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1S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
Dosage des marqueurs Dosage des marqueurs tumoraux tumoraux
dans le CANCER du SEIN:dans le CANCER du SEIN:
Actualité et perspectivesActualité et perspectives
Dosage des marqueurs Dosage des marqueurs tumoraux tumoraux
dans le CANCER du SEIN:dans le CANCER du SEIN:
Actualité et perspectivesActualité et perspectives
2S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
Préambule
Actualité des marqueurs tumoraux
Perspectives de nouveaux marqueurs
Conclusion
Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux
dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et
perspectivesperspectives
3
Généralités sur le cancer du sein
Quelques chiffres en France en 2000:
- Le cancer du sein est au premier rang de tous les cancers en terme de fréquence: 41 845 nouveaux cas estimés en 2000 en France
- Concerne environ 1 femme sur 10 - Premier rang des décès par cancer chez la femme
- Taux d’incidence standardisé=
88.9/100 000 habitants
(Région Nord/Pas de Calais= 114.9)
- Taux de mortalité standardisé=
19.7/100000 habitants
BEH N°44/2004
4
Généralités sur le cancer du sein
Schéma évolutif :
Un cancer sur deux va récidiver dans les 10 ans après le traitement initial,
80% des récidives ayant lieu durant les 5 premières années,
25% sous forme loco-régionale et 75% sous forme métastatique (localisations
osseuses, pléuro-pulmonaires, hépatiques et cérébrales par ordre de fréquence).
Teissier E., Cancer du sein - Compte rendu de cancérologie Saint Paul de Vence, 2005.
5
Généralités sur le cancer du sein
Facteurs pronostiques : récidive locale
FNCLCC, SOR 2001
6
Généralités sur le cancer du sein
FNCLCC, SOR 2001
Facteurs pronostiques : récidive métastatique
7
Généralités sur le cancer du sein
Tumeur loco-régionale
Traitement néoadjuvantChimiothérapie 1ère(Hormonothérapie 1ère)
Cancer métastatique
Chirurgie - Radiothérapie
Hormonothérapie (RH +)
Chirurgie
Traitement adjuvantChimiothérapieHormonothérapie (RH+)
Radiothérapie
Traitement palliatifChimiothérapieHormonothérapieImmunothérapieRadiothérapieChirurgie palliativeBiphosphonatesAntalgiquesTraitements de confort
Cancer du sein invasif confirméCancer du sein invasif confirmé
+ Immunothérapie par Herceptin (anticorps monoclonal) si HER2 +
Stratégies thérapeutiques
8S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
Préambule
Actualité des marqueurs tumoraux
Perspectives de nouveaux marqueurs
Conclusion
Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux
dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et
perspectivesperspectives
9S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
Actualité des marqueurs tumoraux
DéfinitionsDéfinitions
Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques
Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein
Analyse de la littérature
Expérience au Centre Oscar Lambret
Bilan et perspectivesBilan et perspectives
10
En théorie:
« Un biomarqueur tumoral est une molécule ou une fonction cellulairemolécule ou une fonction cellulaire
caractéristique d’un cancer par rapport à sa contre-partie normale (tissus
ou population), ou une molécule associée à une fonction cellulaire qui
caractérise le potentiel évolutif particulier d’un processus tumoral
(prolifération, néo-angiogénèse…). » (1)
En pratique:
- Nombreux marqueurs tumoraux putatifs identifiés durant ces 20
dernières années,
- Mais peu de marqueurs tumoraux promus et recommandés dans une
utilisation clinique courante, faute de stratégie d’évaluation cohérente.1- P.-M Martin. Cancer du sein- Compte rendu cancérologie, Saint Paul de Vence, 2005.
DéfinitionsDéfinitions
Actualité des marqueurs tumoraux
11
Recommandations établies par des instances officielles:
- American Society of Clinical Oncology (ASCO en 2000/2006)
- European group on Tumor Marqueurs (EGTM, 2005)
- Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC, SOR 2001) - Haute Autorité de Santé (HAS, anciennement ANAES,1999)
Ces recommandations ont été élaborées par des experts selon les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction(méta-analyses, essais randomisés ou études non randomisées).
En l’absence de preuves scientifiques fiables, les recommandations sont basées sur l’accord des experts au travers de leur expérience professionnelle.
DéfinitionsDéfinitions
Actualité des marqueurs tumoraux
12
Dans le cancer du sein,
Le Groupe Européen des Marqueurs Tumoraux définit deux classes de marqueurs (1):
- Marqueurs sériques ou circulants (2):
Marqueur de référence: CA15-3, Marqueurs secondaires: ACE, TPA, MCA, CA27.29, CA549…
- Marqueurs tissulaires (3) :
Récepteurs Oestrogène, Progestérone (pronostic et prédictif)
LOE I: Récepteur HER2 (pronostic et prédictif)
uPA et PAI-1 (pronostic)
LOE II/III: Thymidine kinase, VEGF, IGF1...1 - R. Molina, Tumor Biology, 2005
2 - Bioforma - Cahier 32 - Marqueurs tumoraux sériques des tumeurs solides, 2005
3- P.-M Martin, Cancer du sein- Saint Paul de Vence, 2005.
DéfinitionsDéfinitions
Actualité des marqueurs tumoraux
13
Un marqueur tumoral circulant est « une molécule produite lors d'un processus tumoral et libérée dans un liquide de l’organisme (sang, urine, liquide d’ascite, liquide céphalorachidien…) où sa concentration peut être mesurée .
