Las Mutaciones

1.- Germinales o constitucionales:

El individuo las adquiere por herencia de sus padres, puede ocurrir de novo en una célula germinal de alguno de los padres.

Todas las células del cuerpo llevan la misma mutación Ejemplo: enfermedades hereditarias

2.- Somáticas: Se adquiere en el transcurso de la vida Es portada únicamente por la célula afectada y sus células

hijas. El individuo es un mosaico. Ejemplo el cáncer.

Aberraciones cromosómicas constitucionales y patología humana (1: ~160 población general)

Parejas con abortos repetidos

Deficiencia ovárica primaria

Probl. pubertad femenina

Verdadero hermafroditismo

Diferenciación sexual

Infertilidad masculina

Criminalidad (prisioneros/as incl R.M.)

Otros probl. neurodesarrollo

Retardo mental excl. FRAXA

Malformaciones cardíacas

Malformaciones congénitas con o sin R.M.

Mortalidad infantil

Abortos mayores de 5 semanas

5%

65%

27%

25%

24%

2-15%

4,2%

3%

48%

13%

13,5%

7%

30%

Diagnostico de las mutaciones a nivel cromosómicoPara determinar LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS se construye

un CARIOTIPO a `partir del cultivo de células en el laboratorio, luego se cosechan los cromosomas de la célula en metafase.

ABERRACIONES CROMOSÓMICASMAPA GENETICO O CARIOTIPO HUMANO.

Obteniéndose una suspensión de células que se gotea a un portaobjeto; se tiñen y se analizan al microscopio.

Aberraciones cromosómicascambios cromosómicos observables al

microscopio

ESTRUCTURALES: - Inversiones: Paracéntricas: 46,XY, inv(11)p11p15 Pericéntricas: 46,XX, inv(1)p11q11- Duplicaciones: 46,XX, dup (1)q22q25- Translocaciones recíprocas: 46,XX, t(2,6)(q35;p21.3)- Robertsonianas: 45XY,der(14;21((q10; q10)- Delecciones: 46,XY, del(4)(p16.3); 46,XX. Del(5) (q13q33)- Inserciones: 46,XX, ins (2)(p13q21q31)- Anillos: 46,XY, r(7)(p22q36)

Inversión Pericéntrica 7paterna (izq).Niño anormal con cromosoma recombinante 7(dcha).El cromosoma recombinante muestra duplicación a mitad de 7p y una minúscula delección

sobre la sub banda distal de 7q El niño tiene una triplicación en el segmento p14.2 paterno. El cariotipo es de 46 cromosomas: inv(7)(p14.2q36.3) y 46 rec (7)dup(7p) inv (7)(p14.2q36.3)pat.

Ejemplo: Un caso clínico de S. M. White.

2 segregaciones adyacentes con un embarazo precoz con balance letal. La madre tiene un cariotipo 46,XX, t (13;16) (q12.3;q 13).Los tejidos del producto de la concepción termino en un aborto expontáneo tempranamente en el primer trimestre. Los cromosomas de dichos tejidos mostraron el cariotipo siguiente: 46,XX.-13,+der (16). Hay monosomía proximal del segmento 13q en un HAL del 0.6%, y trisomía parcial 16 para el segmento HAL 2.1%

Caso Clínico de M. D. Pertile

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Aberraciones Cromosómicas

Numéricas: - Aneuploidías: - S. de Down: 47,XX,+21- S. de Klinefelter: 47,XXY- S. de Turner: 45,XO - Poliploidías, Triploidías: 69,XXX, etc.- Mosaicos: 47,XXX/46,XX

02_19.jpgOrigen de productos triploides o tetraploides

Disomía uniparental (UPD) Es cuando los dos cromosomas

homólogos provienen del mismo padre Ocurre por corrección postcigótica de

una trisomía, perdiéndose uno de los tres homólogos, o por unión de un gameto disómico con uno nulisómico

Si se trata de un cromosoma sometido a regulación por impronta el portador de una UPD puede presentar alguno de los síndromes

