Embed Size (px)
Citation preview
1.- Aceites aromáticos usados por los griegos
2.- Sofisticados aparatos y formulaciones
3.- Chips de computadora conduciendo equipos
aspersantes
4.- Novedosas formulaciones en polvo para la
liberación sistémica de polipéptidos.
1984 1988
Beta agonistas
$121,000,000 $238,000,000
Cromolin sodico
$12,000,000 $56,000,000
Technology and Product Focus Drug Delivery Systems
Source: IMS America - Drug delivery based products
Oral CR
60%
Implant
10%
Inhalation
27%
Transdermal
8%
All Other
2%
DRUG DELIVERY SEGMENTS
WORLDWIDE MARKET / GROWTH ($ IN BILLIONs)
TECHNOLOGY 2000 2005 GROWTH
CONTROLLED RELEASE 14.2 26.3 85%
PULMONARY, INHALATION 11.7 22.6 93%
TRANSNASAL DELIVERY 8.2 16.0 95%
TRANSMUCOSAL 2.4 6.5 171%
TRANSDERMAL DELIVERY 6.7 12.7 90%
INJECTABLE/IMPLANTABLE 3.8 7.2 89%
NEEDLE-LESS INJECTION 0.4 1 150%
RECTAL 0.5 1.2 140%
LIPOSOMAL 1.2 3.3 175%
CELL/GENE THERAPY 0 5 0%
MISCELLANEOUS 1.5 2.5 67%
TOTAL 50.6 104.3 106%
Terapia local
.- Tratamiento y profilaxis de las enfermedades
de las vías respiratorias (asma)
.- Rapidez y disminución de la dosis
Terapia sistémica (ergotamina, proteínas, etc.)
.- Gran superficie (80 m2- 2 a 6 x 108 alvéolos)
.- Abundancia de capilares
.- Mínimo espesor de la barrera aire-sangre (1mm-
0.1mm)
Tratamiento sistémico
.- Polipéptidos
Ventajas:
.- El fármaco comienza a actuar
rápidamente
.- Se necesitan menores dosis que por vía
oral o intravenosa
Otros
.- Fármacos que no se absorben vía oral
.- Activos que sufren metabolismo presistémico
.- Se consigue una biodisponibilidad relativamente
alta del fármaco
.- Son necesarias bajas dosis
.- Es una ruta no invasiva
Método de
administración
Dosis
hipotética
% disponible
al cuerpo
% disponible
a los
pulmones
Relación
terapéutica
Oral 100 50 1 1:50
Intravenoso 100 100 2 1:50
MDI (Metered
dose inhaler)
100 100 10 1:10
Inhalador de
polvo seco
100 100 10 1:10
Nebulizador 100 100 10 1:10
Relación terapéutica pulmonar según diferentes modos de
administración de fármacos.
.- A veces, la cantidad del activo que llega al pulmón
es poca y dependiente del proceso de inhalación,
consiguiéndose un 20% final de deposición.
.- Los fármacos inhalados son de corta duración, lo
cual conlleva a que la mayoría de los medicamentos
deban de ser administrados tres o cuatro veces al día.
Prodigiosa área
superficial
(aproximadamente
80 m2) sobre la
cual puede ocurrir
la absorción del
principio activo.
< 1-5 mm
Z
0
1
2
3
4
5
16
17
18
19
20
21
22
23
T3
T2
T1
TSacos
alveolares
Traquea
Bronquiolos
Zona
tran
sici
onal
y r
espir
atori
aZ
ona
de
conducc
ión
Ductos
alveolares
Bronquiolos
respiratorios
Bronquiolos
terminales
Bronquio
Z
0
1
2
3
4
5
16
17
18
19
20
21
22
23
T3
T2
T1
TSacos
alveolares
Traquea
Bronquiolos
Zona
tran
sici
onal
y r
espir
atori
aZ
ona
de
conducc
ión
Ductos
alveolares
Bronquiolos
respiratorios
Bronquiolos
terminales
Bronquio
>30 mm: fosas nasales,
faringe, laringe
< 20-30 mm
< 10-20 mm
< 2-10 mm
Ramificaciones 1-16
.- Recubiertas por mucus que cubre una capa de epitelio
ciliar cuya principal función es regresar el mismo desde las
vías aéreas bajas hacia la laringe y faringe.
