004 Pentahetarenes With Two Heteroatoms in Positions 1,2

7/26/2019 004 Pentahetarenes With Two Heteroatoms in Positions 1,2

1/15

PENTAHETARENES WITH TWO HETEROATOMSIN POSITIONS 1, 2

1. General

2. Syntheses2.1. Isoxazoles and pyrazoles2.2. Isothiazoles

3. Functionalisation3.1. Functionalisation by electrophil ic substitution at C-4

a) Nitrationb) Sulfonationc) Halogenation

3.2. Functionalisation via metallation3.3. Skeleton rearrangements

Modifications (improvements, additions, cor rections, up to dates etc.) are subjected to no notice.


2/15

Mircea Darabantu MASTER D-1

HETARENE PENTAATOMICE CUDOI HETEROATOMI IN POZITIILE 1,2

1. Generalitati:a)reprezentanti tipici: 1,2 - azolii

H

1,2-tiazOL 1,2-diazOL 1,2-oxazOL izotiazol pirazol izoxazol

1

55

44 33

2215

4 3

2

1

ON

NN

SN

b) caracterul aromatic: caracter aromatic in general mai scazutdecat analogii 1,3 - azoli: S >NH > O.

XN

XN

+X

N

+

_

XN

XN

_

XN

+ +

_

_

1 2

34

5 N-2: aza-atom "pi ridinic" cu bazicitate si nucleofilicitate diminuate fata de analogul

N-3 din 1,3-azoli datorita vecinatatii

dezactivante (efect -IX) a heteroatomului X

(O > S > N)

c) caracterul acido bazic: bazicitate sensibil mai scazuta decat analogii 1,3-azoli

Echilibrul Marimea dedefinitie

NH S O

pKb

pKa

11.52.5

14.5- 0.5

17.0- 3.0

pKa

pKb

14.2- 0.2

--

--

pKb

pKa

7.07.0

11.52.5

13.20.8

pKa

pKb

14.4- 0.4

--

--

-H+ XNH

+

+

NHX

+H+

XN

XNH

+

_N

N_

H

-H+

NN+H

+ NN

_

NN

H+

N

X+

HN

X-H+

+H+N

X

N

X

+

H

N

N_

_

H

N

N

N

N

-H+

+H+

N

N

_


3/15


NN

H1

2

34

5

pyrazoleas neutral form

NN

H+ 0.300

- 0.269

+ 0.025- 0.107

+ 0.051

1H - NMR

NN

H

7.617.31

7.61

charges values (ppm)

13C - NMR

NN

H

134.6105.8

134.6

values (ppm)

NN

1

2

34

5

pyrazole

as anionic form

1H - NMR

NN

7.356.05

7.35

values (ppm)

_ _

H values (ppm)

8.57

6.87 8.57

HN

NH+1

H - NMR

pyrazolium

cation

5

4 3

2

1NNH+

OHH

+

1

2

34

5

izoxazolium

cation

1H - NMR

ONH

+

9.187.26

9.01

values (ppm)

ON

1

2

34

5

izoxazoleas neutral form

ON

+ 0.200

- 0.279

+ 0.075- 0.097

+ 0.101

1H - NMR

ON

8.146.28

8.39

charges

values (ppm)

values (ppm)

9.60

7.90 9.10

S

NH+

1H - NMR

izothiazolium

cation

5

4 3

2

1S

NH+

values (ppm)

147.8

123.4 157.0

SN

13C - NMR

values (ppm)

charges

8.72

7.26 8.54

SN

1H - NMR+ 0.052

- 0.095 + 0.047

- 0.283

+ 0.280SN

izothiazoleas neutral form

5

4 3

2

1SN


4/15


Nota 1: influenta - vecinatatii heteroatomilorse face resimtita mai mult asupra valorilor pKaalespeciilor protonate (1,3 - azoli iprotonatisunt specii mai slab acidedecat 1,2 - azolii protonati)

Consecinta 1: functionalizarea prin SE la CH=heterociclic se realizeaza in conditii mai putin dure

Nota 2: influenta - vecinatatii atomilor de azot este nesemnificativa asupra valorilor pKa ale

speciilor neutre (pirazol vs. imidazol).

