1 Probleme actuale de diagnostic i tratament n cancerul cu
celule renale I. Coman, B. Feciche, I.D. Srb, I. Gangan, A.R. Coa,
C.B. Rusu, D. Porav-Hodade, D.V.Stanca, B. Petru, C.R. Giurgiu, N.
Crian, Mihaly AZ, O. Mete, V.G. Petcu, F. Nechita, C. Bodolea, T.
Cristea, Ctlina Bungrdean*, Renata Vasiu* Secia Clinic de Urologie,
Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca *Departamentul de Anatomie
Patologic, Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca Coresponden: Dr.
Feciche Bogdan, Secia Clinic de Urologie, Spitalul Clinic Municipal
Cluj-Napoca Str. Tbcarilor nr. 11, Cluj-Napoca, Tel: 0788-266578,
Email: [email protected] REZUMAT Introducere si obiective .
Cancerul renal reprezint entitatea patologic cu cel mai mare indice
de mortalitate cancer specific dintre neoplaziile urologice.
Studiul de fa urmrete evidenierea i analiza rezultatelor obinute n
terapia chirurgical a cancerului renal n contextul metodelor
diagnostice i terapeutice nou aprute. Material i metod . S-a
efectuat un studiu retrospectiv care sumeaz 92 de cazuri tratate n
serviciul nostru n intervalul de timp 01.07.2002 30.09.2006 (50 de
luni). Timpul mediu de urmrire a fost de 28.4 luni. Rezultate . Un
nunr de 31 de cazuri au fost operate prin abord lombar, 52 de
cazuri prin abord transperitoneal, toracofrenolaparotomia a fost
utilizat la 6 cazuri, iar prin chirurgie laparoscopic s-au operat 3
cazuri. La 13 cazuri s-a efectuat limfodisecie retroperitoneal
extensiv. S-au efectuat 11 exereze pluriviscerale, supravieuire de
peste 12 luni nregistrandu-se la 4 cazuri. Caracterul perifascial
al exerezei respectiv evoluia postoperatorie a cazurilor cu boala
intracapsular (T1,T2 N0M0) au fost similare indiferent de abordul
chirurgical lombar sau transperitoneal. Supravieuirea n intervalul
de urmrire menionat pentru stadiul I este de 100%, pentru stadiul
II 83%, pentru stadiul III 67% si de 26% pentru stadiul IV.
Concluzii . Abordul lombar i cel transperitoneal ofer rezultate
similare n cazul tumorilor intracapsulare. 2 La pacienii cu boal
avansat loco-regional sau la distan i cu indice de performan
corespunztor rezecia extensiv este o soluie raional. Chirurgia
laparoscopic este o alternativ fezabil chirurgiei clasice in
cazurile de tumori intracapsulare. Introducere Cancerul cu celule
renale este neoplazia cu cel mai ridicat indice de mortalitate
dintre cancerele urologice. Incidena acestei maladii a crescut n
lumea vestic n ultimele decade pe de o parte datorit dezvoltrii
tehnice care a dus la acurateea diagnosticului imagistic, dar exist
date care confirm ascensiunea statistic a bolii per se (1,2).