.- El mucus tiene acción protectora contra las partículas
inhaladas y la deshidratación y puede, en algunas
ocasiones, inactivar el fármaco mediante enzimas
Generación 17 a la 23
.- El mucus es sustituido por tensoactivos pulmonares.
.- Su función es mediar el equilibrio ácido-base del cuerpo
y realizar el intercambio gaseoso entre las células
epiteliales del pulmón y la sangre (capilares pulmonares)
Los aerosoles son dispersiones de
partículas sólidas o líquidas en el
aire o en otro gas
Principal característica
Diámetro aerodinámico
Producto del diametro físico y la raiz
cuadrada de la densidad
Ventajas
.- Mínima contaminación
.- Máxima estabilidad
.- Fácil control: forma física, tamaño de
partícula, dosis
Task (1966)
.- Tracto respiratorio superior (fosas nasales
hasta la laringe)
.- Región traqueo-bronquial (desde la traquea a
los bronquíolos terminales)
.- Región pulmonar (bronquíolos respiratorios y
alvéolos)
Tracto
respiratorio
inferior
. Tamaño < 5 mm
. Pueden sufrir procesos de cohesión
adhesión
cargarse
Partículas del aerosol
Diámetro medio: monodispersos
Molienda
Secado por atomización
Meta
Conseguir finas partículas de principio activo con una mínima
posibilidad de agregación.
Agregación (humedad)
Procesos generales de deposición
Impacto inercial
Ocurre cuando una partícula en rápido movimiento
es incapaz de cambiar su dirección debido a la
inercia y se impacta contra la pared. Esto ocurre
preferentemente en la nariz, boca, faringe y laringe.
Partículas entre 5 y 10 mm
Sedimentación por gravedad
Ley de Stokes
Vías aéreas menores y alvéolos
Partículas de 0.5 a 3 mm
las que eludieron el impacto inercial
18
2gdvt
Partículas menores, velocidad de sedimentación
demasiado baja, a no ser que permanezcan mucho
tiempo en las vías respiratorias.
Factores que pueden incrementar la
deposición por sedimentación:
• a) Incremento en el tamaño de partícula
• b) Disminución del flujo de aire
(respiración sostenida o larga respiración
lenta)
Difusión browniana
Partículas < 0.5 mm, susceptibles al movimiento
browniano, difunden desde áreas de altas
concentraciones a áreas de baja concentración, es
decir desde la nube de aerosol a las paredes del tracto
respiratorio.
La velocidad de difusión es inversamente
proporcional al tamaño de partícula
Intercepción
Mecanismo físico que se da preferentemente en
aquellas áreas cuya forma y dimensiones se parecen a
las de la partícula, así se observa este tipo de
deposición en el vello nasal, vías de pequeño tamaño y
alvéolos.
Precipitación electrostática
Carga sobre la partícula induce una carga de signo
contrario en las paredes de las vías aéreas, lo cual
llevará a una atracción electrostática.
Otras
Flujo de aire
Sedimentación
Difusión
Impacto intersticial
Flujo de aire
Flujo de aire
5 mm (vías aereas altas)
1-5 mm
(vías aereas bajas)
< 1mm (vías aereas bajas)
< 0.5 mm se exhalan fácilmente
.- Tamaño de partícula
.- Patrón de respiración
.- Presencia o ausencia de enfermedad
.- Aparato utilizado para la
administración
Lugar de deposición
¿De quién depende?
Patrón respiratorio
.- A > volumen inhalado > distribución
periférica
.- A > velocidad de flujo > reparto en las vías
superiores (inercia)
.- > Sedimentación y difusión cd se contiene la
respiración dp de inhalar
.- Mejor reparto: inhalar lento y profundo hasta
máxima capacidad pulmonar, dp contener la
respiración
Afección de la fisiología y anatomía del pulmón.
.- Bajo índice de penetración se asocia con la
broncoconstricción
.- Mayor grado de deposición central en pacientes con
enfermedad crónica pulmonar.
.- Fibrosis quística, sobreproducción de moco en el
tracto respiratorio, (50% de la dosis necesaria que si se
administrase por otra vía con finalidad sistémica)
Enfermedades pulmonares y su efecto sobre la
deposición de fármacos
Dependen del lugar de deposición
.- En el caso de desear terapia local, la absorción es
el mayor mecanismo de eliminación del fármaco.