Nota 3: in ambele cazuri se manifesta direct efectul Ial heteroatomului Xasupra azotului piridinc(paralelism accentuatintre intensitatea efectului Isi valorile pKbale speciilor neutre)

c) tautomeria pirazolilor :-fenomen dinamic rapid (tautomerie prototropica) in scala de timp spectrala- consecinta: echivalenta pozitiilor C-3 si C-5 in cazul derivatilor mono-, di- sau tri- C-

substituiti

44

2

1

2

1

3

5

5

3

N

N

H

H

N

N

tautomer 2Htautomer 1H

21

21

3

55

3

NN

baza tare

acid slabHbaza tare

acid slab

HN

N

R1

R2 R3

R1

R2 R3

2. Sinteze:2.1. Izoxazoli si pirazoli :a) deconectare hidro li tica: (1-5)-(2-3)

X

NR1

R2 R3

1

2

34

5

HX

N

OH

R3R2

R1

OXH

N

R1

R2

R3

R1

R2

R3

O

ONH2

HX

1,3-dicetonaX = O, hidroxil aminaX = NH, NR hidrazina (optiona l) substitui ta

-aspect particular: r e g i o s e l e c t i v i t a t e a cic lizarii daca R1 R

2 R

3si X NH

R2

R3

O

ONH2

HXR1

X

NR1

R2 R3

1

2

34

5

-2H2O R2

R3

O

OXH

H2NR1

R1

R2 R3

1

2

3

4 5-2H2O

X

N


5/15


- se formeaza cu larga majoritate regioizomerul provenit din atacul nucleofil al amineiasupra carbonilului cel mai electrofil

5-(4-Methoxyphenyl)-3-

-(3-nitrophenyl)-izoxazole

O

O

CH3O

O2N

p+= - 0.78

m= + 0.73

HO

NH2

-H2O

O

N

CH3O

OH

O2N

O

NCH3O

NO2

1

2

34

5

1

2

34

5

O

Nm-O2N-C6H4

C6H4-OCH3-p

p= + 0.24

p-Cl-C 6H4

O

N

PhH3C

5

4 3

2

1

5

4 3

2

1

O

N

Cl

H3C

-2H2O

HO

NH2

O

O

Cl

H3C

3-(4-Chlorophenyl)-4-methyl--5-phenylizoxazole

N

N

COOEt

PhO

O

O OEt

N

NEtOOC

Ph

5

4 3

2

1

5

4 3

2

1

-2H2O

HN

NH2

Ph

5-Cyclopropyl- -3-ethoxycarbonyl- -1-phenylpyrazole

!

Rolul tautomeriei substratului:

HO

O

A=B

D

O

A=B

D

O

X NH2

efect

HO

CH3

O

89.2% ca enol

A=B

D

O

O

H

A=B: e lectronoatragatoriD: electronodonori


6/15

Mircea Darabantu MASTER D-3a

Procese model de cicloaditie [4 + 2] 1,3 - dipolara

1.Aditia anionului alil la etena

_

_

_

_

Dipol Dipolarofi l

ST

Stare de Tranzitie

#

4e 2e

+

Diagrama energetica a ocuparii orbitalilor din partenerii de reactie:

E (< 0 !)

