Patologia Generale

-Agenti responsabili della comparsa delle manifestazioni patologiche-Meccanismi innescati per alterare lo stato di salute-Meccanismi di reazione dell’organismo a qualsiasi insulto che alteri la sua integrità

Meccanismi molecolari di malattia

Trasformazione in senso neoplastico

Reazione al danno:Infiammazione,

riparazione, Emostasi…

Patologia Cellulare

Gli argomenti oggetto della Patologia Generale

LO STUDIO DELLA PATOLOGIA CELLULARE E’ OGGI BASATO SULLA PATOLOGIA MOLECOLARE

INSULTO DIFETTO PRIMARIO

DIFETTI O RISPOSTE SECONDARI

DIFETTI O RISPOSTE TERZIARI

- +

- +

ALTERAZIONE GENICA

La patologia molecolare è caratterizzata da un approccio “riduzionistico”

Reductionism, which has dominated biological research for over a century, has provided a wealth of knowledge about individual cellular components and their functions.

Despite its enormous success, it is increasingly clear that a discrete biological function can only rarely be attributed to an individual molecule.

Instead, most biological characteristics arise from complex interactions between the cell's numerous constituents, such as proteins, DNA, RNA and small molecules

Therefore, a key challenge for biology in the twenty-first century is to understand the structure and the dynamics of the complex intercellular web of interactions that contribute to the structure and function of a living cell.

Albert-László Barabási & Zoltán N. Oltvai: NETWORK BIOLOGY: UNDERSTANDING THE CELL'S

FUNCTIONAL ORGANIZATION, Nature Reviews Genetics 5, 101-113 (2004)

BIOLOGIA DEI SISTEMI: tentativo di rivoluzionare la biologia attraverso un approccio “sistematico” che consenta di avere una visione complessiva (modello) di un sistema biologico come di un tutto.

Le informazioni disponibili su un sistema biologico, per esempio i suoi elementi costituitivi (DNA, RNA, proteine, interazioni proteiche, cellule, tessuti etc.) e le relazioni tra questidevono essere determinati e le informazioni raccolte integrate in un modello

Systems biology is a comprehensive quantitative analysis of the manner in which all the components of a biological system interact functionally over time.

Such an analysis is executed by an interdisciplinary team of investigators that is also capable of developing required technologies and computational tools.

In this model, biology dictates what new technology and computational tools should be developed, and, once developed, these tools open new frontiers in biology for exploration. Thus, biology drives technology and computation, and, in turn, technology and computation revolutionize biology.

Alan Aderem Cell 121:511-513, 2005

Emergenza: proprietà (“proprietà emergenti”) che non dipendono da quelle delle singole parti

PROPRIETA’ DEI SISTEMI BIOLOGICI COMPLESSI

Robustezza: Capacità di rimanere stabili nonostante un’ampiagamma di perturbazioni imposte dall’ambiente eda alterazioni genetiche

Modularità: Organizzazione in unità funzionali che interagisconotra di loro per svolgere una specifica funzione

La regolazione di molte funzioni cellulari dipende da interazioni proteina-proteinaOrganizzate in quelli che vengono chiamate reti (“network”) “scale-free”.

“HUB”: nodo con un altonumero di connessioni conaltri nodi

A map of protein–protein interactions in Saccharomyces cerevisiae, illustrates that a few highly connected nodes(which are also known as hubs) hold the network together.

The colour of a node indicates the phenotypic effect of removing the corresponding protein (red = lethal, green = non-lethal, orange = slow growth, yellow = unknown).

Le molecole adesive appartenenti alla famiglia delle integrine organizzano una complessa rete di molecolecitoplasmatiche che regola la sopravvivenza, la proliferazione e il movimento cellulare

Salute

Condizione dinamica che consente l’adattamento alle condizioni ambientali perturbanti, mantenendo l’equilibrio omeostatico, quindi la fisiologia

Sensazione soggettiva di benessere e salute non coincidono (necessità di riscontri obiettivi)

L'obiettivo dell'OMS, così come precisato nella relativa costituzione, è il raggiungimento da parte di tutte le popolazioni del livello più alto possibile di salute, definita nella medesima costituzione come condizione di completo benessere fisico, mentale e sociale, e non soltanto come assenza di malattia o di infermità.

OMEOSTASI: capacità di un sistema di mantenere costanti le proprie caratteristiche.

IN CAMPO BIOLOGICO: capacità di una funzione di mantenere costanti i propri valori

OMEOSTATICI si dicono i meccanismi che servono a mantenere l’omeostasi

Medicina predittiva: determinazione del rischio di sviluppare malattia sulla base della struttura di determinati geni e dei loro prodotti proteici

Medicina preventiva: assunzione di comportamenti individuali o di farmaci che riducano il rischio di sviluppare malattia

Medicina personalizzata: trattamenti farmacologici personalizzati sulla base delle caratteristiche individuali di rischio di sviluppare malattia e di risposta

Fenomeno morbosoDeviazione transitoria e semplice di un carattere morfologico, biochimico o funzionale

Processo morbosoCorrelazione di più fenomeni morbosi, generalmente in successione, correlati a livello patogenetico e che possono essere di tipo: degenerativo, reattivo, riparativo, etc.