Isodisomíaheterodisomía

Disomía uniparental (UPD)

Impronta Genómica: Regulación de la expresión

Expresión diferencial de los alelos dependiendo del origen parental

Para ciertos genes el genoma materno y el paterno contribuyen en forma diferente al desarrollo del embrión

Algunas regiones del genoma humano están sujetos a impronta: para esos genes, en las células somáticas se encuentra inactivo uno de los alelos, ya sea el materno o el paterno específicamente, y ocurre igual en ambos sexos

Ahora se sabe que algunos genes están sujetos a impronta específicamente en uno o varios tejidos, y en los otros presentan

expresión bialélica

Prader-Willi: hipotonía neonatal, retraso en el desarrollo, obesidad,Estatura baja, manos y pies pequeños hipogonadismo e hipo pigmentación

Angelman: retardo mental, poco desarrollo del lenguaje, amistosos, se ríen sin razón, comportamiento hiperactivo, ataques, cambios en el EEG, e hipo pigmentación

Impronta Genómica y UPD

Diabetes mellitus neonatal 6q24 (UPD: pat)* Síndrome de Silver-Russel 7p11-p13 (pat) Síndrome de Beckwith-Wiedermann 11p15.5,

genes IGF2 y KCNQ1 (pat); y genes H19 y CDKN1C (mat).

Paraglioma hereditario 11q23 (pat) Múltiples problemas del desarrollo cr14 (pat) Retardo mental con debilidad muscular y

esquelética cr14 (mat). Prader-Willi y Angelman 15q12. * expresión

Mutaciones por daño al ADN

Mecanismos endógenos:• Pérdida de bases tipo purinas por ruptura espontánea del

enlace con el azúcar 5000/día/célula humana• Deaminación espontánea de citosinas y adeninas produce

uracilo e hipoxantina• Moléculas con oxígenos reactivos atacan los anillos de las

bases nitrogenadas• La ADN polimerasa puede incorporar bases equivocadas

en la replicación• Errores en la replicación o recombinación provocan

fracturas en el ADN

NO TODOS LOS DAÑOS QUE OCURREN A NIVEL DEL ADN SE TRANSFORMAN EN MUTACIONES

Agentes extracelulares

❧ Radiaciones ionizantes: rayos gamma y rayos X causan rupturas en la doble hélice

❧ Luz UV causa la formación de los dímeros de timina

❧ Químicos ambientales como agentes alquilantes y otras sust químicas forman aductos con las bases del ADN: hidrocarburos, productos naturales como las aflatoxinas.

❧ Agentes biológicos, virus, bacterias.

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Pérdida de bases

Deaminación espontánea

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•Clases de mutaciones:

Sustitución de bases:

1- Sustituciones sinónimas (otro codón : mismo aa)2- Mutaciones sin sentido (cambio a codón STOP)3- Mutaciones de sentido equivocado: sustitución del aa en la proteina4- Mutaciones en el sitio de corte y empalme del ARN.

•Otros tipos de mutaciones:

a- Mutaciones de cambio en el marco de lectura - deleciones - duplicaciones o insersionesb- Mutaciones dinámicas

•La patología molecular intenta explicar porque un cambio genético dado podría resultar en un fenotipo clínico particular.

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Pérdida de función del gen PAX3: Síndrome de Waardenburg tipo I, sordera y anormalidades pigmentarias

Diferentes tipos de mutaciones afectan al gen, todas causan pérdida de función y el mismo resultado clínico

Cambio fenotípico por dos mecanismos:

1- pérdida o reducción de la función normal.2- el producto podría adquirir una nueva función.

•¿Por qué las mutaciones tienen diferentes tipos de herencia, dominantes, recesivas, etc?

Las leyes de Mendel se cumplen en la herencia de algunos rasgos y enfermedades humanas, las que son codificadas por un solo gen.

Leyes de Mendel: redescubiertas 1900Modelo de la doble hélice del ADN: 1953

Mutaciones hereditarias:¿Dominante o recesiva?

Mutaciones recesivas llevan a un producto génico con función reducida o con pérdida de función.