Exereza chirurgical rmne placa turnant a terapiei cancerelor renale
chiar n condiiile n care paleta terapeutic s-a lrgit considerabil n
ultimii ani embolizarea selectiv a arterelor renale, imunoterapie
cu INF i IL2, utilizarea anticorpilor monoclonali OKTx3,
inhibitorii VEGF. Terapia chirurgical cunoate n ultimele dou decade
aspecte noi legate de abordul celioscopic transperitoneal sau
lomboscopic. Exereza clasic perifascial este comparabil cu
nefrectomia parial n cazuri bine codificate. Excizia glandei
suprarenale n cazurile de tumori de pol inferior a devenit
facultativ, iar importana limfodiseciei retroperitoneale de
principiu nu a putut fi dovedit [2,3,4,5]. Creterea incidenei
cancerului cu celule renale, modalitile noi terapeutice aprute,
apanajul rezeciei chirurgicale ca ultim salvare a pacienilor aflai
la limita indicaiei terapeutice au constituit premisele acestui
studiu realizat n serviciul nostru. Material i metod Am realizat un
studiu retrospectiv care sumeaz 92 de pacieni internai n serviciul
nostru n perioada 01.07.2002 - 30.09.2006. Perioada medie de
urmrire a fost de 28.4 luni. Aceast perioad de urmrire este practic
superpozabil cu intervalul de timp (primele 30 luni
postnefrectomie) n care se deceleaz aproximativ 80% dintre
evoluiile nefaste ale bolii urologice recidive locale i extensii la
distan. Baza de date care s-a realizat a fost construit utiliznd
criterii de includere i de excludere n studiu. Criteriile de
includere au fost : diagnosticul de cancer cu celule renale
confirmat histopatologic, o 3 form de terapie chirurgical aplicat n
serviciul nostru. Absena unei forme de terapie chirurgical sau
aplicarea n alt serviciu a acesteia precum i absena confirmrii
histopatologice a diagnosticului de cancer cu celule renale a impus
excluderea din studiu. Un numr de 12 cazuri de cancer cu celule
renale considerate deasupra resurselor terapeutice datorit
indicelui de performan sczut i statusului biologic precar au fost
excluse din analiza de fa. Rezultate Am analizat caracteristicile
generale ale lotului de pacieni evaluat. Vrsta medie a lotului
analizat a fost de 56.4 ani cu extreme de 28 ani i 85 ani. Sex
ratio indic o pondere mai important a sexului masculin 72,27% cs.
27,72%. Aspectele de ordin clinic au relevat hematuria ca cel mai
frecvent simptom prezentat de pacienii evaluai 53% prezentnd emisia
de urini hematurice. Durerea lombar sau abdominal difuz a fost
prezent la 23% dintre pacieni iar descoperirea ecografic incidental
s-a realizat la 24% dintre pacieni. Pacienii au fost evaluai
preoperator folosindu-se un protocol diagnostic pentru precizarea
extensiei bolii. Bilanul preterapeutic standard a cuprins :
ecografia abdominal, urografia intravenoas, tomografia computerizat
i radografia toracic. Protocolul opional adaptat cazurilor
selectionate a inclus evaluarea ecografic Doppler, rezonana
magnetic nuclear, pielografia retrograd, lomboscopia, scintigrafia
osoas, tomografia cerebral. Extensia bolii a fost evaluat utiliznd
sistemul TNM. Extensia local elementul T a precizat caracterul
intracapsular (T1 i T2) la 53 de cazuri. Confirmarea histopatologic
a caracterului intracapsular s-a relevat la 47 dintre aceste
cazuri. Din punct de vedere clinic i paraclinic ( utiliznd elemente
de bilan preterapeutic) stadiul T1 a fost diagnosticat la 23
cazuri, la 30 cazuri diagnosticul de extensie local a fost T2.
Stadiul T3a s-a diagnosticat la 27 de cazuri, 5 cazuri au fost
ncadrate n categoria T3b. n seria analizat nu au fost situaii
dagnosticabile T3c (tumor cu tromb n vena cav supradiafragmatic).
In stadiul T4 au fost incluse 9 cazuri - tumori ce invadeaz fascia
Gerota. Extensia regional cuantificat prin elementul N de
metastazare n ganglionii limfatici regionali a evideniat absena
conform bilanului preterapeutic a invaziei ganglionare n 75 de
cazuri din cele 92 4 analizate. Zece cazuri au fost diagnosticate
din punct de vedere a invaziei ganglionare ca N1 (metastazarea
ntr-un singur ganglion) iar 7 cazuri au prezentat metastaze n mai
muli ganglioni stadiul N2. Extensia la distan a fost diagnosticat
preoperator la 6 cazuri. Indicaia de exerez a acestor pacieni a
fost stabilit datorit hematuriei spoliante cu sindrom anemic
secundar important (3 cazuri de nefrectomie de hemostaz) respectiv
pentru ameliorarea rezultatelor imunoterapiei (3 cazuri cu indice
de performan optimal au urmat nefrectomia citoreductiv). Terapia
chirurgical aplicat acestor 92 de pacieni a utilizat mijloacele
chirurgiei clasice la 89 cazuri, 3 fiind abordate n maniera
laparoscopic ( 2 cazuri transperitoneal i un caz lomboscopic).
Pentru tumorile T1 si T2 s-a utilizat abordul lombar sau
transperitoneal. Pentru tumorile T3 si T4, respectiv N+ s-a
utilizat abordul transperitoneal iar pentru tumorile voluminoase de
pol superior s-a practicat toracofrenolaparotomia (vezi Imagine I).
