustrationsThe figures, diagrams, schemes, photos should

be submitted separately from the text (one originaland two copies) in size 9 x 13 cm, all of themdescribed on the back side with: consecutive number(in Arabic figures); titles of the article and name of thefirst author. These should be listed together with thecorresponding and informative text in the legend(title, keys to symbols, etc.) on a separate sheet inconsecutive order. The tables should be presentedon separate sheets with Arabic numbers and infor-mative text above each table. Please do not leave anyempty space in the text for illustrations. Show with anarrow in the left margin of the respective page therecommended space for them.

ReferencesThe references should be presented on a sepa-

rate page at the end of the manuscript. It is recom-mended that the number of references should notexceed 15-20 titles for the original articles and 30-35titles for the reviews; 2/3 of them should be pub-lished in the last 5 years. References in Cyrillic shouldbe listed first, followed by the Latin ones in therespective alphabetic order. The number of the refer-ence should be followed by the family name of thefirst author and then his/her initials, names of the sec-ond and other authors should start with the initials

255


разположени над тях; номерацията им е отделна(също с арабски цифри). Посочените в таблица-та данни не трябва да се дублират с тези въвфигурите. В текста не се оставя място за илюс-трациите; същото се посочва със стрелка и съ-ответния номер в лявото бяло поле на листа.

КнигописКнигописът се представя на отделен

лист. Броят на цитираните източници епрепоръчително да не надхвърля 15 (заобзорите до 30), като 2/3 от тях да бъдат отпоследните 5 години. Подреждането става поазбучен ред (първо на кирилица, после налатиница), като след поредния номер сеотбелязва фамилното име на първия автор,след това инициалите му; всички останали ав-тори се посочват с инициалите, последва ниот фамилното име (в обратен ред). Следва ця-лото заглавие на цитираната статия, след не-го − названието на списанието (или общоприе-тото му съкращение), том, година, брой накнижката, началната и крайната страница. Гла-ви (раздели) от книги се изписват по аналоги-чен начин, като след автора и заглавието наглавата (раздела) се отбелязват пълното заг-лавие на книгата, имената на редакторите (вскоби), издателството, градът и годината наиздаване, началната и крайната страница.

Примери:Статия от списание:1. McLachlan, S., M. F.Prumel, B. Rapoport. Cell Medi-

ated or Humoral Immunity in Graves’ Ophthalmopathy? J.Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5, 1070-1074.

Глава (раздел) от книга:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Адрес за кореспонденция савторите

Той се дава в края на всяка статия и съдър-жа всички необходими данни (вкл. пощенскикод) на български език за един от авторите,който отговаря за кореспонденцията.

Всички ръкописи трябва да се изпращат спридружително писмо, подписани от автори-те, с което потвърждават съгласието си заотпечатване в сп. “Ендокринология”. В писмо-то трябва да бъде отбелязано, че материалътне е бил отпечатван в други научни списания унас и в чужбина. Ръкописи не се връщат.

Всички материали за списанието се изпра-щат на посочения адрес на редакцията.

followed by the family names. The full title of thecited article should be written, followed by the nameof the journal where it has been published (or its gen-erally accepted abbreviation), volume, year, issue,first and last page. Chapters of books should be citedin the same way, the full name off the chapter first,followed by ”In:”, full full title of the book, editors,publisher, town, year, first and final page number ofthe cited chapter.

ExamplesReference to a journal article:1. McLachan, S. , M. F. Prumel, B. Rapoport.

Cell Mediated or Humoral Immunity in Graves’ Oph-thalmopathy? J. Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5,1070-1074.

Reference to a book chapter:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Submission of manuscriptsThe original and one copy of the complete man-

uscript are submitted together with a covering lettergranting the consent of all authors for the publicationof the article as well as a statement that it has notbeen published previously elsewhere and signed bythe first author. The editors will not be responsible fordamages or loss of the papers submitted. Papersreturned to the authors for revisions and not receivedback in 60 days it shall be treated as newly submittedmanuscripts. Manuscripts of articles accepted forpublication will not be returned to the authors.

Address for sending of manuscriptsand other editorial correspondence

Clinical Center of Endocrinology,2, Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria;Prof. B. Lozanov, Editor in Chief Tel (+0359) 2-895 6001; Fax C 2-987 4145; Mobil (+0359) 888 680 343 Lozanov, E-mail: [email protected]

198


ССппииссааннииееннаа ББъъллггааррссккооттоо ддрруужжеессттввоо

ппоо ееннддооккррииннооллооггиияяккъъмм ССННММДД вв ББъъллггаарриияя

JJoouurrnnaallooff tthhee BBuullggaarriiaann SSoocciieettyy

ooff EEnnddooccrriinnoollooggyy((BBSSEE))

ГГллааввеенн ррееддааккттоорр Проф. Боян ЛОЗАНОВЗЗаамм.. ггллааввеенн ррееддааккттоорр Вл. ХРИСТОВННааууччеенн ссееккррееттааррР. КОВАЧЕВА

РРееддааккттоорр ннаа ааннггллииййссккииД-р Александър ШИНКОВООттггооввоорреенн ррееддааккттоорр Румен НИНОВ©© ППъъррвваа ккооррииццаа ии ггррааффииччеенн ддииззааййнн Румен НИНОВ

EEddiittoorr--iinn--cchhiieeff Prof. Bojan LOZANOVAssociate-Editor-in ChiefVl. CHRISTOV

SScciieennttiiffiicc sseeccrreettaarryyR. KOVATCEVA

EEnngglliisshh eeddiittoorr Alexander SHINKOV, MDAArrtt ddiirreeccttoorr Rumen NINOV©© CCoovveerr&&DDeessiiggnn Rumen NINOV

Институции-партньори, получаващи сп. ЕндокринологияInstitution/Partners Receiving “Endocrinologia”

• Elsevier Bibliographic Databases, Netherlands• National Library of Medicine, Bethesda• The Librarian Royal Sosiety of Medicine, London• British Diabetic Association, London• Who Regional Office for Europe, Copenhagen• Who Health Organization Library (periodicals), Geneva• Academic National de medicine Bibliotheque, Paris• Canadian Institute for Scientiic and Technical Information, Ottava• Library, National Institute of Infectious Diseases, Tokio• Nagasaki University Medical Library, Nagasaki• ВИНИТИ/РАН-МИННАУКЕ РОССИИ, Москва• ДЕРЖАВНА НАУКОВА МЕДИЧНА БИБЛИОТЕКА, Киев

Documents

Òîì XIV / Volume XIV Êíèæêà 4 / Number 4, 2009...е официално научно издание на Българско-то дружество по ендокринология,