Doc. Dr Samija MuratoviANALGETICISarajevo, mart 2012. godineUNIVERZITET U SARAJEVUFARMACEUTSKI FAKULTET

ANALGETICIANALGETICI - su lijekovi koji dovode do analgezije - nestanak osjetljivosti na bol

Slue za ublaavanje ili potpuno uklanjanje boli razliitog porijekla, pri potpuno ouvanoj svijesti.

A kako je bol najraireniji uzrok fiziolokog i psihikog stresa, analgetici kao sredstva u terapiji bola imaju izuzetan znaaj.

BOL0No hurt2Hurts just a little bit4Hurts a little bit more6Hurts even more8Hurts a whole lot10Hurts as much as you can imagineBOL - je potpuno subjektivno i vrlo kompleksno iskustvo svakog pojedinca

Reakcija na bol je takoer potpuno razliita

Sedare dolorem-divinium opus est

BOLBOL je signal nastalog ili prijeteeg organskog ili funkcionalnog oteenja tkiva, to je zatitni mehanizam koji alarmira i olakava dijagnozu

Oboljelu osobu ini nesposobnom za svakodnevni ivotCILJ:potpuno uklanjanje ili ublaavanje boli - poboljanje kvalitete ivota

Uzroci boliFiziki i psihikiHronini uzroci: rak, artritis, anemija srpastih elijaAkutni uzroci: rane, opekotine, rascjepi miia,slomljene kosti, nategnuti ligamenti, apendicitis,bubreni i uni kamenci ili srani napadiPsiholoki uzroci - depresija i tjeskoba uzrokuju psihogene boli

Vrste boliNeuropatska bol uzrokuju je oteenja ili disfunkcije dijelova nervnog sistema*postherpetika neuralgija - bol koja nastaje u dijelu zahvaenom s Herpes zosterom upaljeni ivci hronina neuropatska bol* refleksna simpatika distrofija - bol praena oteknuem i znojenjem ili promjenama tkiva kao to su atrofija ili osteoporozaKauzologija sindrom koji nastaje nakon ozlijede ili bolesti vanijeg miiaBol nakon hirurkog zahvata - esto se preventivno primjenjuju opioidni analgetici

Vrste boliBol kod raka - tumori mogu rasti u kosti, ivce i druge organe pri emu uzrokuju blagu nelagodu do nepopustljive boli propisuju se opioidni analgetici dueg djelovanja, poeljnije je davanje oralno, a kada to nije mogue, infuzijama Bol vezana s psiholokim poremeajem - depresija, psihosomatski poremeaji praeni s hroninim osjeajem boli, ali bez organske podloge.

Druge vrste - bol kod AIDS-a po snazi moe biti kao bol kod raka i artritisa (osteoartritis i reumatoidni artritis) najtei tipovi boli

Lijeenje boliSZO je na osnovu jaine boli postavila algoritam lijeenja - trostepena ljestvica:Slabi, neopijatni analgetici (paracetamol ili NSAR, nesteroidni protuupalni lijekovi)Blagi opijatni analgetici (kodein, tramadol)Snani opijati, narkotski analgetici (SZO morfin je lijek izbora - zlatni standard)

Prema mehanizmu djelovanja analgetici se dijele:

Slabi analgetici: Analgoantipiretici (inhibitori COX, NSAI)

2. Jaki analgetici:Hipnoanalgetici, (opoidni analgetici, opijati)Podjela analgetika

Hipnoanalgetici, Narkoanalgetici Opoidni analgetici, Opijati

Sprijeavaju prenos bolnih impulsa u CNS, Smanjuju i kvantitativno mijenjaju percepciju boliJaki analgetici

Jaki analgetici

1803. njemaki apotekar Sertrner izolirao je Morfin1832. Robiquet - izolacija Kodeina1848. Merck - izolacija Papaverina1833. - poela proizvodnja morfina u Edinburgu1925. - Robinson i Gullard - utvrdili strukturu morfina1952. - potpuna sinteza

OpijumOPIJUM - sirova smola dobivena iz makovih glavica (na zraku sasuen mlijeni sok koji curi iz zarezanih, nedozrelih ahura maka, Papaver somniferum) Stoljeima se koristio kao SEDATIV, ANALGETIK, ANTITUSIK, ANTIDIJAROIK i kao sredstvo za uivanje. Tek u 19. stoljeu poinje primjena MORFINA, glavnog alakaloida opijuma, od kojeg potie njegovo analgetsko djelovanje.

OPIJUM sadri 40-tak razliitih alkaloida koji ine 25% opijumske mase (75% - smole, ulje, eeri i proteini). Samo etiri alkaloida imaju iru medicinsku primjenu: osim MORFINA, KODEIN, PAPAVERIN i TEBAIN.

Mak, Papaver somniferumMorfin

morfin tebain Noskapin Papaverin Prirodni alkaloidi opijaMorfinTebain1-benzilkinolin

MorfinPrema Robinsonu to je derivat fenantrena (A, B i C)Sastoji se iz 5 prstenova, T oblika: A, B, C, D i EPrsten A - aromatskibenzen B i C - nisu aromatskiB, cikloheksan,C, cikloheksen Prsten D - sadri N, tercijernu amino grupu,piperidin Prsten E - tetrahidrofuran,

ESchaumann je 1940. otkrio da morfin posjeduje benzilkinolinsku strukturu (C, D).

MorfinAmfoteranog karaktera Prsten D (piperidin) -sadri tercijernu amino grupu, N - bazna.

Na prstenu A (benzen), morfin ima fenolnu OH grupu - kisela.

(-)3,6-dihidroksi-N-metil-4,5-epoksimorfin-7-enE

5R, 6S, 9R, 13S, 14RC i D - trans B, C - cisB / D - premotenD - stolicaC - ima oblik laeStereohemija morfinaEMorfin je asimetrina molekula s 5 hiralnih centara: 5, 6, 9,13,14apsolutne konfiguracije

Dolazi u dva optika izomera, ali je samo lijevo skreui izomer - AKTIVNI MORFIN

U prirodi se pojavljuje samo jedan stereoizomer (-), koji se koristi u terapiji

SINTETSKI MORFIN je desno skreui izomer (+) - nema analgetsko djelovanje Prvi put je sintetiziran kao racemska smjesa, a kad su enantiomeri razdvojeni, pokazalo se da jesamo je (-) Morfin farmakoloki aktivan Ovu pojavu uslovljava OBLIK RECEPTORA

Stereohemija morfina

Analgetsko djelovanje morfinaVee se za specifine opijatne receptore i snano ih aktiviraOpijatni receptori - smjeteni u lipoproteinskoj membrani nervne elije prvenstveno mozga, kimene modine i drugih organaDanas se smatra da postoje tri osnovna tipa opoidnih receptora (, , )Morfin se vee za receptore preko:fenolne OH grupe, aromatskog prstenajoniziranog tercijernog amina

Aromatski prstenVezivanje morfina za receptoreFenolna OHJonizirani, tercijerni N atomE

, , - receptoriVezivanje morfina na (mi) receptore izaziva:analgetsko djelovanje, respiratorna depresija,euforija, sedacija, psihika ovisnostVezivanje morfina na (kapa) receptore:kao odgovor na vezivanje za ovaj receptor nastaje slabija anlgezija (spinalna), sedacija i mioza.Vezivanje morfina na (delta) receptore:je mjesto djelovanja prirodnih analgetika - enkefalina, kao odgovor na vezivanja za delta receptor nastaje spinalna i supraspinalna analgezija, oslobaanje hormona rasta (periferno djelovanje)Nus pojave

Djelovanje

Djeluju na centralne i opioidne receptore, , i , i inhibiraju prenos nociceptivnih impulsa iz periferije u kimenu modinu