- Para la mayoría de los genes, es suficiente el producto de uno de los alelos (la mitad) para que se lleve a cabo la función normal. Por eso es que la mayoría de los errores innatos del metabolismo son recesivos.

Mutaciones dominantes llevan a un producto génico con ganancia de función.

- La ganancia de función causa fenotipos dominantes porque la presencia del producto normal no previene que el producto mutado se “comporte” anormalmente.

La adquisición de una nueva función es un evento raro en enfermedades hereditarias, pero muy común en cáncer

Mutaciones hereditarias:¿Dominante o recesiva?

Mutaciones dominantes tienen efectos fenotípicos tanto en el heterocigota como en el homocigota.

El tipo de herencia no es una característica de

la mutación, sino de los efectos que produce.

AUTOSÓMICA DOMINANTE

-Prognatismo-Dentinogénesis imperfecta-Enf de Huntington-S. de Marfan-Etc.

AUTOSÓMICA RECESIVA

Mutaciones recesivas tienen efectos fenotípicos sólo en los

homocigotas.

-Albinismo-Fenilcetonuria-Acromatopsia-etc.

La consanguinidad yla endogamiaaumentan la probabilidad

de enfermedadeshomocigotas recesivas

Herencia recesiva ligada al sexo

-Los afectados son varones-El gen responsable es transmitido por un padre afectado a todas sus hijas, en ningún caso a sus hijos-Las hijas del afectado serán portadoras, por lo que sushijos tendrán un riesgo del 50% de tener un niño afectado-En la mayoría de los casos las portadoras son sanas.

-Dalltonismo-Distrofia muscular de chenne

Hemofilia A en las casas reales europeas

DOMINANTE LIGADA AL X

-Hombres afectados con pareja normal tendrán hijos sanos, pero TODAS sus hijas serán afectadas-Los hijos e hijas de madres afectadas tendrán un riesgo del 50%-En estas familias son más frecuentes las mujeres afectadas, pero en algunos casos sus fenotipos están atenuados.

-Raquitismo resistente a la vitamina D

Entradas OMIM según tipos de herencia(15 de febrero del 2006) http://www.ncbi.nlm.nih.gov

295Mitocondriales

30Ligadas al Y

542Recesivas ligadas al cr. X

2.931Autosómicas recesivas

440Dominantes ligadas al cr X

2.930Autosómicas dominantes

•Hay muchos mecanismos para reducir o eliminar la función de un producto génico.

•Cambios heredables que no dependen de un cambio en la secuencia de ADN son llamados epigenéticos.

•La modificación epigenética puede afectar la expresión génica o las propiedades del producto:a- Metilación del ADN b- Cambios en la conformación de la cromatinac- Improntad- Cambios en la conformación de la proteína.

•Mecanismos que comúnmente generan una ganancia o una nueva función génica incluyen:

a- Sobre-expresión Gen PMP22 (gen de la mielina periférica: Charcot-Marie-Tooth con dos o tres copias +) b- Canal iónico inapropiadamente abierto Gen SCN4A (paramiotonía congénita)

c- Multímeros estructuralmente anormales Gen COL2A1 (osteogénesis imperfecta)

d- Agregación proteíca Gen HD (enfermedad de Huntington)

e- Gen quimérico Gen BCR-ABL (leucemia mieloide crónica)

Del gen a la enfermedad

•Para mutaciones con pérdida de función, el efecto fenotípico depende en los niveles residuales del producto génico.

•Mutaciones de pérdida de función y ganancia de función en el mismo gen pueden causar diferentes enfermedades.Ej:SCN4A causa Paramiotonía congénita y Paralisis periódica hipercalémica.CLCN1 causa la Miotonía congénita y Miotonía potasio agravadaAR causa el Síndrome de feminización testicular y la Enfermedad de Kennedy.

•Muchas condiciones mendelianas son clínicamente variables aún entre miembros afectados de la misma familia quienes portan la misma mutación.

•Variabilidad intrafamiliar es un gran problema en el consejo genético.