1

GRÜNDE FÜR DEN THERAPIE-BEGINN BEI EINER CD4-ZELLZAHL > 350 ZELLEN/mm3

Sollte bei einer CD4-Zellzahl > 350 Zellen/mm3 eine Therapie begonnen werden?

1. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008;9:563-608 2. Hammer SM et al. JAMA 2008;300;555-5703. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. Aufgerufen im November 2009 4. Department of Health and Human Services (DHHS) HIV Guidelines 2008; 1-139. Unter http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Aufgerufen im Oktober 20095. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)

Die meisten Leitlinien empfehlen einen Behandlungsbeginn ab einer CD4-Zellzahl von 350 Zellen/mm3 1-5

Weitere Faktoren müssen berücksichtigt werden1-5: Kaposi Sarkom HCV/HBV-Koinfektion Tuberkulose kardiovaskuläres Risiko, höheres Alter diskordante Partnerschaft schnelles Absinken der CD4-Zellzahl, niedriger CD4-Prozentsatz hohe Plasmavirämie HIV assoziierte Nephropathie (HIVAN) Vermeidung einer Übertragung von der Mutter auf das Kind während der

Schwangerschaft/Geburt

2

Sollte bei einer CD4-Zellzahl > 350 Zellen/mm3 eine Therapie begonnen werden?

1. Hammer SM et al. JAMA 2008;300;555-5702. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. Aufgerufen im November 2009 3. Department of Health and Human Services (DHHS) HIV Guidelines 2008; 1-139. Unterhttp://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Aufgerufen im Oktober 20094. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008;9:563-608 5. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)

3

350 - 500 Zellen/mm3

IAS1 In Betracht ziehen, wenn VL > 5 log, CD4 auf > 100 Zellen/mm3 pro Jahr sinkt, bei HBV oder HCV, hohem kardiovaskulären Risiko, HIVAN

EACS2 Alter > 50 Jahre, CD4 sinkt schnell (50 - 100 Zellen/mm3 pro Jahr), VL > 5 log, bei HBV oder HCV, hohem kardiovaskulären Risiko, HIVAN oder anderen

spezifischen Organschwächen, Schwangerschaft, bösartige Erkrankung

DHHS3 in Betracht ziehen bei Ko-Morbidität, schnellem Absinken der CD-Zellen (> 120 Zellen/mm3 pro Jahr), Schwangerschaft, HIV-assoziierter Neuropathie

BHIVA4 Zurückstellen (außer bei Kaposi Sarkom, HCV/HBV, einer kardiovaskulären Erkrankung oder hohem Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses,

niedrigem CD4-Prozentsatz [< 14 %])

DÖL5 in Betracht ziehen bei hoher Plasmavirämie (>50.000-100.000 Kopien), Anteil der CD4+Lymphozyten <20%, akutem retroviralem Syndrom

Alter

Verläuft eine unbehandelte HIV-Infektion schneller oder schwerer, wenn Patienten älter als 50 Jahre sind?

Profitieren ältere Menschen mit HIV mehr von einer ART?

4

Nach CASCADE, Lancet 2000; 355:1131-7

schnellere Progression der HIV-Erkrankung in höherem Alter

5

Zeit nach Serokonversion (Jahre)

Proz

ents

atz,

mit

AID

S (

%)

<5 Jahre 5-14 Jahre

15-24 Jahre

25-34 Jahre

35-44 Jahre

45-54 Jahre

55-64 Jahre > 65 Jahre

Progression bis zum CDC-Stadium C nach Alter bei Serokonversion vor Einführung der ART

Älter werden mit HIV…

Laufende Verschlechterung mit fortschreitendem Alter1:

Herzfunktion1

Nierenfunktion2

Blutfettwerte1

Leberfunktion2

Knochenmineraldichte

Die europäischen Leitlinien3 z.B. empfehlen bei > 50-Jährigen einen Therapiebeginn zwischen 350 und 500 CD4-Zellen/mm³

1. Age concern. What to Expect as you Get Older. Unterhttp://www2.warwick.ac.uk/services/equalops/age/age_concern_guide.pdf. Aufgerufen am 22. Oktober 2009 2. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 20093. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. November 2009 7

Herzerkrankungen und Schlaganfall

Erhöht eine unbehandelte HIV-Infektion das Risiko eines Schlaganfalls oder einer Herzerkrankung?