Aktiviraju silazne inhibitorne puteve koji moduliraju prenos u kimenu modinu

Poveavaju aktivnost limbikog sistemawww.ama-cmeonline.com/.../04pharm/06_01.htm

Na elijskom nivou djeluje na 3 naina:Na nekim postsinaptikim neuronima otvara kanale za K+ ione, to dovodi do smanjenja podraljivosti tih neuronaModulira oslobaanje neurotransmitera Smanjuje oslobaanje supstance P, koja je vana za prenos bolnih impulsa

Klasificiraju se prema djelovanju na:

Pravi agonisti (morfin, kodein)

Mjeovita grupa, agonist-antagonist na razliitim receptorima - Parcijalni agonisti (pentazocin)

Antagonisti (nalokson, naltrekson)

Koristi se kod vrlo jakih bolova, pri emu ne prouzrokuje depresiju CNS-a, niti gubitak svijestiIma jako analgetsko djelovanjePoveava prag za percepciju boli, pa je efikasan u premedikaciji bolnih zahvata.Reducira duevnu aktivnost, ima sedativno djelovanje, uklanja osjeaj straha i bezvoljnosti, te ima euforino djelovanje.Parasimpatomimetik, bradikardijaInhibira centar za disanje i kaaljMioza - rapoznavanje narkomana Djeluje na peristaltiku crijeva - opstipansEmetik - uzrokuje povraanje

Djelovanje morfina

Indikacije - najjai bolovi

infarkt miokarda, osteoartritis (lea, koljena, kukova), reumatoidni artritis,postopretivni bolovi (hronina bol nakon operacije)teke opekotine, frakture, uznapredovali karcinom, kaalj kod karcinoma plua,terapija jake, hronine, visceralne boliok

Nus pojavedepresija respiratornog centra (nastupa smrt zbog prestanka disanja) depresija centra za kaaljekscitacijaeuforijasedacijamioza

Psihika i fizika OVISNOST, i tolerancija Koristi samo kada drugi analgetici zakau, u malim dozama. Zloupotrebljava se, morfinisti uzimaju i do 1 g dnevno.

nauzeja, povraanje, spazam miia (GIT, UGT)konstipacija

Morfin je netopiv u vodi, pa se primjenjuje u fomi soli,sulfata, fosfata, hlorida (topive soli morfina)

Oralno: 30-60 mgParenteralno: 10-30 mgRektalnoSubkutanoTransdermalnoIntranazalnoEpiduralnoDobra resorpcija nakon subkutane injekcije, i digestivnog traktaVee se za proteine plazmePoluvrijeme eliminacije t1/2 2-3 sata, a Trajanje korisne analgezije 4-6 satiADME MorfinaMetabolizira se prvim prolaskom kroz jetru, pa su per os doze vee od parenteralne!

Metabolizira se u jetri Konjugacija 2o alkoholne OH grupe u poloaju C6 sa sumpornom ili glukuronskom kiselinom do 6-glukuronida - aktivni metabolit (10%)

Konjugacija fenolne OH grupe u poloaju C3 sa glukuronskom kiselinom do 3-glukuronida - inaktivni metabolit (50%) Metabolizam Morfina

Metabolizam

Razvoj opioidnih analgetika

Uoavanje farmakolokog djelovanja odreene biljke (opij iz maka)Ekstrakcija i identifikacija aktivne tvari (morfin)

Sinteza (djelimina ili potpuna)Nasumina sinteza strukturnih analoga (SAR)

Ciljana sinteza analoga na temelju SARTeorija o receptorima i sinteza strukturnih analoga za testiranje teorijeRazvoj strukturnih analoga morfina je dobar primjer klasinog pristupa razvoja neke ljekovite tvari:

Postojanje elektrofilne grupe koja e se vezati za nukleofilne grupe proteinskog receptora

Postojanje slobodnog elektronskog para na N, jonizira se pri fiziolokom pH...jonska veza

Aromatski prsten mora biti pravilno orjentisan tako da omogui stvaranje Van der Waalsovih veza s receptorima

OH gradi H veza s odgovarajuim dijelom opioidnog receptoraTeorija receptoraE

Razvoj opoidnih analgetikaVarijacija supstituentaProirenje molekulePojednostavljenje molekuleUkruivanje molekuleU razvoju strukturnih analoga primjenjene su sljedee strategije:E

Varijacije supstituenataPostoji tjesna veza izmeu promjena u hemijskoj strukturi molekule morfina i farmakoloke aktivnosti, tj. afiniteta vezivanja za receptore.

Prouavanjem SAR morfina mogu se sintetizirati brojni derivati s veom ili manjom aktivnou od polaznog spoja

Promjene se vre na postojeim funkcionalnim grupama, ili uvoenjem novih supstituenata sa ciljem da se zadri ili povea dobro analg. dj., a da se eliminiraju ili smanje sporedna, neeljena dj.

Varijacija supstituenta- fenolna OHCH3O-KODEINmetilni-eter-morfinaC2H5O-ETILMORFINetilni-eter-morfinaEMorfolinoetilni-eter morfinaFOLKODIN

Sinteza folkodinaSinteza kodeina

Kodein Prirodni alakaloid opijuma, 0,5%, ali se moe dobiti iz morfina metiliranjem (metilni-eter morfina).

Upotrebljava se kao:antitusik, koji ne izaziva depresiju disanja, slabi analgetik u kombinaciji s analgoantipireticima (paracetamol) i u terapiji dijarejeMetilacijom fenolne OH grupe analgetsko djelovanje se smanjilo na svega 0,1% aktivnosti morfina.

Kodein Ako se kodein daje peroralno, njegovo analgetsko djelovanje je 20% od djelovanja morfina.Prolaskom kroz jetru, kodein se djelimino demetilira i prelazi u morfin, ali samo 3%, pa ne izaziva ovisnostDolazi u obliku fosfata, tablete i sirup.Od kodeina se odvodi folkodin i etilmorfin, dobri antitusici sa smanjenom tendencijom navikavanja.

Varijacija supstituenta- alkoholna OHMaskiranje ili uklanjanje alkoholne OH (C6) - NE SMANJUJE analgetsko djelovanje, nego ga ak poveavaPoveana LIPOFILNOST - laki prolaz kroz KM barijeru - bolje farmakodinamske osobine6-etilmorfin - vea analgezija6-acetilmorfin - 4x vea aktivnost,vea toksinost

E

Varijacija supstituenta- alkoholna OHHEROIN (3,6-diacetilmorfin) 2x vea aktivnost

Photo: istockphotoNARKOTIKI ANALGETIK(5,6)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metilmorfinan-3,6-diol acetatHeroin je najlipofilniji i najbre prolazi u mozak, ali prije interakcije s receptorima mora se fenolna OH grupa osloboditi (deacetilirati) esterazama u mozgu.

TebainDolazi u prirodnom opijumu u maloj koliini 0,2%.Nastaje metilacijom obje OH grupe (-OCH3).

Sa H2SO4 moe se demetilirati enolna eterska grupa, pa se dobije kodein. Danas tebain slui za dobijanje KODEINA i njegovih derivata.

Tebain je VRLO TOKSIAN, djeluje slino strihninu, izaziva greve, depresiju miia disanja.

Dvostruka veza C7 - C8

Uklanjanjem C=C veze (hidriranjem) u prstenu C morfina, dobiju se Hidromorfin 8-10x efikasniji analgetik od Morfina

Hidrokodonefikasniji antitusik od Kodeina

Ovi strukturni analozi morfina, pokazali su da dvostruka veza nije potrebna za analgetsko djelovanje !!!!