Son dosagedosage devrait être sensible sensible et spécifiquespécifique, facilefacile à mettre en oeuvre, rapiderapide et peupeu onéreuxonéreux. »
• Spécificité en Oncologie:Spécificité en Oncologie:
Synthèse du marqueur seulement par les cellules cancéreuses,Marqueur spécifique - de la maladie cancéreuse (diagnostic bénin/ malin)
- d'un organe (localisation de la tumeur primitive) - d'une localisation métastatique
Spécificité 100 % = absence de faux positifs
• Sensibilité en OncologieSensibilité en Oncologie Détection précoce d’une élévation du marqueur lors du développement tumoral,
Sensibilité 100 % = absence de faux négatifs
- Bioforma- Cahier 32 - Marqueurs tumoraux sériques des tumeurs solides
Actualité des marqueurs tumoraux
DéfinitionsDéfinitions
14S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
DéfinitionsDéfinitions
Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques
Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein
Analyse de la littérature
Expérience au Centre Oscar Lambret
Bilan et perspectivesBilan et perspectives
Actualité des marqueurs tumoraux
15
Les marqueurs tumoraux Les marqueurs tumoraux sériquessériques
Recommandations FNCLCC, 2001:
ACE et surtout CA 15.3 = marqueurs tumoraux sériques les plus usités dans les cancers du sein (standard).
Autres marqueurs en cours d’évaluation= épitopes présents sur des glycoprotéines appartenant au groupe des mucines. A ce jour, absence de preuve de leur utilité, leur dosage n’est donc pas recommandé.
Pas d’association systématique de plusieurs marqueurs car bénéfice insuffisant (standard, niveau de preuve B2).
Association d’autres marqueurs proposée uniquement dans le cadre d’essais thérapeutiques visant à démontrer l’intérêt du diagnostic et du traitement précoces des métastases (accord d’experts).
Actualité des marqueurs tumoraux
16
Les marqueurs tumoraux sériques : Les marqueurs tumoraux sériques : CA15-3CA15-3
Structure: Glycoprotéine circulante de haut poids moléculaire (300 à 400 kDa) appartenant à la famille des mucines, possédant une immunoréactivité avec 2 Ac monoclonaux (115D8 et DF3)
Rôle: -expression sérique de la Polymorphic Epithelial Mucin (PEM)
-codé par le gène MUC-1 activateur du système oncogène Ras ,Interaction de MUC-1 avec molécule ICAM-1 favorisant l’adhésion des cellules tumorales à l’endothélium vasculaire,
Liaison avec la valeur pronostique péjorative d’un taux élevé de CA15-3.
J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.
Valeurs de référence: Seuils entre 25 et 35 U/ml ou kU/l
Absence de standard international
Le CA 15.3 est le marqueur sérique de référence dans le cancer du sein
Actualité des marqueurs tumoraux
17
Variations physiologiques:
2 à 7% des sujets sains ont des valeurs supérieures au seuil
Grossesse (taux jusqu’à 80 kU/l)
Allaitement
Variations pathologiques:
Affections bénignes du sein, maladies hépatiques, sarcoïdose, tuberculose, maladie auto-immune, ulcères duodénaux, polypose du côlon (Taux <50 kU/l)
Traitement par Interféron
Autres cancers: ovariens, hépatiques, pulmonaires, gastriques, colorectaux, pancréatiques et utérins. J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique,
2002.
Les marqueurs tumoraux sériques : Les marqueurs tumoraux sériques : CA15-3CA15-3
Actualité des marqueurs tumoraux
Mais manque de spécificité...
18
Techniques de dosage
- Dosage immunométrique, « Elisa sandwich » (amplification détection, ex: TRACE® )
- Les réactifs commercialisés utilisent pour la plupart les Ac mc 115D8, DF3 (brevetés)
Variabilité importante des résultats inter techniques nécessitant le suivi de chaque patient par une même
technique
Les marqueurs tumoraux sériques : Les marqueurs tumoraux sériques : CA15-3CA15-3
Actualité des marqueurs tumoraux
19
Les marqueurs tumoraux sériques : Les marqueurs tumoraux sériques : ACEACE
Antigène Carcino Embryonnaire décrit à partir de 1965 par Gold et Freedman.
Structure: Glycoprotéine de 200 kDa appartenant à la super-famille des immunoglobulines, constituée de 45% de protéines et 55% d’hydrates de carbones.
Synthèse:Antigène oncofoetal localisé :
-chez l’adulte, sur tractus gastro-intestinal, foie, pancréas, poumon et sein .
-chez le foetus au niveau intestin, foie, pancréas pendant les 2 premiers mois de gestation.
Rôle: Propriétés adhésives, différentiation cellulaire au cours de l’embryogenèse… Participation active dans la cancérogenèse et la dissémination métastatique pour le cancer du côlon.
Valeurs de référence: 5 µg/L
J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.
L’ACE est un marqueur sérique de 2ème intention après le CA15-3
Actualité des marqueurs tumoraux
20
Les marqueurs tumoraux sériques : ACELes marqueurs tumoraux sériques : ACE
Variations physiologiques:
Taux plus élevés chez les hommes, sujets agés,
2 premiers trimestres de grossesse,
Tabac (seuil à 10 µg/L).