Profitieren Menschen mit HIV und einer Herzerkrankung oder einem Schlaganfall in größerem Maße von einer ART?

8

Bei Menschen mit HIV tragen „Traditionelle Faktoren” am meisten zu einer koronaren Herzkrankheit bei

Risiko einer koronaren Herzkrankheit

HepatitisBegleitinfektion3

Diabetes

Cholesterin1

Familien-geschichte1 abdominale

Adipositas1

Bluthochdruck1

Rauchen1

Hyperglykämie1

Insulinresistenz1

Bewegungs-mangel,

Ernährung1

HIV-Infektion2

Alter1

Geschlecht1

Antiretrovirale Medikamente

1. Nach Wood D, et al, Eur Heart J 1998; 19: 1434-15032. Fichtenbaum CJ, HIV Clin Trials 2004;5(6):416–4333. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009 9

Kann ART vor einer koronaren Herzkrankheit schützen?

Obwohl der genaue Zusammenhang von HIV und ART noch unklar ist: Die entzündliche Wirkung von HIV ist schwerwiegender als die meisten Nebenwirkungen einer ART1

die SMART Studie wies nach, dass die intermittierende Therapie (Therapie mit Pausen) mit mehr kardiovaskulären Ereignissen assoziiert war als die kontinuierliche Therapie.2

Eine Subanalyse der STACCATO-Studie hat vor kurzem gezeigt, daß die Plasmaspiegel einiger Marker* für kardiovaskuläre Erkrankungen von der Viruslast abhängig sind3

1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009 2. Emery S et al für die SMART-Studiengruppe. The Journal of Infectious Diseases 2008;197:1133–1144 3. Calmy A et al. AIDS 2009;23:929–939

10

* Inflammatorische und anti-inflammatorische Marker sowie Marker für endotheliale Aktivierung

FRAM 2 cIMT Studie: Die HIV-Infektion als Risikofaktor

Grunfeld C, et al. CROI 2009. Abstrakt 146

Eine HIV-Infektion ist mit einer stärkeren Ausprägung von Artherosklerose assoziiert, dies gilt insbesondere für die unbehandelte HIV-Infektion

Dieser Effekt ist statistisch vergleichbar mit den Risikofaktoren für Schlaganfall und Herzerkrankungen in der Allgmeinbevölkerung: Rauchen, Diabetes und männliches Geschlecht

Die Auswirkungen der HIV-Infektion auf die Athero-sklerose kann bei Frauen stärker ausgeprägt sein, als bei Männern

11

Hepatitis

1. Alter MJ. Journal of Hepatology 2006; 44: S6-S9 2. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-

infection in HIV-infected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar 2010

Die Virus-Hepatitis tritt bei HIV als häufige Koinfektion1 auf.

Bei HIV-Patienten ist Hepatitis C (HCV) die häufigste Hepatitis-Koinfektion, gefolgt von Hepatitis B (HBV)1

Generell profitieren Patienten mit HBV- und/oder HCV-Koinfektion von einer frühen HAART: die Progression der Leberfibrose wird mit Senkung der HIV-Viruslast und Stärkung des Immunsystems verlangsamt2

Die SMART Studie zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS- und nicht-AIDS-assoziierte Ereignisse im “Therapiepausen”-Arm; bei Patienten mit Hepatitis Koinfektion war dieses Risiko nochmals erhöht3

12

Hepatitis C

1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009

Eine HCV-Therapie ist nicht immer erfolgreich, eine HIV/HCV-Koinfektion kann den Therapieerfolg weiter einschränken.1

Eine Behandlung von Hepatitis C bei gleichzeitiger ART kann kompliziert verlaufen1