Varijacija supstituenta- eterski mostUklanjanjem eterskog mosta iz morfina, sredstvima za oduzimanje vode, dolazi do pucanja prstena E (furanskog prstena) - dobiva se APOMORFIN. Eterski most - nije znaajan za djelovanjeNe pokazuje:analgetsko, nitiantitusiko djelovanje,Snano djeluje:na centar za povraanje, najbolji je EMETIKU malim dozama koristi se kao EKSPEKTORANSApomorfin

Proirenje molekule, N-metilUvoem alilne i ciklopropilmetilenske grupe dobiveni su ANTAGONISTI morfina na -receptorimaVeu se na morfinske receptore, ali ih NE AKTIVIRAJU14

Antagonisti morfinaUvoenjem ALILNE grupe dobiven je odlian antidot kod predoziranja morfinom

NALORFIN - antagonist morfina na 2 vrste receptora i NALOKSON - potpuni antagonistNALTREKSON - antagonist, terapija alkoholizma

Antagonisti opoidnih receptora koriste se u tretmanu respiratorne depresije izazvane opoidnim analgeticima.

Strukturni analozi morfinaKodein Etilmorfin, folkodinTebain Heroin6-acetilmorfinDihidromorfin, dihidrokodeinNalorfin, nalokson, naltreksonApomorfinE

Strukturni analozi morfinaU opioidne analgetike spadaju: Derivati morfinanaAnalgetici petidinske struktureMetadon i slini derivati (fenilpropilamini)Peptidni analgeticiOpioidi razliite strukture

Pojednostavljenje molekuleSintetski opioidni analgetici nastaju prevoenjem morfina u jednostavnije strukture, sa ciljem da se izbjegnu neeljeni sporedni efekti.

Ako bi se molekula mogla pojednostaviti, sinteza bi bila jednostavnija, a time i jeftinija. Obzirom da MORFIN ima 5 prstenova, jedan po jedan su uklanjali da bi utvrdili koji je bitan za djelovanje.

Pojednostavljenje molekuleAromatski prsten A - bitan je za djelovanje, jer se njegovim uklanjanjem djelovanje gubi.

Uklanjanjem prstenova:E (prsten E nije bitan za djelovanje)D (spoj bez prstena D gubi djelovanje)C i DB, C i EB, C, D i E

Pojednostavljenje molekuleUklanjanjem eterskog mosta (prstena E) nastala je serija MORFINANAKod ove grupe lijekova, u odnosu na MORFIN, nedostaju: 4,5 -epoksi, 6 -OH i dvostruka veza. Terapeutski su aktivni samo oni spojevi koji na C3 imaju jednu OH ili OCH3 grupu, a to su:

Levorfanol (OH)Dekstrofan (OH)Levometorfan (OCH3) Dekstrometorfan (OCH3)3O678

Derivati morfinanabez terapijske vanostiJAI ANTITUSIK od KODEINA, s manje nus djelovanja

NazivROptikaakt.DjelovanjeLevorfanolH-jaki analgetikDekstrofanH+-LevometorfanCH3--DekstrometorfanCH3+antitusik

Svi derivati morfinana dolaze kao optiki aktivni racemati, a oba racemina oblika nemaju isto djelovanje.Aktivan je samo (-) Levorfanol, dok (+) izomer pokazuje zanemarljivo analgetsko djelovanje.

Levorfanol - slobodna fenolna OH u poloaju C3 5x jae analgetsko djelovanje od morfina, Dekstrofan - je po strukturi isti kao i levorfanol, ali je desnoskreui racemini oblik i bez aktivnosti je!

Derivati morfinana

Levorfanol - 5x jai analgetik od morfina, ali su potencirana i nus djelovanja

Prednosti u odnosu na morfin:djelovanje je due, manje je podloan biotransformaciji (ne metabolizira se u jetri u istoj mjeri kao morfin)

Primjena: per os

Sinteza morfinana N H4-hidroksifenil-acetaldehid

Agonisti-antagonistiOpijate mijeovitog djelovanjaUklanjanjem prstena E i otvaranjem prstena C dobiveni su BENZOMORFANI.

Pentazocin DBA

Pentazocin

Pentazocin djeluje slino nalorfinu Radi prostornog rasporeda funkcionalnih grupa vee se za opijatne receptore, ali samo za - slabi AGONIST dok i receptore blokira - ANTAGONISTAnalgetik je dugog djelovanja, s vrlo malim rizikom izazivanja navike2-hidroksi-5,9-dimetil -2-(3,3-dimetilalil) -6,7-benzomorfan

Pentazocin (Fortral)Dolazi u formi racemata, D i L izomera:L-izomer - analgetik, antitusikRacemat - analgetikoralno, i.m., s.c.Po djelovanju je slabiji od morfina (doza od 20 mg, analogna je 10 mg morfina)Kako je slian morfinu izaziva i sedaciju, respiratornu depresiju i euforiju, ali ne izaziva navikavanje!!!

Benzomorfani imaju halucinogeno nusdjelovanje - jer se osim na analgetske receptore veu i na druge receptore u mozgu!!!!!

Analgetici petidinske struktureUklanjanjem prstena B, C i E iz morfina, dobiveni su 4-fenilpiperidini PETIDINIPETIDIN HLORID (MEPERIDIN) - derivat fenilpiperidin-karboksilne kiselineKvarterni C bitan za djelovanje(1-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksietilat)EAD4

Piperidinski derivati

Derivat piperidinaDerivat piperidina se mnogo lake sintetiziraju od ostalih opioida. Identine hemijske modifikacije ne dovode do istih biolokih efekata. Tako, uvoenjem alil radikala ili ciklopropilmetilne grupe na N - se ne dobivaju se antagonisti. Razliito ponaanje derivata piperidina moe se objasniti njihovom fleksibilnijom strukturom, te mogu da reaguju sa receptorima na vie naina.

Agonist morfina, ali i opijat koji djeluje na CNS, na stiavanju boli.Petidin ili MeperidinAD1-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksietilat4

Djelovanje petidin hloridaanalgetsko (20% djelovanja morfina), spazmolitsko (teki porodi, brzo i kratko djelov.), lokalno anestetsko i antihistaminsko djelovanjeBlaga do jaka bol (migrena, trauma, postoperativna i akutna abdominalna bol)Djelotvorna doza je 75-100 mg (i.m. ili s.c.), to odgovara 10 mg morfina.U toj dozi prouzrokuje:smirenje, respiratornu depresiju, euforiju slinu morfinu, moe izazvati ekscitaciju CNS sa tremorom, miinom napetou i drhtavicom.

Djelovanje petidin hloridaNije sigurno da djeluju preko istih receptora kao MORFIN - sline promjene provedene na morfinu i petidinu nisu dovele do uporedivih rezultata

Petidini se veu drugaije za receptore

Djelovanje je BRZO I KRATKOAnalgetski efekat se postie 15 minuta nakon oralne primjene

Djelovanje meperidina

Maksimalna koncentracija u plazmi se postie za 2 - 5 sati.Dobro se vee za proteine plazme,Metabolizira se procesom hidroksilacije - konjugacije, U biosredini podlijee hidrolizi i demetilaciji NOR-meperidin, slabi analgetik s izraenom toksinouU terapiji se koristi u formi soli, hidrohlorida

Sinteza petidina ili meperidinaN,N-bis(2-hlor-etil)-N-metilamin konjugira se sa benzilcijanidom, pri emu dolazi do kondenzacije i stvaranja 1-metil-4-cijano-4-fenilpiperidina. Potom uz H2SO4 i etanol dolazi do hidrolize i esterifikacije, pa se u poloaju C4 dobije etilni ester, to ini petidin.N,N-bis-(2-hlor-etil)-N-metilaminbenzilcijanid1-metil-4-cijano-4-fenilpiperidin4MEPERIDINNa-aminMEPERIDIN - (1-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksietilat)

Ketobemidon

Jedini koji je u praksi jai analgetik od petidina 6X jae djelovanjeKada je uvedena fenolna OH grupa, a esterska zamijenjena keto grupom, djelovanje se povealo 6x1-4-(3-hidroksifenil)-1-metil-4-piperidil-1-propanon3

Fentanil

Najdjelotvorniji piperidinski derivat je fentanil Pripada derivatima 4-anilidopiperidinasupstituisani amid propionske kiseline4