Variations pathologiques:
Lésions bénignes inflammatoires hépatiques, digestives, pulmonaires,
Insuffisance rénale chronique, hémodialyse (jusqu’à 25 µg/L),
Ethylisme,
Autres cancers: digestif, ovarien, pulmonaire, utérin, thyroïdien,
Lymphome, mélanome, tumeur neuro-endocrine.
J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.
Actualité des marqueurs tumoraux
Mais manque de spécificité...
21
Les marqueurs tumoraux sériques : Autres Les marqueurs tumoraux sériques : Autres marqueursmarqueurs
J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.
- Famille des mucines:
CA 27-29
CA 549 (seuil 12 kU/L)
MCA (Mucin-like Carcinoma) (radio-immunométrie, seuil=13 kU/L)
- TPA (antigène tissulaire polypeptidique) (prolifération tumorale)
Recommandations FNCLCC, 2001:
Si l’on veut s’appuyer sur des paramètres biologiques pour apprécier l’efficacité d’un traitement, il peut être intéressant de disposer d’un autre marqueur efficace (ACE, TPA) quand le CA 15.3 reste normal (recommandations, accord d’experts).
Association CA15-3 avec ACE et TPA apporte un gain de sensibilité de 5 à 10% mais une perte de spécificité de 4 à 10%
Marqueurs non recommandés en dehors d’essais thérapeutiques
Actualité des marqueurs tumoraux
22S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
DéfinitionsDéfinitions
Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques
Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein
Analyse de la littérature
Expérience au Centre Oscar Lambret
Bilan et perspectivesBilan et perspectives
Actualité des marqueurs tumoraux
23
Recommandations ANAES, 1999:
- Utilisation clinique du CA15-3 impose que les dosages pour une même patiente soient effectués dans un même laboratoire et avec la même technique.
- Une première valeur supérieure aux valeurs usuelles doit être vérifiée sur un autre prélèvement.
- Le résultat d’un dosage de marqueur sérique doit être interprété en fonction du contexte clinique et des résultats d’autres examens.
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Recommandations FNCLCC, 2001: Si le taux de CA 15.3 est initialement élevé, il n’y a pas lieu de doser d’autres marqueurs en routine (standard, accord d’experts).
Actualité des marqueurs tumoraux
24
Dépistage/ Diagnostic
• Elévation du CA15-3 dans seulement 30% des cas au diagnostic, en particulier 9% des stades I et 19% des stades II (masse tumorale faible)(4),
• Selon méta-analyse de 23 études publiées entre 1988 et 1998 (5):
SensibilitéSensibilité comprise entre 13 et 65%
SpécificitéSpécificité variant de 87 à 100%
pour le CA15-3 dans le diagnostic du cancer du sein
4- J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.
5- Basuyau et Coll, Bull Cancer 2000.
Recommandations FNCLCC, 2001:
Le CA 15.3 ne doit pas être utilisé comme test de dépistage ou de ne doit pas être utilisé comme test de dépistage ou de diagnosticdiagnostic en raison de sa faible sensibilité (standard, niveau de preuve B2).
Dans le cadre du diagnostic de métastase d’adénocarcinome d’origine inconnue, le CA 15.3 est susceptible d’orienter le diagnostic, donc le choix thérapeutique (options, accord d’experts).
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
25
Intérêt du taux initial
-Valeur de référence individuelle permettant d’évaluer l’efficacité d’un traitement ou pour réaliser un suivi ultérieur.
-Valeur pronostique:
Environ 5% des patientes ayant un cancer localisé présentent des métastases asymptomatiques
Un taux initialement élevé de CA 15.3 est plus souvent rencontré dans plus souvent rencontré dans les formes évoluées que dans les formes localiséesles formes évoluées que dans les formes localisées (standard, niveau de preuve B2)
Le taux de CA 15.3 avant tout traitement est un facteur pronostique avant tout traitement est un facteur pronostique reconnureconnu, mais dont l’indépendance n’est pas prouvée (standard, niveau de preuve B2). Risque de métastases ultérieures est de:
67% si taux initial >30 kU/L83% si taux initial >40 kU/L91% si taux initial >50 kU/L
- Monge M. Cancer du sein - Marqueur tumoraux organe/organe
Cancérologie et Biologie - Elsevier2006
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
26
Intérêt du taux initial
FNCLCC, 2001:
Valeur initiale >50 kU/LValeur initiale >50 kU/L doit donc faire rechercher activementrechercher activement, et
avant toute décision thérapeutique, une éventuelle disséminationune éventuelle dissémination
(standard, accord d’experts), surtout si la connaissance de celle-ci va
faire modifier la stratégie thérapeutique.
Evaluation comparative des sensibilités respectives dans le bilan d’extension:
SensibilitéRadiographie de thorax : 62 %CA 15.3 : 71 % Sp 97
%Echo hépatique : 75 %Scintigraphie osseuse : 90 %
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
- Conférence Bioformation, L. Vanlemmens, Dec 2006
27
Intérêt du taux initial
Absence de consensus entre les différentes instances:
ANAES 1999: pas de dosage CA15-3 au stade initial
ASCO 2000: données insuffisantes pour doser CA15-3 dans le “staging”
FNCLCC 2001: taux initial de CA15-3 est une valeur de référence si on est amené ultérieurement à suspecter une récidive métastatique
EGTM 2005: Utilisation recommandée en association avec d’autres facteurs pronostiques
Exemples en pratique:
-Référentiel Régional de Haute-normandie recommande, depuis Juin 2004, le dosage de CA15-3 dans le bilan initial d’extension d’un cancer du sein.