Interveniile chirurgicale au utilizat n 31 cazuri un abord lombar,
n 52 cazuri a utilizat abordul transperitoneal i n 6 cazuri a fost
utilizat toracofrenolaparotomia. Imagine I Toracofrenolaparotomie
pentru abordul tumorilor renale polare superioare Specimenele
histopatologice analizate au relevat prezena invaziei suprarenale n
1,17 % dintre cazuri, un procent de 4,72 % invazii fiind observate
la cazurile de tumori renale de pol superior. 5 Limfodisecia
retroperitoneal a fost efectuat la cazurile care au prezentat prin
evaluarea preoperatorie sau intraoperatorie adenopatie
retroperitoneal 13 cazuri dar nu s-a efectuat limfadenectomie de
principiu dac nu s-a depistat intraoperator implicarea limfatic
retroperitoneal. Cazurile nemastatice operate nu au urmat o form de
terapie adjuvant protocolul de urmrire postchirurgical fiind
stabilit interdisciplinar mpreun cu medicul oncolog chimio- sau
radioterapeut. Cazurile metastatice sau cu relicvat tumoral
postoperator au beneficiat in 5 cazuri de imunoterapie cu
Interferon iar un caz (indice de performan optimal, 42 de ani,
metastaze imunorefractare) a fost inclus ntr-un trial multicentric
cu sunitinib malat . Complicaiile intraoperatorii majore semnalate
au fost ntlnite la 11 cazuri. Imposibilitatea rezeciei cu caracter
optimal a fost ntlnit la 5 cazuri unde a fost semnalat prezena
relicvatului macroscopic tumoral. ase cazuri au prezentat episoade
hemoragice intraoperatorii semnificative 4 dintre acestea
ntlnindu-se la cazuri abordate transperitoneal i 2 la cazuri
abordate lombar. ntr-un singur caz hemoragia a provenit dintr-o bre
n peretele venei cave inferioare bre suturat i cu o evoluie
optimal, la 5 cazuri hemoragia a avut originea n vase lombare sau
vena renal. Au fost 11 cazuri de rezecii extinse realizate pentru
tumori invazive local. Aceste intervenii au necesitat exereze
multiviscerale n 4 cazuri s-a realizat rezecia colonului
descendent, pancreatectomia corporeo-caudal a fost efectuat la 3
pacieni, splenectomia la 8 pacieni iar rezecia de perete muscular
abdominal posterior la 2 cazuri (vezi Imagine II si Imagine III) .
Imagine II - Incizia utilizat pentru exerezele extinse incizie
subcostal, prelungire pararectal i prelungire intercostal de pe
convexitatea inciziei rezultate 6 Imagine III - Piesa de exerez
plurivisceral cuprinznd rinichiul stng cu grsimea pararenal,
ureterul pn la ncruciarea cu vasele iliace, splina i coada
pancreasului Imagine IV Pies de exerez cu caracter perifascial 7
Imagine V Extragerea n sac de organ a piesei de nefrectomie n acest
lot de pacieni au fost 2 cazuri de deces n perioada imediat
postoperatorie. ase pacieni au supravieuit ntre 6 luni i 12 luni
postoperator. n urmrirea noastr se gsesc trei pacieni evaluai la
21, 25 respectiv 41 luni postoperator, din grupul exerezelor
multiviscerale. Complicaiile aprute postoperator la cazurile de
exerez multivisceral au fost fistulele digestive la 2 cazuri i
evisceraia de asemenea ntr-un singur caz. S-a nregistrat un caz de
tumor bilateral 1 caz i prezena cancerului cu celule renale pe
rinichi unic 1 caz. Am evaluat caracterul perifascial al rezeciei
chirurgicale efectuate n manier transperitoneal i lombar pentru
tumorile T1-2 N0 M0. Studiul specimenelor de rezecie a indicat
similitudinea caracterului perifascial al exerezelor efectuate
85.74% prin abord lombar vs. 82.54% prin abord transperitoneal
(vezi Figura I i Imaginea IV). 8 Figura 1 Caracterul perifascial al
nefrectomiilor efectuate pe cale lombar respectiv transperitoneal
Evoluia bolii la stadiile analizate nu a fost influenata de abordul
utilizat lombar vs. transperitoneal (vezi Figura 2). Figura 2
Evoluia bolii la cazurile operate pe cale lombar respectiv
transperitoneal Evoluia bolii n funcie de stadiul cuantificat TNM
relev o scdere a supravieuirii n intervalul de urmrire precizat de
la stadiul I la stadiul IV 100% stadiul I, 83 % stadiul II, 67% n