Stato morbosoCondizione patologica che consegue all’equilibrio tra noxa patogena e reattività organica MALATTIA

CAUSE DI MALATTIA

GENETICHE (EREDITARIE)

ACQUISITE (“congenite” o durante la vita extrauterina)

CHIMICHE

•Da sostanze esogene (sostanze naturali o derivanti da attività dell’uomo)•Da sostanze endogene derivanti da reazioni metaboliche

-Prodotti del metabolismo (bilirubina, acido lattico, urea etc.)-Radicali dell’ossigeno (ROIs) e dell’azoto (RNIs)-Molecole modificate (lipoproteine ossidate, proteine glicate)

FISICHE

• temperatura• radiazioni• onde elettromagnetiche• elettricità• accelerazioni• pressione• traumi

BIOLOGICHE

Danni diretti o indiretti da agenti patogeni

CARENZE ED ECCESSI

• carenza di ossigeno• carenze/eccessi vitamine• carenze/accumuli di ferro• carenze/eccessi calorici• accumulo di colesterolo

IATROGENE

• azione diretta di farmaci• “idiosincrasia”• ipersensibilità su base immunologica

Alcune caratteristiche delle cause di malattia

Essere primarie, determinanti e sufficienti

Essere coadiuvanti o predisponenti o promuoventi

Essere scatenanti

Agire assieme ad altre per determinare patologia(Patologia multifattoriale)

Alcune caratteristiche delle cause di malattia

Essere primarie, determinanti e sufficienti

Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease

Progressione

Le 6 principali alterazioni di una cellula neoplastica

(Hanahan e Weiberg Cell 100:57-70, 2000

1. Autosufficienza nella generazione di segnali implicati nella proliferazione cellulare

2. Ridotta sensibilità a segnali implicati nella inibizione della proliferazione cellulare

3. Ridotta apoptosi

4. Potenziale replicativo illimitato

5. Capacità di indurre la neoformazione di vasi

6. Capacità di invadere il tessuto e dare metastasi

Alcune caratteristiche delle cause di malattia

Essere coadiuvanti o predisponenti o promuoventi

MOLTE INFEZIONI POSSONO ESSERE FAVORITE DA DIFETTI DELLE DIFESE DELL’OSPITE

1. Delle difese “aspecifiche” o locali

Riduzione della tosse (fratture costali, disfunzioni neuromuscolari) e anomaliedelle secrezioni mucose

Riduzione dell’acidità gastrica

Perdità dell’integrità della cute

Protesi e cateteri

2. Delle difese innate (delle cellule fagocitarie)

Neutropenie, alterazioni di funzione (Malattia Granulomatosa Cronica, LAD etc.)

3. Del sistema complementare

4. Delle risposte immunitarie T, B o combinate

Fattori favorenti l’insorgenza di neoplasie umane perché stimolano la proliferazione cellulare

Ormoni• estrogeni ………………… endometrio• estro-progestinici……mammella• testosterone…………….prostata

Farmaci•contraccettivi orali…………….fegato•Steroidi anabolizzanti………….fegato

Agenti infettivi•H. pilori…………………….stomaco•Virus epatite B……….fegato•Virus Epstein-Barr…tessuto linfatico•Schistosomi……………..vescica e colon

Sostanze chimicheSaccarina………………..vescicaSemi di areca…………cavo orale

Traumi fisici o meccanici•Asbesto……………….mesotelio, polmone•Calcolosi biliare….cistifellea

Altre irritazioni croniche•Ulcere…………………………cute•Colite ulcerosa…………..colon•Pancreatite cronica…..pancreas

Da: G. Tolone: Oncologia Generale (Medical Books)

Epatite B e CHelicobacter pylori

Morbo di ChronColite ulcerosa

Alcune caratteristiche delle cause di malattia

Essere scatenanti

CAUSE PRECIPITANTI LO SCOMPENSO CARDIACO

Infezioni

Anemie

Tireotossicosi e gravidanza

Aritmie

Miocarditi infettive

Endocarditi infettive

Stress fisici, alimentari, ambientali ed emozionali

Crisi ipertensive

Infarto del miocardio

Embolia polmonare

Alcune caratteristiche delle cause di malattia

Agire assieme ad altre per determinare patologia

(Patologia multifattoriale)

ATEROSCLEROSI

Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease

AGENTE EZIOLOGICO ORGANISMO COLPITO

-RECETTIVO

-REFRATTARIO non in grado di acquisire la malattia (ad es. mancanza di recettori)

-RESISTENTE particolarmente resistente all’insulto patogeno

-REATTIVO particolarmente efficiente nella risposta immunitaria specifica

CONSEGUENZE DI UN’ALTERAZIONE MOLECOLARE nessuna

alterazione omeostatica

•l’alterazione molecolare interessa regioni della molecola non implicate nella funzione

•l’alterazione molecolare comporta alterazioni funzionali parziali (riserva funzionale)

•molecole ad azione simile vicariano le funzioni della molecola alterata (ridondanza d’azione)