- Martin A. et al, Anticancer Research, Sept. 2006:Elévation des taux de CA15-3 en préopératoire corrélée avec taille tumorale (T3/T4), envahissement ganglionnaire.
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
28
Récidives
• Récidives loco-régionales:
Sensibilité du CA15-3 médiocre (20%),Mais:
- Taux de CA15-3 significativement plus élevés quand récidive locale suivie d’une métastase:
VPP= 97% si Taux CA15-3>40 kU/L VPP= 88.2% si Taux CA15-3>30kU/L
- Relation entre Taux CA15-3 à la récidive locale par rapport au délai d’apparition des métastases.
J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
29
Récidives
• Récidives métastatiques:
VPP comprise entre 81 et 91% avec spécificité supérieure à 75%
- Sensibilité variable selon le site d’évolution métastatique:
80% si localisation osseuse ou hépatique50 à 70% si localisation pulmonaire15-20% si localisation cutanée, ganglionnaire ou cérébrale
91% si localisations multiples
- Elévation du CA15-3 anticipe une récidive clinique/radiologique avec un délai médian de 6 à 9 mois (extrêmes 0 à 18 mois)
J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
30
Récidives
FNCLCC, 2001: L’efficacité des marqueurs tumoraux et en particulier du CA 15.3 dans le diagnostic précoce de métastases de cancer du sein est reconnu (standard, niveau de preuve A).
Le bénéfice pour les patients du diagnostic précoce en termes de délai d’apparition des signes cliniques et de survie globale, n’est pas prouvé.
Actuellement, traitement précoce des métastases infracliniques controversé par l’absence de connaissances sur le gain en terme de survie globale, au détriment d’une altération de la qualité de vie potentiellement générée par ce traitement.
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
31
Récidives
Ethiquement difficilement imaginable de réaliser de larges études prospectives randomisées montrant qu’un diagnostic précoce des récidives apporte ou non un gain en terme de survie globale si traitement ou pas des métastases au stade infraclinique…
De plus, dosage régulier de marqueur= composante anxiogène pour le patient
ANAES, FNCLCC, ASCO: pas de dosage de CA15-3 après traitement initial de cancer du sein en l’absence de signes cliniques de récidive.
EGTM, 2005: Dosage CA15-3 et ACE tous les 2 à 4 mois durant les 5 premières années après le diagnostic puis tous les 6 mois après 3 ans, puis tous les ans.
Référentiel Régional Haute Normandie, 2004: Dosage de CA15-3 tous les 6 mois pendant 2 ans après traitement initial, puis tous les ans. Si élévation significative, contrôler 1 à 2 mois plus-tard.
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
32
Surveillance thérapeutique
• Traitement d’une forme localisée:
Bonne corrélation entre évolution cliniqueévolution clinique et diminution des tauxdiminution des taux CA15-3 / ACE
FNCLCC, 2001: Si le CA 15.3 est initialement élevé, sa non-normalisation constitue un index d’inefficacité thérapeutique et un facteur puissant de mauvais pronostic (standard, niveau de preuve C).
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.
33
Surveillance thérapeutique
• Traitement d’une forme métastatique:
- Variation du marqueur sous traitement selon les critères du WGTM, 1990:
Si augmentation >25%= signe de progression tumorale,(tenir compte d’un éventuel « effet de pointe »= relargage initial
du marqueur en cas de destruction tumorale importante par chimiothérapie) Si variation <25% = stabilisation tumorale, Si diminution >50% = rémission partielle.
- En termes de « cinétique », une décroissance exponentielle de la concentration du CA15-3, en comparaison à sa demi-vie normale, est en faveur de l’absence de maladie résiduelle.
- Rémission complète non définissable par l’existence d’une concentration normale de marqueur, nécessité d’une confirmation clinique.
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
34
Surveillance thérapeutique
• Traitement d’une forme métastatique:
FNCLCC, 2001:
Il existe une corrélation entre l’évolution biologique et l’évolution clinique des patientes, pendant le traitement de leurs métastases (niveau de preuve C).
Le dosage du CA 15.3 pendant le suivi du traitement des phases métastatiques constitue une aide à l’évaluation de l’efficacité thérapeutique qui ne doit pas remplacer l’examen clinique.
La mise en place d’essais prospectifs prenant en compte les critères définis par le WGTM et la cinétique du marqueur est hautement souhaitable (recommandations, accord d’experts).
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
35
Surveillance thérapeutique
• Traitement d’une forme métastatique:
Tampellini, Breast Cancer Research Treatment (Aug, 2006) 98:
Evaluation prospective des taux de base de CA15-3 puis après 3 et 6 mois de chimiothérapie à base d’anthracyclines chez 526 patientes métastatiques:
Sensibilité: 84,8% à 3 mois et 76,3% à 6 moisSpécificité: 55,6% à 3 mois et 53,8% à 6 mois
Patientes réparties en 4 groupes en fonction de la variation du CA15-3 par rapport au temps de progresion (TP) et médiane de survie (MS) :Taux CA15-3 <30 kU/L et stable TP 15,3 mois MS 42,3 moisTaux CA15-3 >30 kU/L et >25% TP 11,7 mois MS 29,7 moisTaux CA15-3 >30 kU/L et stable TP 9,6 mois MS 28,5 moisTaux CA15-3 >30 kU/L et >25% TP 8,6 mois MS 24,8 mois
Suivi CA15-3 pendant première ligne chimiothérapie métatastique = Bonne information pronostique
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
Actualité des marqueurs tumoraux
36
Surveillance thérapeutique
• Traitement d’une forme métastatique:
EGTM 2005: Dosage réalisé à chaque cure de chimiothérapie et tous les 3 mois pour les patientes sous hormonothérapie. Augmentation >25% est significative et doit être contrôlée sur un autre prélèvement un mois après. Diminution confirmée >50% s’associe à une réponse tumorale favorable.