FentanilDjeluje predominantno kao agonist -opijatih receptora, 100x jai agonist od morfina, Djelovanje je bre, traje krae Ima manje neeljenih efekata od morfinaUtvreno je da fentanil moe da ublai ili suzbije hormonske i metabolike poremeaje koji prate hirurki stres. Koristi se u postoperativnoj terapiji bola i u anesteziji (preanastezija).Vrlo slini su i Sulfentanil i Alfentanil

100x aktivniji od morfina, dok mu je trajanje djelovanja vrlo kratko - samo 30 minuta Djelovanje zavisno o nainu davanjaNedostatak fenolne OH grupe nadoknaene su velikom lipofilnou. zbog lipofilnih osobina danas se primjenjuje u obliku transdermalnih flastera, za lijeenje boli uzrokovane zloudnim tumorimaFlaster djeluje kontinuirano 3 dana (fentanil dugog djelovanja moe kontrolirati bol i do 72 sata)

i.v. fentanil se esto kombinira s benzodiazepinima za proceduralnu analgeziju i sedaciju

Fentanil

Ako se FENTANIL primjeni u dozi od 0,3-0,4 mg intravenski u kombinaciji s DROPERIDOLOM, tada nastupa stanje NEUROLEPTANALGEZIJE.

Fentanil

Koristi se u terapiji:srednje jake do jake boli, ako NSAID i slabi opijati nisu djelotvorni, hronine boli kod karcinoma, osteoartritisaosteoporozebolova u kimiFentanil

Loperamid

FENILPIPERIDINSKI DERIVAT, na N ima amidnu vezu.Usporava crijevnu pokretljivost, pa se koristi kod hroninih dijareja (ANTIDIJAROIK) Smanjuje gubitak vode i elektrolita iz crijeva, time smanjuje koliinu izluene stolice, a poveava njenu gustou i viskoznost.Kako je lipofilan izluuje se fecesom.4-[4-(4-hlorofenil)- 4-hidroksi-1-piperidil]- N,N-dimetil- 2,2-difenil-butanamiddifenilpiperidinbutanamida

Difenoksilat

Derivat fenilpiperidina slian meperidinu.Analgetski efekat je slab, ali se koristi kod dijareja kao konstipirajue sredstvo. Netopiv je u vodi, pa dolazi u formi soli, hidrohlorida.Koristi se u strogo odreenim dozama, jer u veim dozama djeluje euforino, a izaziva i depresiju disanja.etilester 1-(3-cijano-3,3-difenilpropil)-4-fenil-4-piperidinkarboksilne kiseline

Tramadol TRAMADOL - derivat cikloheksanolaHemijski je slian petidinuBlagi opijatni analgetikanalgetska aktivnost je znaajno slabija od morfina 10-20% aktivnosti morfinaPrednost:izuzetno slabo inhibira DISANJE minimalan rizik razvoja OVISNOSTI Oralno, parenteralnoOksidativno se demetilira(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]- 1-(3-metoksifenil)cikloheksanol

Derivati metadonaEliminacijom prstenova B, C, D i E iz strukture morfina nastaju METADONI,

Strukturno nemaju mnogo slinosti sa morfinom,

Sadre izvjesne funkcionalne grupe, kao i ostali opioidni ANALGETICI.

METADON - uklonjen prsten B, C, D i E iz morfina

MetadonZa farmakoloko djelovanje METADONA vana je STEREOHEMIJA. Aktivan je samo L enantiomer (2x aktivniji od morfina), dok je D enantiomer potpuno inaktivan.L-forma 2x aktivnija i manje toksina od D-forme. D-forma - nije jak analgetik, ali djeluje kao antitusik.dipolarne privlane sile karbonilne grupe i terc. N

MetadonJAKI ANALGETIK - po djelovanju slian morfinu, ali manje emetino djelovanje, sedacija, ekcitacija i euforija, SPAZMOLITIKTolerancija i ovisnost na metadon se razvijaju SPORIJE nego na morfinZbog toga se metadon upotrebljava se za odvikavanje od drugih opioida, te kao zamjena za HEROIN kod ovisnikaKod ovisnika o metadonu, simptomi apstinencije blai, ali due traju, nego kod ovisnika o morfinu i heroinu

1 tableta sadrava 5 mg 1 ml otopine sadrava 10 mg 1 ml otopine (30 kapi) sadrava 10 mg 1 ampula sadrava 10 mg

MetadonPrimjena: oralno, parenteralno, rektalnoBrzo se apsorbira, u plazmu dospjeva za - 30 maksimalna koncentracija se postie za 4 sataduina analgetskog djelovanja 6-8 satiDobro se vee za proteine plazme (90%) i tkiva pa mu je zadravanje u tijelu due

Sinteza metadonaGrinjarov reagens METADON (Methadone)difenilacetonitril1-dimetilamino-2-hlorizopropilEt-Mg-Br

PropoksifenDolazi u formi 4 izomera, ali je samo -izomer djelotvoran kao opioid.D-propoksifen jaki analgetikL-propoksifen - antitusikDobro se resorbira, NE pokazuje efekte na CNSNus djelovanja:nauzeja, GI smetnje, abdominalni bolovi, opstipacija.(S)- -(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletil--fenilbenzenetanolpropanoat (ester)

Tetrahidrokanabinol - THC ili delta-9-tetrahidrokanabinol, glavna je psihoaktivna supstanca pronaena u biljci Cannabis sativa, a novije i u nekim drugim biljkama.

THC - djeluje na CNS, snaan stimulator CNS-a i na VNS - slino amfetaminu,

THC - djeluje analgetski

Tetrahidrokanabinol

Tetrahidrokanabinol 1g marihuane = 0,2 g haiaU legalno uzogojenom kanabisu postotak psihoaktivne tvari THC ne smije prelaziti 0,2%.

Medicinska upotreba THCTHC ima analgetske osobine Ostala djelovanja: euforija, smirenost, oputenost, loa psihomotorna koordinacija; usporenost, povean apetit, utisak naglaenosti ula vida, sluha, ukusa, mirisa, suhoa usta, tahikardija.psihoaktivna supstanca kanabisa - THC stimulira apetit i poboljava ukus hrane kod oboljelih od karcinoma, nakon hemoterapije

Medicinska upotreba THCSintetski dronabinol (Marinol) - tretiran kao nenarkotiki lijek s vrlo slabim rizikom za fiziku i mentalnu ovisnost

Dronabinol - odobren od FDA u terapiji:anoreksije kod pacijenata oboljelih od AIDS-anekih glavoboljapovraanje kod pacijenata koji primaju hemoterapiju

Kanabinoidi Konoplja,Cannabis sativaMARIHUANA osueno lie konoplje (koristi se kao opojna droga) (1-7%)(nain uzimanja - puenjem, jedenjem, pijenjem aja)HAI - smola iz cvijeta - (20-30%)(nain uzimanja puenjem, pomjean s duhanom, jedenjem)ULJE HAIA, (50%)(nain uzimanja - puenjem, duhan se natopi uljem)Cannabis sativa

PEPTIDNI ANALGETICIOpijatni receptori su prisutni u svim strukturama mozga u kojima se mogu nai i supstance koje se jednim imenom nazivaju endogeni opioidi.

Endogeni opijati su bioloki aktivni peptidi, koji su po djelovanju slini morfinu, pa su po tome i dobili ime.Kao endogeni agonisti morfina na opijatnim receptorima - ove endogene supstance (oligo i polipeptidi) nazvane su endorfini (endogeni morfini).

Peptidni analgeticiEndogeni peptidni sistem smjeten je u neuronima koji prenose bolne impulse, a zadatak mu je spreavanje prenosa bolnih impulsa.

To je odbrambeni sistem u organizmu koji reaguje u stresnim situacijama, tako da se snana bol ne oituje odmah i omoguava prisebnost i radnje spaavanja.