Viele Patienten beginnen eine HCV-Therapie, schließen sie jedoch nicht ab. Der Grund dafür liegt hauptsächlich an den Nebenwirkungen dieser Behandlung. Daher ist es wichtig, vorauszuplanen, um Nebenwirkungen möglichst zu lindern1

13

Die Europäischen Leitlinien empfehlen die Behandlung einer chronischen HCV am besten vor Beginn einer ART1

Bei deutlicher Immundefizienz (CD4-Zellzahl <350 Zellen/mm3) sollte jedoch vor einer HCV-Behandlung der CD4-Status durch eine HAART verbessert werden1

Patienten mit einem relativen CD4-Prozentsatz >25% werden mit größerer Wahrscheinlichkeit ein nachhaltiges Ansprechen auf die HCV-Therapie erreichen, als Patienten mit geringerem Prozentsatz1

Generell gilt: ART und HCV-Behandlung sollten abgestimmt werden, um Wechselwirkungen zu vermeiden

Europäische Leitlinien bei HCV-Koinfektion

141. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIV-infected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar 2010

Die Deutsch-Österreichische Leitlinien sehen eine HCV-Koinfektion als Argument für einen frühen Therapiebeginn der HIV-Infektion1

Die Prognose der chronischen HCV-Infektion wird durch eine HAART verbessert1

Deutsch-Österreichische Leitlinien: HCV-Koinfektion

1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 200816

Gesamt- und leberbedingte Mortalität bei HIV/HCV-Koinfektion – Effekt der HAART

A) Gesamtmortalität

Nach Thomas DL. Advanced Studies in Medicine, 2005; 5(4C):S352-S355

B) Leberbedingte Mortalität

HAART-Gruppe*: 93 79 33 0 0 0 ART-Gruppe*: 55 46 30 15 9 1unbehandelte Gruppe: 137 94 49 37 32 27

Beobachtungszeitraum [Tage]

500040003000200010000

Ku

mu

liert

es

Üb

erl

eb

en

1,1

,9

,7

,5

,3

P<0,001

Patienten mit HAART

Patienten mit ART

unbehandelte Patienten

6000 6000500040003000200010000

1,1

,9

,7

,5

,3

P<0,018

Patienten mit HAART

Patienten mit ART

Unbehandelte Patienten

Ku

mu

liert

es

Üb

erl

eb

en

Beobachtungszeitraum [Tage]

17

HAART-Gruppe*: 93 79 33 0 0 0 ART-Gruppe*: 55 46 30 15 9 1Unbehandelte Gruppe: 137 94 49 37 32 27

* HAART: verfügbar ab 1995; ART: Behandlung ausschließlich mit Nucleosidanaloga, verfügbar ab 1992

Hepatitis B-Koinfektion

1. Brook G et al. BHIVA Co-infection Guidelines 2009 (Entwurfsvorlage zur Abstimmung)2. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIV-infected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar 2010

Eine HIV-Infektion kann den Verlauf der Hepatitis B beschleunigen: Dies kann zu ernsthaften Komplikationen, wie Leber-Zirrhose und Leberkrebs führen.1

Auch HBV-koinfizierte Patienten profitieren von einem frühen Therapiebeginn mit HAART: verlangsamtes Fortschreiten der Leberfibrose2

Einige HBV-Medikamente werden auch in der HIV-Therapie verwendet

Besondere Vorsicht ist deshalb bei Wechsel oder Beendigung einer HIV-Therapie geboten, die auch eine anti-HBV Wirkung hat! 2

18

Hepatitis B-Koinfektion:Leitlinien

1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIV-infected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar 2010 2. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008 3. Brook G et al. BHIVA Co-infection Guidelines 2009 (Entwurfsvorlage)

Die Europäischen Leitlinien (EACS) empfehlen:

Menschen mit einer HBV/HIV-Infektion und einer hohen HBV-Viruslast sowie erhöhten Leberwerten (ALT) sollten in jedem Fall mit ART beginnen1