ASCO, 2006: Summary of 2006 Guideline Recommendation for Breast Cancer Surveillance: CA15-3, CA27-29 and carcinoembryonic antigen are not recommended.
Actualité des marqueurs tumoraux
Analyse de la littératureAnalyse de la littérature
37S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
DéfinitionsDéfinitions
Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques
Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein
Analyse de la littérature
Expérience au Centre Oscar Lambret
Bilan et perspectivesBilan et perspectives
Actualité des marqueurs tumoraux
38
Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006)2006)
Place du CA15-3 par rapport aux autres marqueurs tumoraux:
334
284
294
309 8%
8%
8%
11%
3026
3512
3594
3803
Année 2003
Année 2004
Année 2005
Année 2006
Marqueurs tumoraux
CA15-3
Actualité des marqueurs tumoraux
39
Consultations externes
79%
Hospitalisation10%Hopital de jour
11%Gynécologie
43%
Sénologie31%
VADS1%
Urodigestif4% Soins palliatifs
1%
DARA2%
Oncologie Générale
11%
Radiothérapie7%
Répartition des prescriptions de CA15-3 en fonction des départements:
Répartition des prescriptions en fonction des secteurs d’activités:
Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006)2006)
Actualité des marqueurs tumoraux
40
56%
10%
9%
25% CA15-3 seul
CA15-3+CA125
CA15-3+ACE
CA15-3+CA125+ACE
Prescriptions de CA15-3 associées à
d’autres marqueurs tumoraux
Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006)2006)
Actualité des marqueurs tumoraux
41
Entre 2003 et 2006,
69% des patients ont eu une prescription unique de CA 15-3
Nombre de prescriptions de CA15-3Nombre de patients
Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006)2006)
Renouvellement des prescriptions de CA 15-3
334
275284
231
294
254
309
246
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Année 2003 Année 2004 Année 2005 Année 2006
69%73%75%
82%
Actualité des marqueurs tumoraux
42
Expérience au Centre Oscar Lambret Expérience au Centre Oscar Lambret
0 10 20 30 40 50
Diagnostic
Récidive
Suivi Thé.
Surveillance
Etude rétrospective réalisée en 2006 sur 55 dossiers de patientes suivies pour un cancer du sein.
Indication des prescriptions de CA 15-3
Taux initial
Clinique
Chimio/hormono
Suivi régulier
Actualité des marqueurs tumoraux
43S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
Marqueurs tumoraux actuels
DéfinitionsDéfinitions
Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques
Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein
Analyse de la littérature
Expérience au Centre Oscar Lambret
Bilan et perspectivesBilan et perspectives
44
Bilan Bilan et Perspectiveset Perspectives
Dépistage/Diagnostic Non
Taux initial Valeur de référence/pronostic dans le bilan d’extension+/-
Récidive Intérêt +/- controversé
Surveillance thérapeutique Notion de “valeur seuil “ insuffisante
Cinétiques de marqueurs?
Mises en garde:
- Eviter le “nomadisme biologique”,
- Toute augmentation isolée doit être contrôlée sur un autre prélèvement,
- Evaluer la composante anxiogène pour la patiente.
Marqueurs tumoraux actuels
45
Bilan et Bilan et PerspectivesPerspectives
• Dosage dans le LCR (6)
Aide au diagnostic différentiel d’un envahissement métastatique
(méningite carcinomateuse) quand la cytologie est négative.
Corrélation avec les taux sériques.
• Association à la TEP-18FDG (7)
Suspicion de récidive locale ou métastatique:
Sensibilité de 92 à 96% et spécificité de 75 à 90% si exploration suite
à élévation sérique du CA15-3.
6- Guepratte S. IBS, 2002.
7- Lamy PJ. Bull. Cancer, 2005.
Marqueurs tumoraux actuels
46
Bilan et Bilan et PerspectivesPerspectives
• Développement de “logiciels de cinétique” L’Analyse mathématique des courbes d’évolution individuelle des taux de CA15-3 en fonction du temps permet de définir différents paramètres indicateurs:- Efficacité thérapeutique: - de la concentration initiale (valeur de référence)
- de la demi-vie apparente du marqueur (reflet de la sensibilité de la tumeur au traitement: plus traitement efficace plus demi-vie courte)
Attention à effet de pointe sous chimiothérapie - du type de décroissance (mono ou bi exponentielle)
décroissance avec demi-vie constante et courte est de bon pronostic - du Nadir (taux le plus bas mesuré sous traitement) et de son délai d’obtention
- Reprise évolutive: - Cinétique de croissance - Temps de doublementRiedinger JM., Eche N. Spectra Bio. Mai 2006.
Marqueurs tumoraux actuels
Dans cancer du sein non métastatique= Nadir du CA15-3 post-opératoire à 30kU/L.