OMA*

OMN

OML

_D i p o l

+ 0.577

+ 0.577+ 0.577

+ 0.577

+ 0.577

- 0.577

+ 0.707

- 0.707

LUMO: - 1.414

HOMO: 0.000

NHOMO: + 1.414

LUMO: - 1.000

HOMO: + 1.000

+ 0.707+ 0.707

+ 0.707 - 0.707

D i p o l a r o f i l

E min. (LUMO - HOMO) orb itali s t e r e o d i r e c t o r i: - 1.000

E min. = -1.000

E max. = -2.414

HOMO

DIPOLD O N O R

LUMO

DIPOLAROFILA C C E P T O R


7/15

Mircea Darabantu MASTER D-3b

2. Aditia anionului alil la acetilena

+

2e4e

#

STStare de Tranzitie

DipolarofilDipol

_

_

_

_

_

anion ciclopentadienil

OMF impl icati LUMO HOMO

Anion al i l - 1.414 0.000

Aceti lena - 1.300 + 1.500

Emi n(LUMO - HOMO) = - 1.300

3. Aditia anionului azaalil la acetilena

+

2e4e

#

ST

Stare de Tranzitie

DipolarofilDipol

N

_N

_N

_N

_

N_

anion pirolat

OMF impl icati LUMO HOMO

Anion azaal i l - 1.117 0.000

Aceti lena - 1.300 + 1.500

Emi n(LUMO - HOMO) = - 1.300

N

LUMO dipolarofil : acetilena

HOMO dipol : anionul azaali l

Emin(LUMO - HOMO) = - 1.300

+ 0.707

- 0.707

+ 0.707

- 0.707

0.000

Donor

AcceptorSTEREO

DIRECTORI

Limitele teoriei:in pofida faptului ca diferentele de energie minime calculate(LUMO HOMO)sunt aceleasi in ambele cazuri, numai aditia anionilor azaalil (substituiti) se cunoaste laacetilena


8/15


-b) izoxazoli; deconectarea ca proces retro Diels - Alder: (1-5)-(3-4)

ONR1(2)

R2(1) R3

1

2

34

5

C

C

C

N

O

R2(1)

R1(2)

R3

+

_

C

N

O

R3

+

_

D i p o lD i p o l a r o f i l nitriloxid

Exemplul 1:

CH3O

N+

O-

H3C

ON

CH3

CH3O

1

2

34

5

N+

O-

H3CCH3O

E X C L U S I V5-Methoxy-3-methylizoxazole

ON

CH3CH3O

1

4

5 2

3

L I P S A

ELUMO= - 1.361

EHOMO= + 1.173

CH3O Dipolarofil

LUMO

HOMO

EHOMO

= + 1.403

HOMO

ELUMO= - 0.245LUMO

CH3 N+

O-

Dipol

E(< 0 !)

E = - 2.764E = - 1.418

min. E[ ELUMO- EHOMOadica - 1.361 (+1.403) si - 0.245 (+ 1.173)] = 1.418

o r b i t a l i s t e r e o d i r e c t o r i

HOMO Dipolarofil D O N O R

LUMO DipolA C C E P T O R

+ 0.483

+ 0.631

+ 0.238

+ 0.772

N+

O-

H3C

CH3O

CH3O

H

N

CH3

O STstarea de tranzitie

ON

CH3

CH3O


9/15


Nota 1:tipul reactiei cicloaditie 1,3-dipolara [4 + 2]

Nota 2: tipul interactiei donor (HOMO Dipolarofil) acceptor (LUMO Dipol) intre orbitaliistereodirectoricare asigura cu cea mai mare probabil itatestarea de tranzitie ST.

Nota 3: celalalt regioizomer, in acest caz, este total absent datorita diferentei energetice

discrepante intre cele doua interactii perturbationale (HOMO LUMO) posibile (-1.418 vs. -2.764); el corespunde celeilalte perechi de orbitali (LUMO Dipolarofil HOMO Dipol).

Exemplul 2:- dipolarofilul ca alchena functionalizata

_

+

C

N

O

CH3

H3CO

LG: MeO, Me2N, NO22-izoxazolina

5

4 3

2

1

R3R2(1)

R1(2)

ON

- LGH

LG

HOMO Dipolarofil D O N O R

LUMO DipolA C C E P T O R

+ 0.574

+ 0.709

+ 0.238

+ 0.772

5

43

2

1

ON

CH3

CH3O

N

+

O-

H3C

D i p o l a r o f i l

D i p o l

_

+

R3

R1(2)

R2(1)

C

N

O

5

4 3

2

1

R3R2(1)

R1(2)

ON

LG

majoritar

3-Methyl-5-methoxy-2-izoxazoline

- MeOH 5

43

2

1

ON

CH3

CH3O

EHOMO(+ 0.809 ELUMO(- 0.245 E(LUMO - HOMO) = - 1.054 orbitalii stereodirectori

ELUMO (- 1.068) EHOMO(+ 1.403) E(LUMO - HOMO) = - 2.471

H

CH3O N

CH3

O STstarea de tranzitie

ON

CH3

CH3O

- generarea in situ a nitriloxizilor (R = aril, alchil)

R-CH=O R-CH=N-OH R-C N +-O--2H (ox.)