.- Las partículas que sufran impacto inicial serán
eliminadas de las vías respiratorias mediante el
transporte mucociliar, tos y expectoración. (1
mm/min en los bronquíolos a 12 mm/min en la
traquea)
.- La difusión de aquellas partículas, principalmente
macromoléculas o polímeros, que alcancen vías
profundas puede ser restringida por el efecto de tamiz
molecular de los hidratos de carbono que se
encuentran junto con la capa de tensoactivos sobre la
superficie epitelial de los alvéolos.
.- Un alto porcentaje de las células pulmonares son
macrófagos, los cuales reconocen partículas extrañas,
por ejemplo de principios activos, y son desactivadas
por los mismos. Esto va a depender del tamaño y
número de partículas.
.- Metabolismo pulmonar (enzimas o macrófagos)
¿Cómo modificar tales efectos, los cuales conllevan a una vida
media corta en el pulmón?
.- Alterar pH, viscosidad del mucus, permeabilidad epitelial,
transporte mucociliar y fagocitosis a nivel del pulmón.
.- Realizar los cambios a nivel de la forma de dosificación:
.- Fármaco (solubilidad, carga superficial, pKa,
coeficiente de partición, configuración estérica y peso
molecular)
.-Vehículo (tamaño de partícula y tipo de formulación)
Clasificación según sistema de funcionamiento
.- Nebulizadores (aspersor)
.- Insufladores o inhaladores de polvo seco (IPS o
DPI)
.- Inhaladores dosificadores (MDI)
Nebulizadores
Basados en el
principio de
Bernouilli, producen
la dispersión
mecánica del líquido.
Proporcionan volúmenes altos de disoluciones
y suspensiones
Se usan con fármacos que no se pueden
formular como MDI o IPS por necesitarse altas
dosis
Se inhalan mediante la respiración normal con
una mascarilla
Características
Tipos de nebulizadores
.- A chorro
La conversión del líquido en aerosol se da por un
compresor eléctrico o un chorro de gas comprimido
.- Ultrasónicos
Alta frecuencia sobre el líquido
Formulación de los líquidos
Disolvente: agua, cosolventes, tensoactivos
Disoluciones isoosmóticas (broncoconstricción)
No conservadores: broncoespasmo
Dosis unitarias
Péptidos y liposomas (de chorro)
.- A < Tsuperficial < tamaño de las partículas
.- A > Viscosidad < tamaño de las gotas en N. de
chorro y > en ultrasónico
Gran variabilidad entre diferentes
tipos de nebulizadores e incluso
en el mismo
Ventajas
.- No necesitan propelentes
.- No contiene excipientes (lactosa)
.- No necesitan simultanear la presión-aspiración
.- Pueden administrarse grandes dosis
Aerosoles de polvo seco ( Insufladores o IPS)
Sistemas liberadores de polvos micronizados activados
por la respiración del paciente
Inconvenientes
.- Alergia a alguno de los diluyentes
.- El polvo puede adsorber humedad y apelmazarse
.- Poco efectivo en crisis agudas si el paciente es
incapaz de controlar su respiración
.- No hay sensación de que el producto penetre en los
pulmones
(no efecto placebo, repetición de dosis)
.- Contienen fármaco micronizado solo o con excipientes tipo
lactosa
.- Los excipientes se adicionan con el fin de reducir la cohesión
entre las partículas, partiendo del hecho que la adhesión entre ellos
desaparecerá por la aerosolización y que el diluyente impactará con
la faringe debido a su gran tamaño de partícula, mientras que el
fármaco continuará su camino hacia el pulmón.
.- Habitualmente son multidosis, ya que éstos son de mayor
aceptación por parte del paciente. Sin embargo, suponen un
problema de formulación, ya que deben ser estables durante el
tiempo que dura el inhalador (cápsulas o dispositivos sellados)
Características
Aerosoles presurizados (MDI)
Productos envasados bajo
presión, que contienen los
principios activos disueltos, en
suspensión o emulsionados en
un propelente o mezcla de
propelente-disolvente, diseñados
para ejercer acción local o
sistémica y destinados a la
aplicación tópica en la piel o
mucosas y para la inhalación oral
y nasal
Ventajas
< Herméticos: protegen al fármaco de la humedad, luz, oxidación
< Se puede usar en pacientes intubados
< Pequeños y cómodos para el paciente
< El propelente ayuda a la penetración del fármaco (no necesita
flujos inspiratorios altos)
< Dosificación muy exacta.