47
Bilan et Bilan et PerspectivesPerspectives
• Développement de “logiciels de cinétique”
Exemple de cinétique
Riedinger JM., Eche N. Spectra Bio. Mai 2006.
Figure cinétique marqueur page 46 spectra bio 152 mai 2006
Marqueurs tumoraux actuels
48
Bilan et Bilan et PerspectivesPerspectives
• Développement de “logiciels de cinétique”
Limites:
- Nécessité d’un respect strict du “calendrier” de prélèvements,
- Interprétation délicate des profils d’évolution et signification de valeurs,
- Accès au dossier clinique du patient afin de disposer des données cliniques et thérapeutiques,
- Accès au bilan biochimique pour connaître l’état des fonctions
d’épuration,
- Rôle majeur du dialogue clinico-biologique.
Riedinger JM., Eche N. Spectra Bio. Mai 2006.
Marqueurs tumoraux actuels
49S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
Préambule
Actualité des marqueurs tumoraux
Perspectives de nouveaux marqueurs
Conclusion
Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux
dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et
perspectivesperspectives
50
Perspectives de nouveaux marqueurs
Nombreuses perspectives de nouveaux marqueurs dans le cancer du sein avec les avancées technologiques:
ProtéomiqueProtéomique: SELDI-TOF et profils protéiques...
GénomiqueGénomique: CGH array, biopuces à ADN et signatures moléculaires
Phénomènes épigénétiques...
Voies encore réservées aux seuls laboratoires de Recherche,
Toutefois, développement de méthodes de détection standardisées et agréées par FDA pour des marqueurs de découverte récente,
- HER2 sérique
- Cellules tumorales circulantes (CTC)
- Marqueurs d’angiogénèse (VEGF), Homocystéine...
51
HER2 sériqueHER2 sérique
Perspectives de nouveaux marqueurs
52
HER2 : physio-pathologieHER2 : physio-pathologiePerspectives de nouveaux marqueurs
Le récepteur HER2 (ou CerbB-2)
- est le Récepteur membranaireRécepteur membranaire de facteur de croissance Epidermique de facteur de croissance Epidermique HumainHumain,
- est présent à la surface des cellules normales où il participe à la participe à la croissance et à la différenciation cellulaire,croissance et à la différenciation cellulaire,
- est codé par le gène Cerb-B2 ou HER-2/neu, proto-oncogènele gène Cerb-B2 ou HER-2/neu, proto-oncogène situé sur le chromosome 17,
-est une protéine trans-membranaire de 185 Kda (P185)protéine trans-membranaire de 185 Kda (P185)
composée de trois domaines:
- un domaine interne tyrosine kinase
- un domaine transmembranaire
- un domaine extracellulaire (ECD)Ce domaine extracellulaire pouvant être clivé par des
métallo-protéases et libéré dans la circulation sanguine (HER sérique)- RAVANEL, N. IBS, 2005
- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004
53
Gène HER2 (découvert en 1980) joue un rôle à différents niveaux dans le processus tumoral: - prolifération cellulaire,
- transformation maligne de lignées cellulaires en culture,
- mobilité cellulaire (potentiel métastatique).
Dans le cancer du sein, activation de l’oncogène HER2 par phénomène d’amplification génique (multiplication du nombre de copies du gène HER2 normal) aboutissant à stimulation de sa transcription et donc une augmentation du nombre de récepteurs (P185).
Au plan cellulaire, une surexpression d’HER2 induit une augmentation de la croissance cellulaire (via activité tyrosine kinase intrinsèque) et du potentiel métastatique.
Sur-expression d’HER2 retrouvée dans 20 à 30% des cancers du sein,
mais aussi autres cancers: prostate, ovaire, estomac, endomètre, adénome NPC.
- RAVANEL, N. IBS, 2005
- Mazouni C and coll. CANCER, vol 109, 2007
HER2 : physio-pathologieHER2 : physio-pathologiePerspectives de nouveaux marqueurs
54
La sur-expression du récepteur HER2 sur cellules tumorales dans cancer du sein
- est associée à un plus mauvais pronostic,
- est un facteur prédictif de moindre réponse aux traitements par Tamoxifène, ou par des combinaisons de chimio-thérapies sans anthracyclines.
20 ans après découverte du gène HER2,
développement d’une « Thérapie ciblée » avec le Trastuzumab (Herceptin® )
= Anticorps monoclonal humanisé, dirigé contre ECD de HER2,
va inhiber le clivage par les métalloprotéases.
BELKACEMI Y. Bull Cancer 2006.
Modèle de traitement innovant et révolutionnaire dans le devenir
d’une population de patientes avec des tumeurs surexprimant HER2.
HER2 : physio-pathologieHER2 : physio-pathologie
Perspectives de nouveaux marqueurs
55
Détection tissulaire (toutes les tumeurs mammaires invasives)
Deux principales méthodes sur tissu tumoral:
• Détection de la surexpression du récepteur Cerb-B2
par Immuno-HistoChimie (IHC):
Résultat semi-quantitatif: score 0 ou+ = HER2 négative
score 2+ = réponse douteuse, autre technique nécessaire
score 3+ = surexpression
• Recherche de l’amplification du gène HER2
par FISH (fluorescent in situ Hybridation):
Comptage du nombre de copies du gène HER2
(amplification si supérieur à 4 spots)
ASCO, Guideline for HER2 Testing in breast Cancer – JCO, 2007.