stadiul III i 26% n stadiul IV. Discuii Am comparat rezultatele
obinute cu cele publicate n literatura de specialitate. Evolutia
bolii la cazurile abordate lombar 11,28 88,82 Evolutia bolii
Stationar Evolutia bolii la cazurile abordate transperitoneal 9,3
90,7 Evolutia bolii Stationar Rezectia perifasciala prin lombotomie
85,74 14,26 Perifascial Efractie Rezectia perifasciala prin
lombotomie 85,74 14,26 Perifascial Efractie 9 Lotul de pacieni
studiat prezint carateristicile general acceptate: pondere
superioar a sexului masculin, vrsta medie situndu-se n decada a
asea. Din punct de vedere al simptomatologiei, aceasta este
comparabil cu cea considerat normal n deceniul al noulea al
secolului trecut [11]. n prezent, n rile Uniunii Europene dou
treimi dintre pacieni sunt diagnosticai incidental n urma unor
examinari imagistice de rutin, faa de procentul de 24% observat n
seria analizat de ctre noi. Diagnosticul realizndu-se la un procent
mult mai mare de cazuri simptomatice fa de cazuri asimptomatice i
repartiia pe stadii de boal relev o pondere mai important a
stadiilor III i IV n lotul urmrit fa de seriile publicate n
literatur [1]. Tactica chirurgical a evoluat ca i concepie n
ultimele decade de la descrierea chirurgiei radicale perifasciale
cu limfodisecie retroperitoneal extensiv spre minim invazivitate i
nefrectomie parial. La cazurile analizate n serviciul nostru am
efectuat intervenia chirurgical n maniera laparoscopic n trei
cazuri utiliznd att abordul transperitoneal ct i cel lomboscopic
(vezi Imagine V). Nefrectomia radical laparoscopic este considerat
n centre cu experien n chirurgia laparoscopic indicaia de elecie
pentru cazuri limitate la organ T1,T2 N0M0. O indicaie relativ o
reprezint tumorile T3, N+, M+ argumentul minim invazivitaii fiind
timpul scurt de recuperare postoperatorie i inseria mai rapid
ntr-un program de imunoterapie. Exereza incomplet, dificultatea
operatorie, durata crescut a interveniilor sunt argumentele
mpotriva abordului celioscopic la cazurile extinse loco-regional
[1,2,3,5,10]. Dou probleme de actualitate sunt rolul
limfadenectomiei retroperitoneale, respectiv indicaia
adrenalectomiei ipsilaterale. Limfadenectomia extensiv de la
nivelul pilierilor diafragmatici pn la nivelul bifurcaiei aortei
(Robson) sau cea loco-regional de la nivelul vaselor suprarenale
spre mezenterica inferioar (deKernion) a fost studiat ca eficien n
cadrul mai multor trialuri singurul prospectiv, dublu orb
randomizat controlat fiind studiul EORTC 30881. Conform
rezultatelor publicate n urma acestei analize nu s-au evideniat
rezultate diferite din punct de vedere al evoluiei bolii la 5 ani
ntre pacienii cu sau fr limfadenectomie efectuat de principiu [12].
La pacienii operai n serviciul nostru limfadenectomia
retroperitoneal a fost efectuat la cazurile la care evaluarea
imagistic preoperatorie respectiv inspecia intraoperatorie au
ridicat suspiciunea de interesare ganglionar. 10 Invazia glandei
suprarenale a fost constatat la un procent de 1,17% din totalul
cazurilor, iar dintre situaiile de tumori polare superioare 4,72%
au prezentat metastaze n suprarenal. Aceste procente sunt
comparabile cu cele raportate n literatur pe serii semnificative de
pacieni [1,13]. Se consider c respectarea riguroas a protocolului
imagistic preoperator poate duce la decelarea invaziei suprarenale
i c rolul adrenalectomiei de principiu pentru toate tumorile renale
nu este cert. Argumentele principale n favoarea prezervrii adrenale
sunt: lipsa unei creteri semnificative a recidivei locale la
cazurile de nefrectomii pariale respectiv imposibilitatea efecturii
imunoterapiei adjuvante la cazurile cu terapie cortizonice
substitutive consecutiv insuficienei suprarenale [1,4,13]. Invazia
glandei suprarenale atunci cnd se confirm este un factor de
prognostic negativ existnd chirurgi cu experien n cancerul renal
care susin necesitatea ncadrrii invaziei suprarenale n stadiul T4.