< Percepción de la inhalación
Inconvenientes:
.- Necesitan propelentes
.- La técnica es esencial: coordinación
presión-aspiración
.- No hay control de las dosis restantes
.- Efecto freón frío (detención de la
inspiración al impactar el propelente frío en la
faringe)
.- Contienen los fármacos disueltos o suspendidos en el propelente
.- Las suspensiones necesitan el uso de estabilizantes para producir
una suspensión homogénea
.- La mezcla se envasa presurizada en un envase metálico sellado y con
una válvula de medida, la cual se llena de la mezcla al tiempo de
liberarse y posteriormente el propelente se vaporiza dejando el fármaco
libre para llegar a los pulmones.
.- La fracción que alcanza el pulmón es mayor que en el resto de los
aparatos, dependiendo del tamaño de partícula del fármaco, de la presión
de vapor del o de los propelentes y del diámetro del orificio de la
válvula.
Características
.- Cuando el principio activo no es soluble en el propelente se
usan cosolventes, solubilización con tensoactivos, etc.
(Inestabilidad yaumento de la presión de vapor del propelente, lo
cual lleva a un aumento en el tamaño de la gota)
.- El cambio de los clorofluorocarbonos por los
hidrofluorocarbonos ha hecho resurgir el desarrollo de este tipo
de formulaciones
Futuro
Mejorar la deposición del fármaco en los
alvéolos:
.- Tensoactivos en la formulación de propelente
.- Disminución del tamaño de partícula para
conseguir suspensiones estables y similares a
las disoluciones
Base: disolvente y sustancias
auxiliares
Propulsor o propelente
Recipiente
Válvula
Difusor
Componentes
Producto Farmacéutico
1. Principios activos
2. Antioxidantes
3. Tensoactivos
4. Disolvente
5. Otros
The pressure of an Aerosol is critical to its
performance. It can be controlled by:
1. The type and amount of propellant
2. Nature/Amount of the product concentrate
•Tensoactivos:
aniónicos: ácido oléico
Catiónicos: cloruro de cetilpiridinio
Zwiteriónicos: fosfatidilcolina
No iónicos: trioleato de sorbitán
•Cosolventes -disolventes
Agua
Alcoholes: etanol, isopropanol
Propilenglicol
Base
•Otros
Conservantes
Antioxidantes
Soluciones Buffer
Propulsores o propelentes
< Ventajas
- Baja toxicidad
- Estabilidad química
- Baratos
- No causan problemas ambientales
< Desventajas
- Requieren cosolventes no-volatiles
- Dispersión poco eficaz
- Pérdida de presión durante el uso
Gases comprimidos
Dióxido de carbono
Óxido nitroso
Nitrógeno
< Ventajas
- Baratos
- Inertes
- peores disolventes
- Mínimo efecto capa ozono
< Desventajas
- Inflamables
- Mal sabor
- Toxicidad poco estudiada
Gases Licuados
Hidrocarburos saturados:
Butano
Isobutano
Propano
< Hidrocarburos halogenados
- Clorofluorocarbonos CFC
- Hidrofluorocarbonos HFC
AEROSOL SYSTEMS
Two-Phase Systems
• Liquid Phase
1. Liquified Propellant
2. Product Concentrate
• Vapor Phase
Three-Phase Systems
1. Water immiscible liquid propellant
2. Highly aqueous product concentrate
3. Vapor phase.
< Vidrio recubierto de plástico
- Peligro de roturas
- Pesados
- Dejan ver el contenido
< Metálicos
< Aluminio y acero
inoxidable:
- Envases ligeros y sin costuras
- Se recubren interiormente con resinas
vinílicas o epoxi
< Acero estañado
- Presentan costuras
- Añadir agentes anticorrosión o recubrir
Envases
Válvula: regula el flujo del producto y asegura el cierre hermético
- No dosificadoras : la
salida del producto es
continua mientras se
presiona el difusor
- Dosificadoras : cada
pulsación se libera una
Dosis
< Difusor: proporciona la
salida al producto al
actuar sobre la válvula
Válvulas y difusores
Ventajas:
Presión interior varía poco
con temperatura.