Endogeni opijati djeluju kao neurotransmiteri ili neurohormoni u mozgu, te kao prirodni analgetici.

Endorfini - se stvaraju u svim strukturama mozga, hipofizi, kimenoj modini, hidrolitikom degradacijom tri velike proteinske molekule:Proopiomelanokortina (-endorfini)Proenkefalini (met-enkefalini i leu-enkefalini)Prodinorfini (dinorfin i -neoendorfin)

Svi djeluju kao analgetici, a njihovo djelovanje se moe anatgonizovati opijatnim anatgonistima kao to je nalokson.

Endogeni opijati

Endogeni opijati

Zajedniko za sve opijatne peptide je raspored aminokiselina: tirozin-glicin-glicin-fenilalanin H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 2x jai H-Tyr-Gly-Gly-Phe-LeuTirozin i fenilalanin su esencijalne aminokiseline za analgetsku aktivnost.Svi endogeni opijati predstavljaju dio peptida od 91 aminokiseline -lipotropin i to onih dijelova koji su odgovorni za prenos boli.-Lipotropin (91 aminokiselina)61-65 met-enkefalin (5 aminokiselina)61-76 -endorfin (26 aminokiselina)61-77 -endorfin (27 aminokiselina)61-91 -endorfin (31 aminokiselina)

Endogeni opijati

TIROZIN - je znaajan za analgetsko djelovanjePokuavaju se dobiti SINTETSKI ENDORFINI, koji e biti manje osjetljivi na proteolitika cijepanja.

SEMINARSKI 2012.1. Lijekovi u terapiji opstruktivnih bolesti plua2. -blokatori (antiarimtmici i amtihipertenzivi)3. Nikotin i puenje (farmakoloko djelovanje, djelovanje na CNS, mehanizam dj., tolerancija i ovisnost, toksinost, akutno trovanje, hronino trovanje, simptomi apstinencije, terapija ovisnosti o nikotinu, statistiki podaci)4. Lijekovi u terapiji psorijaze (antipsorijatici)5. Lijekovi u terapiji migrene6. Antihipertenzivi (ACE- inhibitori i SARTANI)7. Terapija angine pectoris (antistenokardici)

SEMINARSKI 2012.8. Terapija dijabetes melitusa tipa I i II 9. Kortikosteroidi10. Antihistaminici 11.Farmakoterapija alergija (alergije, alergeni, imunitet, imunoterapija)12. Anabolici13. Kontraceptivi14. Antioksidativno djelovanje vitamina15. Novi lijekovi u terapiji novih bolesti

*Nijedna laboratorijska pretraga ne moe dokazati postojanje ili teinu boliosnovni bioloki znak koji upuuje na mogunost i jainu ozljede*Bol je potpuno subjektivno i vrlo kompleksnon iskustvo svakog pojedincaReakcija na bol je takoer potpuno razliita Bol nastaje djelovanjem razliitih podraaja:mehanike, termike ili elektrine prirodeTakvi mehanizmi izazivaju poremeaj tkivnog metabolizma pri emu dolazi do poveanog izluivanja razliitih endogenih supstanci (tkivni hormoni):serotonin, histamin, plazmokinini

Ublaavanje boli je boanski posao!Lijeenje boli se zapoinje s lijekovima slabijeg djelovanja, a zatim se postupno uvode lijekovi jaeg djelovanjablaga do umjerena NEOPIJATNI analgetik ili NSAR

umjereno jaka Blagi OPIJATNI analgetik

vrlo jaka Snani OPIJATNI analgetik (pankreatitis, pluna embolija, infarkt miokarda, politrauma)

*PREMA MEHANIZMU DJELOVANJA analgetici se dijele na SLABE I JAKE ANALGETIKE.SZO je na osnovu jaine boli postavila algoritam lijeenja - trostupanjska ljestvica:Neopijatni analgetici (paracetamol ili NSAR)Neopijatni analgetici + blagi opijati (kodein, tramadol)Snani opijati (prema SZO morfin je lijek odabira - zlatni standard)

*PREMA MEHANIZMU DJELOVANJA ANALGETICI SE DIJELE NA SLABE I JAKE ANALGETIKE.SZO je na osnovu jaine boli postavila algoritam lijeenja - trostupanjska ljestvica:neopijatni analgetici (paracetamol ili NSAR)neopijatni analgetici + blagi opijati (kodein, tramadol)snani opijati (prema SZO morfin je lijek odabira - zlatni standard)

*OPIJATI SPADAJU MEU NAJSTARIJE POZNATE LIJEKOVE. OPIJUM - sirovi ekstrakt maka (na zraku sasuen mlijeni sok koji curi iz zarezanih, nedozrelih ahura maka, Papaver somniferum), stoljeima se koristio kao SEDATIV, ANALGETIK i kao sredstvo za uivanje. Tek u 19. stoljeu poinje primjena MORFIN, glavnog alakaloida OPIJUMA od kojeg potie ANALGETSKO DJELOVANJE OPIJUMA. OPIJUM sadri 40-tak razliitih alkaloida koji ine 25% opijumske mase. Samo etiri alkaloida imaju iru medicinsku primjenu: Osim MORFINA, KODEIN, PAPAVERIN, TEBAIN I NOSKAPIN.Morfin je najznaajniji alkaloid izolovan iz opijuma (osueni mlijeni sok nezrelih ahura maka, Papaver somniferum)U biljci se nalazi kao sol s mekonskom (3-hidroksi-4-piron-2,6-dikarboksilna kiselina) i sumpornom kiselinom.Iako je struktura sloena, biosinteza u biljci je jednostavna- kondenzacijom iz dvije molekule TIROZINA

OPIOIDI lijekovi koji u generikom smislu su prirodni iili sintetski sdjelovanjem poput morfina.

Najznaajniji alkaloid izolovan iz opijuma (osueni mlijeni sok nezrelih ahura maka Papaver somnifer),je morfin koji je i odgovoran za anletiko djelovanje.Jedan od strukturno najjednostavnijih alakaloida opija je papaverin (1%)**Najznaajniji alkaloid izolovan iz opijuma (osueni mlijeni sokm nezrelih ahura maka Papaver somnifer) je MORFIN koji je i odgovoran za analgetiko djelovanje.Iako se smatra derivatom FENANTRENA, istraivanja pokazuju da nastaje iz Tirozina preko BENZOIZOKINOLINSKOG alkaloida RETIKULINA.

*Najznaajniji alkaloid izolovan iz opijuma (osueni mlijeni sokm nezrelih ahura maka Papaver somnifer),je morfin koji je i odgovoran za anletiko djelovanje.Iako se smatra derivatom FENANTRENA, istraivanja pokazuju da nastaje iz tirozina preko BENZOIZOKINOLINSKOG alkaloida RETIKULINA.

Morfin je asimetrina molekula s nekoliko hiralnih centara.Meutim, u prirodi se pojavljuje samo jedan stereoizomer.Njegov enantiomer nije farmakoloki aktivan jer se ne moe vezati na receptore. Naime, za interakciju s receptorima bitna su najmanje tri dijela molekule fenolna i amino grupa, te benzenski prsten.Dolazi u dva optika izomera, ali je samo lijevi aktivni morfin

Dolazi u dva optika izomera, ali je samo lijevi aktivni morfin

*Morfin je jo uvijek jedan od najdjelotvornijih ANALGETIKA. ANALGETSKO djelovanje rezultata je vezivanja za specifine receptore.Specifini receptori (m, k , d) posreduju farmakoloke uinke opijata m receptori: veina analgetskih uinaka i najvanija nepoeljna djelovanja (depresija disanja, euforija, sedacija i ovisnost) k receptori: pridonose analgeziji, sedaciji i disforiji, ali ne i razvoju ovisnosti d receptori: najvaniji utjecaj na periferne uinke Tri kategorije lijekova koji razliitim intenzitetom djeluju na receptore: pravi agonisti (morfin, kodein) parcijalni agonisti (pentazocin) antagonisti (nalokson, naltrekson)

Morfin se za receptore vee preko:

*MORFIN je jo uvijek jedan od najdjelotvornijih analgetika. Analgetsko djelovanje - rezultat je vezivanja za specifine opoidne receptore, koji su smjeteni u lipoproteinskim membranama nervnih elija mozga, kimene modine i drugih organa. Danas se smatra da postoje tri osnovna tipa opoidnih receptora (, , ).