R CH N O H

O HCl

-H2OR C N O

H

Cl

H+_

NR

Cl

O- Cl

-_

oxidanti: Cl2/NaOH

Pb(OAc)2 NBS


10/15


c) pirazoli; retrosinteza: deconectarea ca reactie retro Diels - A lder: (1 - 5) - (3 - 4)

- sinteza: cic loadit ie 1,3-dipolara [4 + 2] intre alchine (functionalizate) si diazo componentealifatice (diazometan, ester diazoacetic, etc); acestea din urma se prepara, uzual, in situ

diazo componente alifaticeD i p o l a r o f i l D i p o l

R3

_

+

R3

R1(2)

R2(1)

CH

N

N

C

C5

4 3

2

1

R3R2(1)

R1(2)

NN

H +

N

N

CH _

Exemplul 1:- sinteza pirazolului ca atare:

LUMO - acceptor HOMO - donor

- 0.483- 0.707

+ 0.707 + 0.672

N

N+

HN

N

E = -1.83

Orbitali stereodirectori() EHOMO ELUMO

Acetilena + 1.500 - 1.300Diazometan + 0.536 - 0.924

_CH2

N

N+

Exemplul 2:- regioselectivitate practic totalala prepararea 4-cianopirazolului

u r m e

H

NNNC

CN

N

LUMO - acceptor HOMO - donor

- 0.483- 0.378

+ 0.575 + 0.672

N

N+

HN

N

NC

E = -1.45

Orbitali stereodirectori() EHOMO ELUMO

Nitrilul acidului propiolic + 1.132 - 0.920Diazometan + 0.536 - 0.924

_

C

CH2

N

N+


11/15

Mircea Darabantu MASTER D-6a

IMPORTANTA CICLOADITIILOR 1,3 - DIPOLARE [4 + 2] IN SINTEZA1,2 AZOLILOR INALT FUNCTIONALIZATI

O

Smith Kline Beecham Pharmaceuticals

N

N

HO

Br

H

1

2

34

5

rac - 3-Bromo-5-(2- tert -butylamino-1-hydroxyethane-1-yl)-izoxazole

1

2

Preparat utilizat la tratarea astmului bronsic

Problema:introducerea atomului de brom la C-3nu este posibilape heterociclul preformat; eltrebuie sa se gaseasca pe un precursor convenabil.

N

BrBr

O

H

K2CO3-HBr N

Br

O_

+

_

+

O

O

Br

N[4 + 2]Br2

-HBr

O N

Br

O

BrNaBH4

H:-

O

Br

NO

O N

Br

Br

HO

+ NaH

- H2, -NaBr ON

Br

O

H2N

H

ON

N

HO

Br

total

regioselectiva regioizomer unic

generata in situ

deschidere totalregioselectiva

prin control steric al t-Bu


12/15


2.2. Izotiazoli:a) cicl izarea redox a - iminotioamidelor :

5-Amino-3-methyl izothiazole

5

4

3

2 1N S

Me NH2

N S

Me NH-HCl

Cl-+

H3C

N

NH

SH

- NH3

oxidare

blanda

H3C

N

NH

SClH

Cl NH2

oxidare blanda

H3C

NH S

NH H

tionare

Grupare +E

H

H3C NH2

ONH

exces NH3

H3C OEt

O O

Nota: tiolamina ca H2N-SHeste prea instabila legatura N - S Nu este p r e f o r m a t a

b) cicl izarea redox a acizilor - imino - S - sulfonici:

SO3H- + H

+

(tiosulfatul alchenei)

2+

S

N

R

R

O-

S+

OHHO

R S

N

R

SO3H

H

NH3

acid S-sulfonic

R S

O

R

SO3H

H+

2Na+

O-

S O-

O-

-S

R

RO - H+

Nota: R (identici sau diferiti, alchil, aril)

3. Functionalizarea:- delimitarea si discriminarea centrelor reactive din 1,2-azoli:

orientarea data decatre heteroatom

orientarea data decatre N-piridinic

XN

1

XN

1

2

3

5

+_

NX

_+E+

E+( pozitie "orto" )

( pozitie "para" )

XN

1

XN

1

4

+

_

XNH

1

25

H+R-Li

i) in C- SE

ii) in metalare


13/15


Nota 1: la functionalizarea prinSE laCH= se manifesta E (N - piridinic) dominant fata de+ EX