Imunoterapia n cancerul renal metastatic este considerat singura
terapie adjuvant eficient, n mod tradiional cancerul cu celule
renale fiind considerat radio- si chimiorezistent. Studiile
efectuate au demonstrat rolul benefic al imunoterapiei efectuate cu
IL 2 respectiv al INF cu o rat de rspuns total de 8-10% i parial de
5-10%. Combinarea celor dou terapii imunologice nu a adus beneficii
oncologice sporind ns rata efectelor secundare toxice [1,2,3]. Au
fost comparate rezultatele imunoterapiei ca singur form de
tratament cu asocierea chirurgie citoreductiv + imunoterapie iar
rezultatul este semnificativ favorabil celei din urm. Este discutat
inclusiv rolul biologic al nefrectomiei citoreductive care crete
responsivitatea celulelor tumorale maligne la imunoterapie [3].
Studii care se desfoar n prezent ncearc definirea unor criterii
genetice care s indice chimio- respectiv imunosenzitivitatea, dar
rezultate finale sunt nc ateptate. n centrele de referin n terapia
cancerului renal s-au inserat n protocolul terapeutic medicamente
noi de tipul inhibitorilor factorului de cretere de tip endotelial
vascular -VEGF (cu rol central n angiogeneza tumoral
hiperexprimarea fiind indus de hipoxie) respectiv inhibitorii
receptorilor VEGF. Astfel de noi ageni terapeutici sunt
Bevacizumabul care inhib VEGF respectiv PTK 787/ ZK 222584 ce inhib
receptorii VEGF. Inhibitorii tirozin-kinazei cu eficien dovedit
clinic i care sunt indicai pentru terapia pacienilor refractari la
imunoterapie sunt reprezentai de sunitinib malat. Sunt n curs de
evaluare inhibitorii unei ci metabolice a celulei tumorale, calea
metabolic Ras/Raf/MEK ce poate fi interceptata de Sorafenib , un
inhibitor al Raf Kinazei (mediator al caii amintite). Alte
medicamente 11 evaluate inhib calea metabolica mTOR, acestea fiind
compui rapamicin-like reprezentantul lor fiind CCI- 779 (18, 19). n
seria evaluat de noi exist 5 pacieni care urmeaz protocoale de
imunoterapie postoperatorie. n seria analizat n serviciul nostru
s-au efectuat rezecii extesive pluriviscerale la un numr de 11
cazuri. Rezultatele obinute din punct de vedere al supravieuirii
globale sunt comparabile cu cele raportate de centre de referin
unde supravieuirea la 24 luni n aceste situaii se cifreaz ntre 10
20% (1). Supravieuirea global raportat n lotul de pacieni urmrit i
mortalitatea cancer-specific rmn elementele cele mai importante ale
analizelor n oncologie. Am comparat rezultatele obinute cu cele mai
reprezentative serii de pacieni prezentate n literatur avnd n
vedere intervalul scurt de urmrire al pacienilor evaluai n studiul
de fa. Supravieuirea global este comparabil la pacienii operai n
serviciul nostru cu datele consultate [1,2,14,15,16,17]. Concluzii
Obinerea de rezultate optime chirurgicale i oncologice este
condiionat i de cunoaterea tuturor cilor de abord chirurgical :
lombar, transperitoneal, toracofrenolaparotomic. Tumorile renale
intracapsulare pot fi abordate chirurgical att prin abord lombar ct
i prin abord transperitoneal fr s existe o diferen semnificativ din
punct de vedere chirugical sau oncologic n cursul primului interval
de urmrire post-nefrectomie. Rezeciile extensive adresate tumorilor
renale invazive local i la distan reprezint exereze dificile cu un
grad ridicat de morbiditate i mortalitate, dar totodat ultima ans a
acestor pacieni. Chirurgia minim invaziv efectuat prin abord
celioscopic transperitoneal sau lomboscopic este fezabil cu