Morfin se snano vezuje za mi receptor koji je odgovoran za analgeziju, ali je takoe odgovoran za sporedne efekte: respiratornu depresiju, euforiju i ovisnost. Ovo je ujedno objanjenje zato je teko otkloniti sporedna djelovanja morfina. Vezivanjem morfina za receptore dolazi do promjene toka jona kaliuma i kalcijuma kroz elijsku membranu, to dovodi do inhibicije neurona i blokiranja prenosa impulsa bola. Opijatni receptori su prisutni u svim strukturama mozga u kojima se mogu nai i supstance koje se jednim imenom nazivaju endogeni opioidi.

Veinom u klinikoj upotrebi su pravi agonistiKoristi se kod vrlo jakih bolova, pri emu ne uzrokuje depresiju CNS-a, niti gubitak svijesti. *Morfin je snaan analgetik. Djeluje depesivno na centar za bol u hipotalamusu i na puteve bola do kore velikog mozga. Dovoljno velike doze MORFINA mogu odstraniti SVAKU BOL. Meuti morfin ima cijeli niz nedostatataka, a osnovni je da izaziva OVISNOST. ak i u terapijskim dozama morfin moe prouzrokovati spazam miia digestivnog trakta, povraanje i opstipaciju, a najvea opasnost je DEPRESIJA CENTRA ZA DISANJE. Kao i svi opijati prouzrokuje prijatno raspoloenje, euforiju. Zajedno s euforijom prouzrokuje pospanost, smanjenje fizike aktivnostii moe izazvati san. Veina pacijenata prijatno doivljava ovaj SINDROM i moe osjetiti potrebu za ponovnim uzimanjem, to dovodi do PSIHIKE I FIZIKE OVISNOSTI. Odvikavanje od morfina je vrlo teko i provodi se u psihijatrijskim klinikama, a praeno je DEPRESIJOM, JAKIM OSJEAJEM STRAHA, I nizom drugih smetnji, to je posljedica smanjenja morfina u naviknutom organizmu.Morfin je snaan analgetik. Djeluje depesivno na centar za bol u hipotalamusu i na puteve bola do kore velikog mozga. Dovoljno velike doze MORFINA mogu odstraniti SVAKU BOL. Meuti morfin ima cijeli niz nedostatataka, a osnovni je da izaziva OVISNOST. ak i u terapijskim dozama morfin moe prouzrokovati spazam miia digestivnog trakta, povraanje i opstipaciju, a najvea opasnost je depresija centra za disanje. Kao i svi opijati prouzrokuje prijatno raspoloenje, euforiju. Zajedno s euforijom prouzrokuje pospanost, smanjenje fizike aktivnosti i moe izazvati san. Veina pacijenata prijatno doivljava ovaj SINDROM i moe osjetiti potrebu za ponovnim uzimanjem, to dovodi do PSIHIKE I FIZIKE OVISNOSTI. Odvikavanje od morfina je vrlo teko i provodi se u psihijatrijskim klinikama, a praeno je DEPRESIJOM, JAKIM OSJEAJEM STRAHA, I nizom drugih smetnji, to je posljedica smanjenja morfina u naviknutom organizmu.U terapiji se koriste soli morfina - hlorid, sulfat i fosfat, koje su topive u vodi, a netopive u organskim otapalima i lipidima, za razliku od morfina koji je netopiv u vodi, a topiv u lipidima i org. otapalima

U terapiji se koriste soli morfina - klorid, sulfat i fosfat, koje su topive u vodi, a netopive u organskim otapalima i lipidima, za razliku od morfina koji je netopiv u vodi, a topiv u lipidima i org. otapalima

*Od 1938. godine poinje era sinteze novih analgetika, a za posljednjih 30 godina sintetizirano je vie hiljada spojeva potencijalnih analgetika. Sintetski opoidni analgetici nastaju prevoenjem MORFINA u JEDNOSTAVNIJE STRUKTURE, sa ciljem DA SE IZBJEGNU NEELJENI SPOREDNI EFEKTI.

Tako npr. eliminacijom prstena D i kiseonikog mosta C4- C5, nastaju MORFINANI.*Prema teoriji RECEPTORA mora postojati ELEKTROFILNA GRUPA koja moe da reaguje sa NUKLEOFILNOM GRUPOM proteinskog receptora. Prema TEORIJI RECEPTORA za analgetsko djelovanje mora postojati slobodan par elektrona na N-atomu koji se JONIZIRA pri fiziolokom pH U POZITIVNO NAELEKTRISANU GRUPU. Ova grupa GRADI JONSKU VEZU sa odgovarajuom ELEKTRONEGATIVNOM GRUPOM na receptoru.

AROMATSKI PRSTEN MORFINA mora biti pravilno orjentisan, tako da omogui stvaranje Van der Walsovih veza sa receptorime.FENOLNA GRUPA gradi vodikove vezu sa odgovarajuim dijelom receptora*Sintetski opoidni analgetici nastaju prevoenjem MORFINA u JEDNOSTAVNIJE STRUKTURE, sa ciljem da se izbjegnu neeljeni sporedni efekti. Od 1938. godine poinje era sinteze novih analgetika, a za posljednjih 30 godina sintetizirano je vie hiljada spojeva potencijalnih analgetika.

Tako npr. eliminacijom prstena D i kiseonikog mosta C4- C5, nastaju MORFINANI.*Eterifikacijom fenolen OH grupe dobiven jeKODEIN (metoksi-morfin) sa ANTITUSIKIM djelovanjem, analgetsko djelovanje je znaajno smanjenoEterifikacijom Fenolen OH grupe dobiven je KODEIN (metoksi-morfin) sa ANTITUSIKIM djelovanjem, analgetsko djelovanje je znaajno smanjeno.Od KODEINA su izvedeni: ETILMORFIN (etoksi-morfin) I FOLKODIN (morfolino-etoksi-morfin) Oba su dobri ANTITUSICI, sa smanjenom tendencijom navikavanja.trimetilamonij hidroksid- metiliranje morfina u sintezi kodeinaANALGETSKO DJELOVANJE SE SMANJILO METILACIJOM FENOLNE OH GRUPE TO ZNAI DA JE FENOLNA OH GRUPA BITNA ZA DJELOVANJE*trimetilamonij hidroksid- metiliranje morfina u sintezi kodeinaANALGETSKO DJELOVANJE SE SMANJILO METILACIJOM FENOLNE OH GRUPE TO ZNAI DA JE FENOLNA OH GRUPA BITNA ZA DJELOVANJE*Poveanje analgetskog djelovanja se objanjava FARMAKODINAMSKIM svojstvima, a ne poveanjem afiniteta za receptore: poveava se koliina ljekovite tvari koja doe do receptora, a ne jaina vezanja za receptore. Naime, maskiranjem alkoholne OH poveava se lipofilnost i ljekovita tvar lake (bre i u veoj koncentraciji) prolazi krvno-modanu barijeru.Interesantno je poreenje morfina, 6-acetilmorfina i diacetilmorfina.Najefikasiniji i istovremeno najtoksiniji je 6-acetilmorfin, koji je 4x efikasniji od morfina. Dok je HEROIN (3,6-diacetilmorfin) 2x efikasniji od MORFINA.6-acetilmorfin je manje polaran od morfina i zato lake prolazi krvno-modanu barijeru. Fenolna OH grupa je slobodna i moe da reaguje s receptoroima. HEROIN (3,6-diacetilmorfin) je najlipofilniji, jer su obje polarne OH grupe acetilirane, i najlake prolazi krvno-modanu barijeru, ali ne moe da reaguje s receptorima dok se ne deacetilira fenolna OH grupa, pod uticajem esteraza mozga. *Heroin je polusintetski derivat morfina dobiven esterifikacijom fenolne i alkoholne OH grupe, u poloaju 3 i 6.