•solo con la contemporanea alterazione di più molecole si ha malattia (patologia multifattoriale)

Diversi tipi di danni inducono fibrosi polmonare

Sezione di bronchiolo normale

Setti inter-alveolari

Bronchiolo in malattia polmonare ostruttivacronica

Ispessimento della parete bronchiolare ed enfisema in seguito a fibrosi è un tipico quadrodella deficienza di 1-anti-tripsina

Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

PATOLOGIA D’ORGANO

INSULTO

ALTERAZIONE MOLECOLARE(Patologia Molecolare)

ALERAZIONE DELL’OMEOSTASI CELLULARE

ADATTAMENTO ALTERAZIONE DI FUNZIONE(Patologia Cellulare)

Correzione dell’alterazione NECROSI

ALTERAZIONI D’ORGANISMO(Alterazioni dell’ omeostasi d’organismo)

FENOMENI REATTIVI(Rigenerazione e Riparazione)

ADATTAMENTO

A livello di cellula

A livello di tessutoIPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule

IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di celluleche lo compongono

IPOTROFIA: Dimunuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule

IPOPLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di celluleche lo compongono

Figure 1-1 Stages in the cellular response to stress and injurious stimuli.

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)

© 2005 Elsevier

Figure 1-8 Schematic representation of a normal cell and the changes in reversible and irreversible cell injury. Depicted are morphologic changes, which are described in the following pages and shown in electron micrographs in Figure 1-17. Reversible injury is characterized by generalized swelling of the cell and its organelles; blebbing of the plasma membrane; detachment of ribosomes from the endoplasmic reticulum; and clumping of nuclear chromatin. Transition to irreversible injury is characterized by increasing swelling of the cell; swelling and disruption of lysosomes; presence of large amorphous densities in swollen mitochondria; disruption of cellular membranes; and profound nuclear changes. The latter include nuclear codensation (pyknosis), followed by fragmentation (karyorrhexis) and dissolution of the nucleus (karyolysis). Laminated structures (myelin figures) derived from damaged membranes of organelles and the plasma membrane first appear during the reversible stage and become

more pronounced in irreversibly damaged cells. The mechanisms underlying these changes are discussed in the text that follows.

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)

© 2005 Elsevier

MALATTIA

Turbamento della funzione di uno o più organi che modifica la condizione omeostatica fisiologica ed induce uno stato di reattività dell’organismo.

-Condizione dinamica in evoluzione-Guarigione-Cronicizzazione

-Condizione che può essere:-Conclamata-Asintomatica

-Sindrome: associazione di diversi fenomeni patologici riguardanti più organi o sistemi che hanno in comune un nesso patogenetico

In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO

Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo

Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicementeriparati con una cicatrice. La formazione di una cicatrice è uno dei meccanismicon i quali la “reazione al danno”, innescata dalla necrosi, causa patologia

Cellule Perenni(non hanno capacità mitotica)

neuroni

Cellule muscolari scheletriche e cardiache

adipociti (?)

Cellule Stabili(hanno una capacità mitotica limitata, in risposta

a stimoli appropriati)

epatociti

cellule muscolari lisce

Fibroblasti ed endoteli

Cellule labili(hanno capacità mitotica)

Cellule emopoietiche (del sangue. Però non tutte le differenziate)

cellule epiteliali: cute, intestino

The extent to which the effects of ageing on the resident stem cells determine the phenotype of an aged tissue is likely to correlate with the extent to which stem cells are responsible for normal tissue homeostasis and repair. Along this spectrum, tissues generally fall into one of three categories. First, tissues with high turnover (such as blood, skin and gut) have a prominent stem-cell compartment and, by definition, have high regenerative capacity. Second, tissues with low turnover but high regenerative potential might use different strategies to ensure effective repair in the setting of acute injury. In skeletal muscle, for example, differentiated myofibres are unable to proliferate to generate new tissue, so muscle must rely on resident stem cells for all turnover and repair. For the liver, it seems that differentiated hepatocytes can proliferate sufficiently to mediate effective tissue remodelling, repair and replacement normally, whereas stem cells might be recruited in the setting of severe injury. Third, tissues with low turnover and low regenerative potential might have stem cells that mediate only limited tissue repair. Although there is much interest in harnessing the potential of stem cells in the brain and heart for therapeutic purposes, for example, there is limited endogenous repair capacity of these tissues following acute injuries.

Nature vol. 441 (29 Giugno 2006), pag. 1080

I progressi fatti nella caratterizzazione delle cellule staminali suggeriscono una riclassificazioneDelle capacità rigenerative di un tessuto che tiene conto:1. Delle capacità proliferative delle cellule differenziate2. Dell’entità del comparto di cellule staminali in grado di differenziare

Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Nell’organismo esistono – per tutta la durata della vita -“cellule staminali” (stem cells) che sono in grado di formare cellule differenziate in grado di svolgere specifiche funzioni

“Self-renewal”

Le cellule staminali possono essere “multipotenti” o “unipotenti”

Il concetto che sta emergendo è che la multipotenzialità delle cellule staminali rappresenta più la regola che l’eccezione.