Bajo riesgo de explosión
Propelente:
• bajo costo
• inerte
• No tóxicos para las
mucosas
- No producen sensación de
frío
- Solamente es expulsado el
producto activo
Aerosoles de gas comprimido
Inconvenientes:
- Dispersión mecánica poco eficaz
- Necesario el llenado del envase con un
50% de gas.
- Pérdida de potencia propelente con el
uso
- Si se aprieta el difusor con el recipiente
invertido se inutiliza en segundos el
aerosol.
< Inconvenientes:
- La presión interior varía
mucho con la temperatura.
- Por encima de 50ºC , peligro
de explosión.
- Al aplicar sobre los tejidos
producen sensación de frío.
- Se pulveriza tanto el producto
activo como el gas licuado
< Ventajas:
- Mecanismo de dispersión
más eficaz.
- Permite mayor volumen de
llenado con la base. (25%
de gas).
- La presión se mantiene
constante durante el uso
(gracias al equilibrio entre
el gas licuado y la fase
gaseosa)
- Si el aerosol se invierte y
se aprieta el difusor, tarda
más tiempo en inutilizarse
Aerosoles de gas licuado
Cabe destacar que los propelentes utilizados antiguamente eran
clorofluoroalcanos, los cuales se consideraban no tóxicos hasta el
principio de los años 70´s. Sin embargo, su vida media en la atmósfera
oscila de 50 a 500 años y no se degradan hasta que son sujetos a
fotólisis ultravioleta en la estratosfera, lo cual genera radicales cloruro,
cada uno capaz de destruir 100000 moléculas de ozono. Así, varias
alternativas a los CFA han sido propuestas, la incorporación de átomos
de hidrógeno a las moléculas de CFA reduce su vida media entre 20 y
200 veces, pero estos hidroclorofluoroalcanos siguen destruyendo la
capa de ozono. Sin embargo, la total sustitución de los cloruros por
fluoruros o átomos de hidrógeno llevan a moléculas que no afectan la
capa de ozono, HFA-134a (CF3CFH2) y HFA 227 (CF3CFHCF3)
(Tabla II).
Ruptura
de la
capa de
ozono
Vida
media
en la
atmós
fera
(años)
Calentamiento
global
Presión de
vapor a 20
C (kPa)
P. ebullición (C)
CFC 11
(CFCl3)
1 60 1 106 24
CFC 12
(CF2Cl2)
1 125 3 651.6 -30
CFC 114
(CF2ClCF2Cl)
0.7 200 3.9 215 4
HFA 134a
(CF3CH2F)
Cero 16 0.3 661.9 -26.5
HFA 227
(CF3CHFCF3)
Cero 33 0.7 402.9 -16.5
Propiedades físicas y ambientales de algunos propelentes
Partículas suspendidas en el propelente
válvula
Cámara
FILLING OPERATIONS
• Cool below their boiling points
• Compress the gas at room temp.
• Cold Filling:
The product concentrate & the propellant
must be cooled to -300 to -400 deg F
Disadvantage
Aqueous systems cannot be filled, water
turns to ice at this low temp.
• Pressure Filling:
The product concentrate is quantitatively
placed in the aerosol container. This method
is used for most Pharmaceutical
formulations (aerosols)
• Advantages:
1. Less danger of moisture contamination
2. Less propellant is lost
< Verificación del llenado
< Control de la dosis de principio activo
< Funcionamiento de la válvula y difusor: ensayos de su rociado y dispersión
< Estudio granulométrico de la dispersión (Impactor de cascada)
< Control de la presión interna
< Control de impermeabilidad
< Inocuidad de los componentes
< Inflamabilidad
< Ausencia de gérmenes: principalmente Staphylococus aureus y Salmonella sp.
< Etiquetado:
- no calentar >50ºC, no aplastar, no exponer al sol, no pulverizar sobre
superficies calientes etc.
Ensayos específicos
.- Liposomas
.- Micropartículas
.- Nanopartículas
.- Ciclodextrinas
Liposomas
.- La más estudiada a nivel
pulmonar (ts endógenos del pulmón)
.- Amplia variedad de tamaños
.- Se pueden incorporar fármacos hidrofílicos y lipofílicos
.- (Finales de los 70`s) Acción tópica y acción sistémica
.- Tipos de fármacos: agentes citotóxicos,
broncodilatadores, antiasmáticos, antibióticos, agentes
antioxidantes, péptidos y proteínas, etc.