(caS > NH > O) orientare la C - 4 (Meta Directing Group stronger than the Ortho DirectingGroup)

Nota 2: la functionalizarea viametalare se manifesta IX orientare la C - 5

Nota 3: atacul electrofil la N - piridinicse manifesta mai ales prin protonareca o consecintaa diminuarii nucleofilicitatii acestui centru prin - vecinatatea efectului IX (ca O > S > NH)

3.1. Funct ionalizarea pr in SE la C-4:a) Sulfonarea si nitrarea:

la f i e r b e r e aamestecului n i t r a n t

H

N

N

O2N

HN

N

O2N

100oCHNO3/ H2SO4

HN

N

pKa = + 2.5pKa = - 0.5

H+

N

S

-O3S

250oCH

+N

SSN

HO3S

+N

SH

150oCSO3/ H2SO4

SN

pKa = + 6.9pKa = + 2.5

H+

H

N

N

-O3S

160oCH

+N

NHH

NN

HO3S

+N

NH

H

100oCSO3/ H2SO4

HN

N

Nota: se mentin conditiile dure, similare 1,3-azolilor

b) Halogenarea:- numai bromurarea prezinta interes preparativ (vezi interschimbul halogen metal)

X = O; Br2(l)

X = NH; Br2 / AcONaX

N

Br

-HBr

Br-

Br Br

+X

N

HBr

XN

- facilitarea substitutiei de catre un presubstituent activant:

SNH2N

SN

H

Br

H2N+

Br Br

Br-

i) -HBr

ii) HO- SN

Br

H2N


14/15


3.2. Funct ionalizarea prin metalare:a) are loc la C - 5si este valabila numai pentru pirazoli N - substituiti siizotiazoli deoarece

SN

SNLi

EtO

O

OEt

O

- EtOLi

SN

EtO

O

O

NN

Ph

n-BuLi (-78 oC)

i) n-BuLi (-78 oC)

ii) + MeI, - LiI NN

Ph

H3C

5-Ethoxyoxalylizothiazole

b) in cazul particularal izoxazolilor, litioderivatul se descompune, de exemplu:

ON

Ph Ph

n-BuLi (-78 oC)

ON

Ph Ph

Li

Ph

OLi

+

Ph

CN

instabil

c) carbanioni stabil izati de catre heteroatomi apartinand pentaheterociclului 1,2 - azolic:

- numai izoxazolii (NU si pirazolii sau izotiazolii) stabilizeaza carbanionii rezultati prin

deprotonarea unei grupe metil de laC - 5 ( - stabilizare)

ON

CH3

H3Cn-BuLi (-78 oC)

ON

CH3

H2CLi

ON

CH3

H2C Li

PhCH2Br

-LiBr ON

CH3

Ph

O

Li

OLi

analogie cu deprotonareacompusilor crotonici

- crearea indirectade carbanioni la C - 4prin interschimb halogen (polarizabil) metal

ON

CH3

H3C Br2

ON

CH3

H3C

Br

n

-BuLi (-78oC)

- n-BuBr ON

CH3

H3C

Li

O C OA N H I D R U

H

+

ON

CH3

H3C

O

OH

1

2

34

5

4-Carboxy-3,5-dimethyl izoxazole


15/15


- uniipirazoli N - metilati pot stabiliza carbanioni prin deprotonarea selectivaa acestei

grupe(- stabilizare) in prezenta altora:

NN

CH3

H3C

CH3

-pozitie fata decarbonil mascat

-pozitie fata decarbonil mascat n-BuLi (-78 oC)

NN

CH3

H3C

Li

+ MeI

-LiI NN

Me

Me

Et

4. Reactii de rearanjare de schelet:- Nu auvaloare preparativa- sunt reactii electrociclice permise fotochimic

- sunt cunsocute doua mecanismeprincipale prin care unii 1,2-azolise transforma in1,3-azoli :

a) izoxazoli oxazoli (via 2H - azirine):

ON N

O 1

2

3

*N

O *

NH1

2

2H- aziri na1H- azirina

3

NH1

2

aziridina

3

h

b) izotiazoli tiazoli (mecanism Walk):

SN

Ph

N

S

Ph

NS

Ph

hS N

Ph

Documents

004 Pentahetarenes With Two Heteroatoms in Positions 1,2