Bei Patienten mit einer HBV-Infektion und einer CD4-Zellzahl >500 Zellen/mm3 sollte eine HAART mit anti-HBV-wirksamen Substanzen erwogen werden1

Die deutschen Leitlinien empfehlen den „frühen“ Beginn einer ART (CD4-Zellzahl von 200-500 Zellen/mm3) bei einer chronischen hoch replikativen HBV-Koinfektion, wenn ansonsten eine auch HIV-wirksame Substanz (wie Tenofovir) als Monotherapie gegeben werden müsste2

19

Tuberkulose und HIV

1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009 2. Lawn SD et al, AIDS. 2009;23:1717-1725 3. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)

Die frühzeitige Behandlung der Tuberkulose (TB) reduziert immer Morbidität und Mortalität1

In einer südafrikanischen Kohorte wurde nachgewiesen, dass eine geringere Zeitdauer mit einer CD4-Zellzahl <500 Zellen/mm3 das Risiko einer TB herabsetzte2

DÖL3: ein früher Therapiebeginn führt zu verbesserter Immunfunktion und damit zu besserer immunologische Kontrolle zusätzlich erworbener und prävalenter Infektionen mit hohem Reaktivierungsrisiko (z.B. Tuberkulose)

20

Rasches Absinken der CD4-Zellzahl z.B. EACS Leitlinien1: >50-100 Zellen/mm3 pro Jahr

Hohe Viruslast: EACS-Leitlinien1: Therapiestart bei Viruslast >100.000 Kopien/ml; DÖL2: Therapiestart bei >50.000 – 100.000 Kopien/ml

CD4-Prozentsatz: Bei geringem CD4-Prozentsatz empfehlen einige Leitlinien den Therapiebeginn (DÖL2 bei <20%, Frankreich3 bei <15%, Spanien4 und GB5 bei < 14%) auch dann, wenn die CD4-Zellzahl mehr als 350 Zellen/mm3 beträgt3-5

Therapiebeginn: weitere Kriterien

1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV InfectedAdults in Europe. November 2009 . Siehe http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp 2. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008) 3. Yeni P Rapport 2008 (Frankreich) 4. GESIDA 2009 (Spanien)5. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008; 9:563-608

21

Der Therapiestart bei 200-500 Zellen/mm³ wird auf individueller Basis empfohlen1:

Zweifelsfreies Vorliegen klinischer Symptome oder Folgeerkrankungen der Klassen B und C, ungeachtet der CD4-Zellzahl

CD4-Zellzahl von 200-350 Zellen/mm³

CD4-Prozentsatz <20%

Viruslast 50.000-100.000 Kopien/ml

Zusätzlich sollte die Dynamik von Viruslast und CD4-Zellzahl berücksichtigt werden: 3 Messungen - bei stabilem Verlauf eher Abwarten gerechtfertigt, als bei sich verschlechternden Werten

Weitere Faktoren: Alter und Geschlecht

Therapiebeginn: Deutsch-Österreichische Leitlinien

1. Deutsch-Österreichische Leitlinien, September 200822

Sonstige Gründe: Diskordante Paare und ART

1. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008; 9:563-6082. Vernazza P et al. Bulletin des médecins suisses 89 (5), 2008

Serodiskordante Paare sind Paare, bei denen ein Partner HIV-positiv und der andere HIV-negativ ist

Mehrere Studien geben Hinweise, dass eine erfolgreiche ART die Ansteckungsgefahr reduzieren kann und dass eine frühzeitige Behandlung für solche Paare in Erwägung gezogen werden sollte1,2

23

ART kann den negativen Partner vor HIV-Transmission schützen

• 3408 heterosexuelle HIV-serodiskordante Paare aus 7 afrikanischen Ländern*• Zu Studienbeginn war keiner der HIV-infizierten Partner therapiebedürftig• Während des Follow-up (24 Wochen) wurde nach nat. Richtlinien mit ART begonnen• ¼-jährliche Dokumentation: ART Einnahme sowie HIV-Testung des HIV-negativen Partners