HER2 : détections HER2 : détections
2 Seules méthodes officiellement reconnues
Perspectives de nouveaux marqueurs
56Penault-Llorca F. Cancer du sein - Saint Paul de Vence, 2003
HER2 : détections HER2 : détections
Figure1 SPDV page 334
Détection tissulaire (toutes les tumeurs mammaires invasives)
Perspectives de nouveaux marqueurs
57
HER2 : détections HER2 : détections
Dosage du CerbB2 sérique (sHER2)
Non recommandé en pratique courante contrairement aux méthodes
tissulaires.
Intérêt: Prélèvement peu invasif (prise de sang),
Dosages itératifs (aspect évolutif, suivi)
Tumeur dont statut HER2 ne peut être déterminé
Méthodes immunoenzymatiques (ELISA « sandwich ») standardisées
agréées par FDA: - manuelle microplaque (OSDI),
- automatisée (technique avec séparation magnétique de
particules,
Advia Centaur™, Siemens-Bayer-Healthcare).
Bonne corrélation entre les techniques manuelles et automatisées.- PAYNE et coll, Clin Chem 2000. -
Perspectives de nouveaux marqueurs
58
HER2 : détection HER2 : détection
Dosage du CerbB2 sérique (sHER2)Performances techniques automatisées:
- Utilisation d’anticorps monoclonaux (Ac mc NB-3 et TA-1) dirigés contre
épitopes indépendants de sHER2,
- Optimisation de la séparation des immuns complexes formés par
utilisation de particules magnétiques.
- Linéarité de 0.1 à 250 µg/L,
- Répétabilité CV<6%,
- Absence d’effet crochet jusque 10 000 µg/L,
- Absence d’interférence avec les Ac hétérophyles, Ac anti souris, FR,
Herceptin®,
- Valeur seuil = 15 µg/L.- PAYNE et coll, Clin Chem 2000.
- Mazouni C and coll. CANCER, vol 109, 2007
Perspectives de nouveaux marqueurs
59
HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique
Prévalence de sHER2?
Méta-analyse de Carney et coll, 2004: - 25 études sur 2623 malades en stade non métastatique prévalence moyenne sHER2 = 18.1%
(extrêmes de 0 à 38%)
- 50 études sur 5044 malades en stade métastatique prévalence moyenne sHER2 = 45.6%
(extrêmes de 23 à 80%)
-PAYNE et coll, Clin Chem 2000.
-CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004
Prevalence of HER2/neu ECD
in patient with breast cancer
Pas de précision de la prévalence du statut HER2 tissulaire de ces patientes
Perspectives de nouveaux marqueurs
60
HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique
Valeur pronostique du taux initial?Taux élevés sHER2 seraient plus souvent associés à:
- survenue de métastases (68% des cas) que récidive locale (19% des cas)(8)
- survenue métastases hépatiques et pulmonaires(8)
- tumeur de grande taille(8)
- envahissement ganglionnaire(8)
- GHP élevé(9)
Attention:
- Faux positifs possibles en cas de pathologie hépatique (cirrhose),
- Seulement 28% patientes (11/39) avec tumeur primitive HER2+
ont un taux HER2 sérique >15 ng/ml (10)
8- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004
9 - Imoto S., Int . J. Cancer, 2006
10- Mazouni C and coll. CANCER, vol 109, 2007
Evaluation limitée de la corrélation HER2 sérique/HER2 tumoral au diagnostic.
Perspectives de nouveaux marqueurs
61
HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique
Détection de récidive?• Elévation des taux sériques d’HER2 3 à 6 mois après la chirurgie est en faveur d’un résidu tumoral.
• Elévation des taux sériques d’HER2 précède de 2 à 9 mois l’arrivée des signes cliniques de récidive en particulier si association à autres marqueurs (CA15-3 et ACE): Se=76% et Sp=100%
• Valeur pronostique péjorative d’un taux anormal d’HER2 sérique au moment de la rechute au niveau du temps de progression et de la survie globale.
• 23 à 34% des patientes avec tumeur primitive HER2 négative mais sHER2>15 ng/ml au stade métastatique :
- manque de sensibilité des techniques tissulaires? (seuil à 10%)- manque de spécificité des techniques sériques?- évolution du statut HER2?
- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004
Perspectives de nouveaux marqueurs
Impact du taux circulant d’HER2 sur prise en charge???
62
HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique
Valeur prédictive?
Selon méta-analyse de Carney (8),
• sous chimiothérapie, sans Herceptin®:
corrélation entre les variations des taux d’HER2 sérique (ECD) et la réponse au traitement:
Taux ECD lors de progression sous traitement
Taux ECD avec réponse favorable au traitement
• Augmentation taux HER2 sériques associés à une réduction efficacité de l’hormonothérapie
8- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004
Concordance moyenne dans 70 à
90% des cas
Perspectives de nouveaux marqueurs
63
HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique
Valeur prédictive?Selon méta-analyse de Carney (8),
• sous chimiothérapie, avec Herceptin®:
- Augmentation du taux de réponse avec le taux d’HER2 sérique:
sHER2 <15ng/ml 23% chance de réponse
entre 15 et 50ng/ml 35% chance de réponse
>50ng/ml 46% chance de réponse
- Décroissance à huit jours ou à 4 semaines permettrait de prédire l’efficacité ou la résistance...
8- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004
Evaluation faite sur études rétrospectives ou sur faibles cohortes...