Upotreba HEROINA JE ZABRANJENA!!!!*Jedan od alkaloida opijuma. Upotrebljava se najvie za sintezu drugih analgetika od kojih je najpoznatiji buprenorfin*Promjene u prstenu C morfina i kodeina mogu dovesti do stvaranja spojeva s poveanom aktivnou!Dvostruka veza izmeu C7 i C8 atoma prstena C u morfinu, nije bitna za djelovanje.Ako se u prstenu C hidrira dvostruka veza C=C, dobivaju se preparati breg i dueg djelovanja!Sintetiziranjem DIHIDROMORFINA utvreno je da dvostruka veza nije vana za analgetsko djelovanje, jer je ovaj spoj pokazao 8-10x efikasniji analgetik od morfina.

*ETERSKI MOST nije neophodan za analgetsko djelovanje morfina.Uklanjanjem, tj. eterskog mosta sredstvima za oduzimanje vode, dolazi do pucanja prstena E (furanskog prstena) i dobiva se APOMORFIN. APOMORFIN ne pokazuje analgetsko, i antitusiko djelovanje, ali snano djeluje na centar za povraanje i djeluje kao vrlo dobar EMETIK.

Derivat morfija, nema opijatska svojstva poput euforije, snani je emetik (izaziva povraanje) i koristi se u lijeenju ovisnosti o opijatima i alkoholu te u lijeenju Parkinsonove bolesti i erektilne disfunkcije. Upotrebu u lijeenju ovisnosti je otkrio dr. John Dent eksperimentirajui sa apomorfinom kao dijelom averzivne terapije pri emu je otkrio da su mnogi simptomi krize ublaeni. Apomorfin se moe davati heroinskim ovisnicima u periodu od 4 do 10 dana, sa neznatnim nuspojavama ili bez nuspojava, nakon ega bi trebali biti fiziki "skinuti". Proces terapije apomorfinom se sastoji od primanja pacijenta nakon ega slijedi po potrebivitamini i pravilna prehrana. Slijedi terapija apomorfinom koji se daje otprilike svaka dva sata pri emu se odreuje potrebna doza da bi se odrala koncentracija i tako kroz period od cirka etiri ili vie dana. Prilikom prvih nekoliko dana pacijentima se daje morfin ukoliko doe do snanih apstinencijskih simptoma. Tijekom terapije, recimo desetak dana, doza se titrira prema potrebi i vremenom smanjuje kako se terapija blii kraju, i potpuno prekida te poslije toga ne bi smjelo biti ni traga fizikim simptomima krize. Nakon terapije ovisnik bi trebao biti bivi, barem fiziki. Navodno, apomorfin djeluje na stranji dio mozga gdje regulira metabolizam na takav nain da unitava enzimski sustav ovisnosti kroz period od nekoliko dana. *Tercijerni amin je neophodan za dobru analgetsku aktivnost. Ako se NITROGEN ukloni, potpuno se gubi analgetsko djelovanje. Sama metilna grupa nije presudna za djelovanje, ali atom NITROGENA jeste. Zamjenom metilne grupe s atomom hidrogena, djelovanje se smanjuje, jer je sekundarna amino grupa polarnija od tercijerne. Zamjenom metilne grupe nekom drugom nisu dobiveni bolji analgetici. Veliina supstituentata na N-atomu utie na jainu i vrstu djelovanja, kao i na to da li je AGONIST ili ANTAGONIST. Spektakularni rezultati su dobiveni uvoenjem ALILNE I CIKLOPROPILMETLENSKE grupe! Uvoenjem ALILNE grupe dobiven je odlian antidot kod predoziranja morfinom NALORFIN - antagonist morfina na 2 vrste receptora i NALOKSON potpuni antagonistNALTREKSON antagonist, terapija alkoholizma. ANTAGONISTI OPOIDNIH RECEPTORA koriste se u tretmanu respiratorne depresije izazvane OPOIDNIM ANALGETICIMA.N-oksid i N-metilkvarterna sol morfina potpuno su i inaktivni. Nabijene molekule ne mogu proi lipofilnu krvno-modanu barijeru. Ako se daje direktno u mozak, ti spojevi su farmakoloki aktivni i djeluju slino kao morfin.

*Prouavanjem veze izmeu hemijske strukture i djelovanja utvrene su FUNKCIONALNE GRUPE neophodne za analgetsko djelovanje. Promjenama u strukturi morfina dobiveni su spojevi promjenjenog djelovanja.**Od 1938. godine poinje era sinteze novih analgetika, a za posljednjih 30 godina sintetizirano je vie hiljada spojeva potencijalnih analgetika. Sintetski opoidni analgetici nastaju prevoenjem MORFINA u JEDNOSTAVNIJE STRUKTURE, sa ciljem da se izbjegnu neeljeni sporedni efekti. Ako bi se molekula mogla pojednostaviti, sinteza bi bila jednostavniija a time i jeftinija. Obzirom da MORFIN imna 5 prstenova, jedan po jedan su uklanjali da bi utvrdili koji je bitan za djelovanje.SPOJ BEZ PRSTENA D GUBI FARMAKOLOKO DJELOVANJE.*Uklanjanjem ETERSKOG mosta, tj prstena E, nastala je serija MORFINANA.Kod ove grupe lijekova, u odnosu na MORFIN, nedostaju 4,5 -epoksi, 6 -OH i dvostruka veza. MORFINANI dokazuju da je prisustvo eterskog mosta, tj. tetrahidrofuranskog prstena, nije uslov za analgetsko djelovanje. Mnogo znaajniji derivat MORFINANA koji sadri slobodnu FENOLNU OH grupu je u poloaju C3 je LEVORFANOL, 5x jai od MORFINA, ali su potencirani i sporedni efekti. I pored toga LEVORFANOL ima prednost u odnosu na morfin, jer se due zadrava u organizmu (ne metabolizira se u jetri u istom stepenu kao morfin). Levorfanol ima 3 asimetrina C atoma: C9, C13 i C14.****(4-HIDROKSIFENIL)-ACETALDEHID ili hidroksi derivat benzilaldehida kondenzacijom s 1-cikloheksenil-2-etilaminom, dobiven je kondezacioni meuprodukt koji nije potpuno cikliziran. Ciklizacija se provodi s metil-hloridom, uvodi se CH3 grupa na N i postie ciklizacija!Terapeutski su aktivni samo oni spojevi koji na C3 imaju jednu OH ili OCH3 grupu, a to su:LEVORFANOL, DEKSTROFAN, LEVOMETORFAN I DEKSTROMETORFAN