• Während 24 Monaten begannen 349 (10%) der HIV-infizierten Partner eine ART • Mehr Männer (12%) als Frauen (9%, P =0.01) mit mittleren CD4 Zellzahlen von 192 bzw. 204 Zellen/mm3 (P

=0.05)

Donnell D et al. CROI 2010 Paper # 136

* Botswana, Kenia, Rwanda, Südafrika, Tanzania, Uganda und Zambia ** Bei der einzigen HIV Transmission nach Beginn einer ART wurde 18 Tage nach ART-Beginn eine Serokonversion des vorher negativen Partners

festgestellt (Transmission erfolgte also vor Beginn der ART)

HIV-infizierter Partner

Transmission Personenjahre Follow-up

HIV Seroinzidenz

Mit ART 1 256 0,39 (95% CI 0,09 - 2,18)

Ohne ART 102 4851 2,23 (95% CI 1.84 - 2,70)

Sonstige Gründe: Schwangerschaft

Ohne jegliche Maßnahmen zur Vermeidung der Mutter-Kind-Transmission von HIV 1 wurden bis zu 40% der Kinder HIV 1-positiver Mütter mit HIV 1 infiziert

Seit 1995 konnte in Deutschland bei HIV 1-positiven Schwangeren mit bekannter HIV 1-Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate bei HIV 1-exponierten Kindern auf 1-2% reduziert werden

Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die Kombination einer ART bzw. Prophylaxe für die Schwangere, Kaiserschnitt vor Beginn der Wehen und ART-Prophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht

Jeder Schwangeren sollte ein HIV-Antikörpertest mit einer kompetenten persönlichen Beratung angeboten werden, damit im Fall einer HIV-Infektion die richtigen Schritte eingeleitet werden können

25

1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008

Schwangerschaft: Europäische (EACS) Leitlinien

1. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. Aufgerufen im November 2009

Empfehlungen zur Behandlung schwangerer Frauen1:

Frauen, die während der ART schwanger werden, sollten die ART beibehalten - evtl. Medikamentenwechsel aufgrund von Teratogenität bzw. bekannter Kontraindikationunbehandelte Frauen, die die Kriterien für den Beginn einer ART erfüllen und schwanger werden, sollten erst zu Beginn des zweiten Trimenons (im 4. Monat) mit der ART beginnenunbehandelte Frauen, die nicht die CD4-Kriterien für den Therapiestart mit einer ART erfüllen, sollten in der 28. Schwangerschaftswoche (spätestens 12 Wochen vor Entbindung) mit der ART beginnen; bei hoher Viruslast oder drohender Frühgeburt sollte die Behandlung früher erfolgenFrauen, die sich nach der 28. Schwangerschaftswoche erstmals vorstellen, sollten sofort eine ART bekommen Der Vorteil eines Kaiserschnitts ist unklar, wenn die Viruslast in Woche 34-36 unter 50 Kopien/ml liegt 26

Schwangerschaft: Deutsch-Österreichische Leitlinien

1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008

Auch bei Schwangeren gelten die Behandlungsindikationen für erwachsene HIV-Patienten (Stadium B/C oder CD4-Zellzahl <350 Zellen/mm³)

Eine Schwangerschaft induziert auch bei Gesunden eine gewisse Immunsuppression: Abfall der CD4-Werte um 10-20%; bei HIV-infizierten ist dieser Effekt deutlicher ausgeprägt (bis zu 40%)

Beginn der ART nach 13. Woche erwägen, je nach Dringlichkeit der Behandlungsindikation

Erwägung einer ART-Unterbrechung im 1. Trimenon der Schwangerschaft, je nach klinischem, immunologischem und virologischem Status der Mutter

Ab 32. Woche: Behandlung aller HIV-infizierten Schwangeren zur Geburtsprophylaxe

Vaginale Geburt ist mittlerweile meist möglich, wenn die Viruslast nicht mehr nachweisbar ist

Nach der Geburt erfolgt eine postpartale Prophylaxe des Kindes

Stillverzicht27