Perspectives de nouveaux marqueurs
64
HER2: intérêt clinique du dosage sériqueHER2: intérêt clinique du dosage sérique
En conclusion,
Selon H Roché (Institut Claudius Regaud, Toulouse),
- Existence d’une population HER2- (tumeur primitive) et sHER2+ redevable d’un traitement par Herceptin®: un essai spécifique à ce groupe serait justifié…
- Patientes dont statut HER2 tumoral est inconnu ou non évaluable, l’indication d’un traitement d’épreuve par Herceptin® paraît recevable si sHER2 anormalement élevé.
- Le suivi per-thérapeutique des taux d’ECD ne peut se justifier qu’en cas d’absence d’autres critères de jugement (cf recommandations faites pour d’autres marqueurs tel que CA15-3).
-H. Roché - Cancer du sein - Compte rendu Cancérologie Saint Paul de Vence, 2005
Perspectives de nouveaux marqueurs
65
Cellules tumoralesCellules tumorales
circulantescirculantes
Perspectives de nouveaux marqueurs
66
Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumorales
- Cristofanilli M, N ENG J MED, Aug 2004
- Riethdorf S., et coll, Clin Cancer Res, 2007
PrincipeLe système CellSearh™ (Veridex, Johnson-johnson) • a été validé par la FDA pour la détection et identification de rares cellules circulantes tumorales (CTC) dans le sang.• Nécessite prélèvement de sang sur tube EDTA ou CellSave® (stabilité 72h)• Basé sur la numération de cellules épithéliales
- séparées du sang par réaction immuno-magnétique semi-
automatisée (billes magnétiques cotées avec anticorps anti-
EpCAM)
- distintion CTC/leucocytes par Ac mc
(cytokératin-phycoérythrin/CD45-allophycocyan
respectivement)
- identification et numération des CTC avec CellSpotter
Analyser® ,
(microscope à fluorescence semi-automatisé relié un
système
informatique permettant la reconstruction d’image
cellulaire).
• Valeur significative supérieure à 5 CTC/7.5ml de sang
Perspectives de nouveaux marqueurs
CTC
EpCAM+
CD45 –
CK+
67
Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumorales
-Cristofanilli M, JCO, Mar 2005
Intérêt potentiel
Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM)
Avant la première ligne de chimiothérapie:
Corrélation du taux CTC avec Survie Sans Récidive (SSR):
SSR= 4.9 mois si CTC>5 versus 9.5 mois si CTC<5 Survie Globale (SG):
SG= 14.2 mois si CTC>5 versus >18 mois si CTC<5
Detection de CTC avant l’initiation de la première ligne de chimiothérapie
pour les patients en stade métastatique de cancer du sein,
est fortement prédictive en terme de survie sans récidive et survie globale.
Perspectives de nouveaux marqueurs
68
Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumorales
-Budd T, et Cristofanilli M, Clin Cancer Res, Nov. 2006.
Intérêt potentiel
Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM)
Selon la ligne de chimiothérapie et en comparaison avec l’imagerie
Etude prospective longitudinale en double aveugle sur 138 patientes - traitées en première ligne (ou plus) de chimiothérapie métastatique, - et suivies:
- en imagerie, à l’inclusion puis toutes les 9 à 12 semaines, - par dosage CTC à l’inclusion puis mensuellement pendant 6 mois,
Comparaison des moyennes de survie globale en fonction du taux de CTC et des résultats en imagerie.
Perspectives de nouveaux marqueurs
69
Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumoralesFacteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM)
-Budd T, et Cristofanilli M, Clin Cancer Res, Nov 2006
Perspectives de nouveaux marqueurs
70
Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumorales
Intérêt potentiel
Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM)
Selon la ligne de chimiothérapie et en comparaison avec l’imagerie
Etude prospective longitudinale en double aveugle sur 138 patientes CSM - traitées en première ligne (ou plus) de chimiothérapie métastatique, - et suivies:
- en imagerie, à l’inclusion puis toutes les 9 à 12 semaines, - par dosage CTC à l’inclusion puis mensuellement tous les 6 mois,
Comparaison des moyennes de survie globale en fonction du taux de CTC par rapport aux résultats en imagerie. Nombre de CTC est le reflet de l’importance clinico-biologique de la
maladie.
Evaluation des CTC semble être un meilleur facteur pronostique
des patientes avec cancer du sein métastatique que l’imagerie.-Budd T, et Cristofanilli M, Clin Cancer Res, Nov 2006
Perspectives de nouveaux marqueurs
71S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007
Préambule
Actualité des marqueurs tumoraux
Perspectives de nouveaux marqueurs
Conclusion
Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux
dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et
perspectivesperspectives
72
Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux
dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et
perspectivesperspectivesConclusionLa place des marqueurs tumoraux actuels (CA15-3) dans le cancer du sein reste controversée (manque de sensibilité, spécificité, variabilité des techniques, valeurs « seuil »…)
Le développement de profils individualisés via les logiciels de cinétique permettra peut-être de leur donner un second souffle…
Le développement des nouveaux « biomarqueurs » semble prometteur dans un contexte de thérapie ciblée…
Mais ces nouvelles perspectives ne peuvent se mettre en place qu’au sein d’une collaboration efficace entre laboratoires de Recherche et ceux de Production assurant ainsi un fil conducteur entre la Recherche et les Cliniciens dans le cadre d’études cliniques.