indicaii certe n cazuri selecionate dac echipa chirurgical se afl
ntr-un moment avansat al curbei de nvaare a tehnicilor
laparoscopice. Abordarea cazurilor de cancer renal avansat necesit
colaborare interdiscplinar i evaluarea unor mijloace terapeutice
noi : chirurgical i stimulant pentru bioresponsivitate,
imunoterapie, anticorpii monoclonali, medicamente ce inhib diverse
ci ale metabolismului celulei tumorale. 12 Referine bibliografice
[1] Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. The Changing Natural
History of Rnal Cell Carcinoma. J Urol 52: 447-50. 2001 [2] Lam JS,
Shvarsts O, Pantuck AJ. Changing Concepts in the Surgical
Management of renal Cell Carcinoma. European Urology xxx (2004)
xxx-xxx [3] Mickisch, Carballido J, Hellsten S, Schultze H, Mensink
H. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 40: 252-255; 2001
[4] Fergany AF, Hafez KS, Novick AC. Long-Term Results of
Nephron-Sparing Surgery For Localised Renal Cell Carcinoma: 10-Year
Followup. J Urol 163: 442-5. 2000 [5] Portis AJ, Yan Y, Landman J,
Chen C, Barret PH, Fentie DD. Long-Term Followup After Laparoscopic
Radical Nephrectomy. J Urol 167: 1257-62. 2002 [6] Robson CJ,
Churchill BM, Anderson W. The Results Of Radical Nephrectomy For
Renal Cell Carcinoma. J Urol 101: 297-42. 1969 [7] Sinescu I. sub
red. Urologie Clinica 194 217. 1998 [8] Dunn MD, Portis AJ, Shalhav
AL, Elbahnasy AM, Heidorn C, McDougall EM. Laparoscopic vs. Open
Radical Nephrectomy: a 9-year exterience. J Urol 164: 1153-9. 2000
[9] Abbou CC, Cicco A, Gasman D, Hoznek A, Antiphon P, Chopin DK.
Retroperitoneal Laparoscopic vs. Open Radical Nephrectomy . J Urol
161: 1776-80. 1999 [10] Cadeddu JA, Ono Y, Clayman RV, Barret PH,
Janetschek G, Fentie DD. Laparoscopic Nephrectomy For Renal Cell
Cancer: Evaluation Of Efficacy and Safety: A Multicenter
Experience. Urology 52: 773-7. 1998 [11] Proca E. Tratat de
Patologie Chirurgicala Vol II, 115-149. Ed Medicala, 1984 [12] Blom
JH, van Poppel H, Marechal JM, Jacqmin D, Sylvester R, Schroder FH.
Radical Nephrectomy With Or Without Lymph Node Dissection:
Preliminary results of the EORTC randomised phase III protocol
30881. EORTC Genitourinary Group. Eur Urol 36:570-5. 1999 . [13]
Shalev M, Cipolla, Guille F, Staerman F, Lobel B. Is Ipsilateral
Adrenalectomy A Necessary Component Of Radical Nephrectomy? J Urol
153:1415-7. 1995 13 [14] Guinan PD, Vogelzang NJ, Fremgen AM,
Chmiel JS, Sylvester JL, Sener SF. Renal Cell Carcinoma: Tumor
Size, Stage and Survival. Members of The Cancer Incidence and End
Results Committee. J Urol 153: 901-3.1999 [15] Tsui KH, Shvarts O,
Smith RB, Figlin RA, deKernion JB, Belldegrun A. Prognostic
Indicators For Renal Cell Carcinoma: A Multivariate Analysis Of 643
Patients Using The Revised 1997 TNM Staging Criteria. J Urol
163:1090-5. 2000 [16] Kinouchi T, Saiki S, Meguro N, Maeda O,
Kuroda M, Usami M. Impact of Tumor Size On The Clinical Outcomes Of
Patients With Robson State I Renal Cell Carcinoma. Cancer
85:689-95. 1999 [17] Gettman MT, Blute ML, Spotts B, Bryant SC,
Zincke H. Pathologic Staging of Renal Cell Carcinoma: Significance
of Tumor Classification With The 1997 TNM Staging System. Cancer
91:354-61. 2001 [18] Atkins MB . Management Of Advanced Renal
Cancer. Kidney International, Vol 67: 2069-2082. 2005 [19] Feciche
B, Coman I. Quo Vadis Terapia Cancerului Renal Metastatic. Quo
Vadis , 2006