Fármaco libre Fármaco enliposomado
Rápido aclaramiento Tiempo de permanencia
prolongado
Efectos secundarios < 10-50 veces
100 veces más activo
Acción local
Fármaco enliposomado
Gran permanencia del efecto hipoglucémico
Penetración profunda en los pulmones
(paso a circulación sistémica)
Velocidad de liberación controlada
Acción sistémica: insulina
Absorción del fármaco
.-[fosfolípidos]
a > [] > velocidad de absorción
.- Tamaño de partícula
Permanencia en el pulmón, estabilidad y liberación
Composición
Colesterol y fosfolípidos con cadenas
hidrocarbonadas saturadas aumentan el tiempo de
residencia y la estabilidad, disminuyendo la
velocidad
Micropartículas y Nanopartículas
.- Pueden producirse a partir de polímeros naturales o sintéticos
.- Se pueden encapsular fármacos hidrofóbicos o lipofóbicos
.- Son más estables in vivo e in vitro que los liposomas
.- Son biodegradables
.- Pueden ser no inmunogénicas
.- Albúmina y el copolímero poli (láctico-glicólico)
.- Son capaces de alcanzar los alvéolos, aunque sufren en las vías
altas un proceso de digestión debido al mucus (Recubrimiento con
ciertos tensoactivos o como parte del propelente)
Complejos con ciclodextrinas
.- Capacidad de incluir, total o parcialmente, una gran
cantidad de moléculas con características diferentes
.-. A mayor interacción con los fármacos mayor
control de la liberación
.- Poder de modificación, al tener grupos que sean más
específicos a la superficie pulmonar, se consigue un
mayor tiempo de permanencia
Conjugación con macromoléculas
Absorción a través del epitelio pulmonar: difusión
pasiva
(fármacos lipofílicos se absorberán más fácilmente
que los lipofóbicos, y éstos se absorberán más rápido a
más pequeños sean)
Presencia de estearasas en el pulmón
(formación de ésteres con moléculas grandes y
fármacos, liberación controlada de los mismos)
Macromoléculas: dextrano, polietilenglicol (PEG) y
poli(2-hidroxietil) aspartamida. (hidrofílicos y con
capacidad de formar enlace éster)
Conclusiones
.- La liberación controlada de fármacos vía pulmonar
tiene muchas ventajas en comparación a la
administración del fármaco libre
.- El vehículo utilizado como sistema de liberación
debe de ser retenido en el pulmón durante un tiempo
prolongado (evitar aclaramiento).
¿Cómo evitar el aclaramiento pulmonar?
.- Evitar deposición en la parte alta del pulmón
(movimiento mucociliar que eliminará la formulación
administrada en una alta proporción)
.-Evitar la acción de los macrófagos, los cuales se
encuentran principalmente en el tracto respiratorio
bajo. (sustancias poco inmunogénicas)
.- Absorción sistémica (evitar la llegada del activo a
alvéolos terminales si efecto local y viceversa)
¿Cómo conseguir eficiencia en tiempo y espacio?
.- Tamaño de partícula (lugar de deposición)
.- Eficiencia de carga
.- Velocidad de liberación
.- Naturaleza de los equipos utilizados
.- Características de las formulaciones tales como si
son polvos secos, suspensiones, etc.
Bibliografía
.- Hickey, Anthony J.; 1992, Pharmaceutical Inhalation Aerosol
Technology, Marcel Dekker, New York
.- Hickey, Anthony J.; 1996, Inhalation aerosols. Physical and biological
basis for therapy, Marcel Dekker, New York
.- Bisgaard, H.; 1996, “Drug Delivery from Inhaler Devices”, British
Medical Journal. 313(Oct 12): pp 895-896.
.- Byron, P. ; 1987, “Pulmonary Targeting with Aerosols”.
Pharmaceutical Technology. 11(May): p 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56.
.- Moren, F.; 1987, “Dosage Forms and Formulations for Drug
Administration to the Respiratory Tract”. Drug Development &
Industrial Pharmacy. 13(4-5): pp 695-728.
.- Zeng, X. M.Martin, G. P.Marriott, C.; 1995, “The Controlled Delivery
of Drugs to the Lung”, International Journal of Pharmaceutics, 124, 2,
pp149-164.