*Otvaranjem prstena C i furanskog (E) nastaju BENZOMORFANI. Najjednostavniji meu njima je METAZOCIN, koji ima jednako jako analgetsko djelovanje kao i morfin. PENTAZOCIN je slijedea tvar iz ove grupe lijekova. Analgetik je dugog djelovanja, s vrlo malim rizikom izazivanja navike. Djeluje slino kao NALORFIN na dvije vrste receptora su agonisti, a na treoj antagonist.*Otvaranjem prstena C i furanskog (E) nastaju BENZOMORFANI. Najjednostavniji meu njima je METAZOCIN, koji ima jednako jako analgetsko djelovanje kao i morfin. PENTAZOCIN je slijedea tvar iz ove grupe lijekova. Analgetik je dugog djelovanja, s vrlo malim rizikom izazivanja navike. Djeluje slino kao NALORFIN na dvije vrste receptora su agonisti, a na treoj antagonist.**Uklanjanjem prstena B, C i furanskog, dobiveni su 4-FENILPIPERIDINI poznati pod nazivom PETIDINSKI ANALGETICI (analgetici petidinske strukture).PETIDIN je otkriven etrdesetih godina 20. tog stoljea, tokom istraivanja DERIVATA KOKAINA, kao potencijalnih SPAZMOLITIKA. Tek kada je otkriveno njegovo analgetsko djelovanje, uoena je i hemijska slinost sa MORFINOM. Posjeduju analgetsko, spazmolitiko, lokalno anestetsko i antihistaminsko djelovanje. 4-FENILPIPERIDINI nastali su eliminacijom prstenova B, C i E iz strukture morfina. Mogu se podijeliti u dvije grupe:Derivati 4-fenilpiperidinkarboksilne kiselineDerivati 4-fenilpiperidinolaN-metil-4-fenilpiperidinska kiselina nema analgetiko djelovanje. Aktivni su esteri ove kiseline: MEPERIDIN (PETIDIN) (1-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksietilat) ili (etilester 1-metil-4-fenilizonipekotinske kiseline).U terapiji se koristi so, HIDROHLORID! U biosredini MEPERIDIN podlijee DEMETILACIJI, pri emu nastaje NOR-MEPERIDIN, slab analgetik sa izraenom toksinou, koji potencira CNS ekscitaciju, pa moe dovesti i do epileptikih napada. Kontraindiciran je sa inhibitorima monoaminoksidaze (MAO).***Derivat piperidina se mnogo lake sintetiziraju od ostalih opioida. Identine hemijske modifikacije ne dovode do istih biolokih efekata. Tako, uvoenjem 2-propen-1-il radikala ili ciklopropil grupe na N - se ne dobivaju se ANTAGONISTI. Razliito ponaanje derivata piperidina moe se objasniti njihovom FLEKSIBILNIJOM STRUKTUROM, TE MOGU DA REAGUJU SA RECEPTORIMA NA VIE NAINA.

*Petidin (meperidin) ima samo 20% aktivnost morfina. Djeluje BRZO I KRATKO, pa se koristi kao analgetik kod tekih poroda (manja je opasnost da ugrozi disanje djeteta). Za petidinsku grupu analgetika nije sigurno da djeluju preko istih receptora kao morfin. Naime, sline hemijske promjene provedene na morfinu i na petidinu ne dovode do uporedivih rezultata, npr. uvoenje alilne i ciklopropilne grupe na N-atomu petidina ne dovodi do spojeva s antagonistikim djelovanjem!!! *Petidin (meperidin) ima samo 20% aktivnost morfina. Djeluje BRZO I KRATKO, pa se koristi kao analgetik kod tekih poroda (manja je opasnost da ugrozi disanje djeteta). Za petidinsku grupu analgetika nije sigurno da djeluju preko istih receptora kao morfin. Naime, sline hemijske promjene provedene na morfinu i na petidinu ne dovode do uporedivih rezultata, npr. uvoenje alilne i ciklopropilne grupe na N-atomu petidina ne dovodi do spojeva s antagonistikim djelovanjem!!! *Derivat piperidina se mnogo lake sisntetiziraju od ostalih opioida. Identine hemijske modifikacije ne dovode do istih biolokih efekata. Tako, uvoenjem 2-propen-1-il radikala ili ciklopropil grupe na N - se ne dobivaju se antagonisti. Razliito ponaanje derivata piperidina moe se objasniti njihovom fleksibilnijom strukturom, te mogu da reaguju sa receptorima na vie naina.

*Natrij amid kao jaka baze proton zadrani na alfa-C atomu benzil cijanida - dobiti karboanion (relativno kiseli proton zbog elektronegativne cijano grupe susjednom C atoma) nukleofilne supstitucije izmeu karbaniona u N, N-bis (2-hloroetyl)-N-metilaminom (C atom, koji ima utjecaj susjedne klora ima pozitivan naboj) sam izlaz Cl, koji je dobar naputa grupu-dobivamo piperidinski prsten U posljednje stupnju oksidira cijano grupu do karboksilne, s dodatkom etanola i kiseline (kao katalizator), tvorimo ester.

Natrijev amid kao jaka baza odtegne proton na -C atomu benzil cianida - dobimo karboanion (relativno kisel proton zaradi elektronegativne ciano skupine na susjednom C atomu) Nukleofilna supstitucija med karboanionom u N,N-bis(2-kloroetil)-N-metilaminom (na C atomu, kojii ima radi uticaja susednog klora + naboj) Izstopi Cl, ki je dobra izstopajoa skupina- dobimo piperidinski prsten U zadnjem stupnju oksidiramo cijano grupu do karboksilne, dodatkom etanola i kiseline (kiselina u ovom sluaju slui kao katalizatora), pa tvorimo ester*Kada je uvedena fenolana grupa, a esterska zamijenjena keto grupom, djelovanje se povealo 6x. Dobiveni spoj je KETOBEMIDON. Derivat PIPERIDINA se mnogo lake sisntetiziraju od ostalih opioida. Identine hemijske modifikacije ne dovode do istih biolokih efekata. Tako, uvoenjem 2-propen-1-il radikala ili ciklopropil grupe na N- se ne dobiva se antagonist. Razliito ponaanje derivata piperidina moe se objasniti njihovom fleksibilnijom strukturom, te mogu da reaguju sa receptorima na vie naina.Ako se umjesto karboksi estera, kod BEMIDONA nalazi keto grupa, dobije se KETOBEMIDON. Karbonilna grupa jo jae privlai elektrone - osiromauje kvarterni C atom:

*Najdjelotvorniji piperidinski derivat je FENTANIL FENTANIL - bio je prvi u grupi jakih opijatnih analgetika koji su se po strukturi razlikovali od MORFINA I MEPERIDINA. Pripada derivatima 4-ANILIDOPIPERIDINA. Nedostatak FENOLNE GRUPE nadoknaen je velikom LIPOFILNOU, pa je oko 100 puta aktivniji od morfina.Djeluje predominantno kao AGONIST -OPIJATIH RECEPTORA, 100X jai AGONIST od morfina, a posjeduje BRI EFEKAT, KOJI DUE TRAJE. Ima manje neeljenih efekata od morfina, naroito na kardiovaskularni sistem.Utvreno je da FENTANIL moe da ublai ili suzbije hormonske i metabolike poremeaje koji prate hirurki stres. Zbog toga ima znaaj meunarodnog standarda koji se koristi u ANESTEZIOLOGIJI, kao i postoperativnoj terapiji bola.

Istraivanja u oblasti opioidnih analgetika u drugoj polovini XX stoljea dovela je do razvoja serije jakih analgetika prilagoenih zahtjevima MODERNE ANESTEZIJE.

*Djeluje predominantno kao AGONIST -OPIJATIH RECEPTORA, 100X jai AGONIST od morfina, a posjeduje BRI EFEKAT, KOJI DUE TRAJE. Ima manje neeljenih efekata od morfina, naroito na kardiovaskularni sistem.Utvreno je da FENTANIL moe da ublai ili suzbije hormonske i metabolike poremeaje koji prate hirurki stres. Zbog toga ima znaaj meunarodnog standarda koji se koristi u ANESTEZIOLOGIJI, kao i postoperativnoj terapiji bola.

Istraivanja u oblasti opioidnih analgetika u drugoj polovini XX stoljea dovela je do razvoja serije jakih analgetika prilagoenih zahtjevima MODERNE ANESTEZIJE.

Transdermalo: kod stalne boli FentanilOral-transmukozno: bol kod disanjaParenteralno: akutna snana bol Djelovanje zavisno o nainu davanja, 72 h zatransdermalno IV, EA, IA, TD, OTFC oralno transmukozno u obliku fentanil citrat TD fentanil kontraindiciran za opioidne indikacije akutnu bol, postoperativnu bol, blagu bol i u dozamaiznad 25 mg/h na poetku opioidne terapije, te koddjece