72
1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs Dosage des marqueurs tumoraux tumoraux dans le CANCER du SEIN: dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives Actualité et perspectives

1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

1S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

Dosage des marqueurs Dosage des marqueurs tumoraux tumoraux

dans le CANCER du SEIN:dans le CANCER du SEIN:

Actualité et perspectivesActualité et perspectives

Dosage des marqueurs Dosage des marqueurs tumoraux tumoraux

dans le CANCER du SEIN:dans le CANCER du SEIN:

Actualité et perspectivesActualité et perspectives

Page 2: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

2S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

Préambule

Actualité des marqueurs tumoraux

Perspectives de nouveaux marqueurs

Conclusion

Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux

dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et

perspectivesperspectives

Page 3: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

3

Généralités sur le cancer du sein

Quelques chiffres en France en 2000:

- Le cancer du sein est au premier rang de tous les cancers en terme de fréquence: 41 845 nouveaux cas estimés en 2000 en France

- Concerne environ 1 femme sur 10 - Premier rang des décès par cancer chez la femme

- Taux d’incidence standardisé=

88.9/100 000 habitants

(Région Nord/Pas de Calais= 114.9)

- Taux de mortalité standardisé=

19.7/100000 habitants

BEH N°44/2004

Page 4: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

4

Généralités sur le cancer du sein

Schéma évolutif :

Un cancer sur deux va récidiver dans les 10 ans après le traitement initial,

80% des récidives ayant lieu durant les 5 premières années,

25% sous forme loco-régionale et 75% sous forme métastatique (localisations

osseuses, pléuro-pulmonaires, hépatiques et cérébrales par ordre de fréquence).

Teissier E., Cancer du sein - Compte rendu de cancérologie Saint Paul de Vence, 2005.

Page 5: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

5

Généralités sur le cancer du sein

Facteurs pronostiques : récidive locale

FNCLCC, SOR 2001

Page 6: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

6

Généralités sur le cancer du sein

FNCLCC, SOR 2001

Facteurs pronostiques : récidive métastatique

Page 7: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

7

Généralités sur le cancer du sein

Tumeur loco-régionale

Traitement néoadjuvantChimiothérapie 1ère(Hormonothérapie 1ère)

Cancer métastatique

Chirurgie - Radiothérapie

Hormonothérapie (RH +)

Chirurgie

Traitement adjuvantChimiothérapieHormonothérapie (RH+)

Radiothérapie

Traitement palliatifChimiothérapieHormonothérapieImmunothérapieRadiothérapieChirurgie palliativeBiphosphonatesAntalgiquesTraitements de confort

Cancer du sein invasif confirméCancer du sein invasif confirmé

+ Immunothérapie par Herceptin (anticorps monoclonal) si HER2 +

Stratégies thérapeutiques

Page 8: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

8S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

Préambule

Actualité des marqueurs tumoraux

Perspectives de nouveaux marqueurs

Conclusion

Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux

dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et

perspectivesperspectives

Page 9: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

9S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

Actualité des marqueurs tumoraux

DéfinitionsDéfinitions

Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques

Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein

Analyse de la littérature

Expérience au Centre Oscar Lambret

Bilan et perspectivesBilan et perspectives

Page 10: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

10

En théorie:

« Un biomarqueur tumoral est une molécule ou une fonction cellulairemolécule ou une fonction cellulaire

caractéristique d’un cancer par rapport à sa contre-partie normale (tissus

ou population), ou une molécule associée à une fonction cellulaire qui

caractérise le potentiel évolutif particulier d’un processus tumoral

(prolifération, néo-angiogénèse…). » (1)

En pratique:

- Nombreux marqueurs tumoraux putatifs identifiés durant ces 20

dernières années,

- Mais peu de marqueurs tumoraux promus et recommandés dans une

utilisation clinique courante, faute de stratégie d’évaluation cohérente.1- P.-M Martin. Cancer du sein- Compte rendu cancérologie, Saint Paul de Vence, 2005.

DéfinitionsDéfinitions

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 11: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

11

Recommandations établies par des instances officielles:

- American Society of Clinical Oncology (ASCO en 2000/2006)

- European group on Tumor Marqueurs (EGTM, 2005)

- Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC, SOR 2001) - Haute Autorité de Santé (HAS, anciennement ANAES,1999)

Ces recommandations ont été élaborées par des experts selon les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction(méta-analyses, essais randomisés ou études non randomisées).

En l’absence de preuves scientifiques fiables, les recommandations sont basées sur l’accord des experts au travers de leur expérience professionnelle.

DéfinitionsDéfinitions

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 12: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

12

Dans le cancer du sein,

Le Groupe Européen des Marqueurs Tumoraux définit deux classes de marqueurs (1):

- Marqueurs sériques ou circulants (2):

Marqueur de référence: CA15-3, Marqueurs secondaires: ACE, TPA, MCA, CA27.29, CA549…

- Marqueurs tissulaires (3) :

Récepteurs Oestrogène, Progestérone (pronostic et prédictif)

LOE I: Récepteur HER2 (pronostic et prédictif)

uPA et PAI-1 (pronostic)

LOE II/III: Thymidine kinase, VEGF, IGF1...1 - R. Molina, Tumor Biology, 2005

2 - Bioforma - Cahier 32 - Marqueurs tumoraux sériques des tumeurs solides, 2005

3- P.-M Martin, Cancer du sein- Saint Paul de Vence, 2005.

DéfinitionsDéfinitions

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 13: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

13

Un marqueur tumoral circulant est « une molécule produite lors d'un processus tumoral et libérée dans un liquide de l’organisme (sang, urine, liquide d’ascite, liquide céphalorachidien…) où sa concentration peut être mesurée .

Son dosagedosage devrait être sensible sensible et spécifiquespécifique, facilefacile à mettre en oeuvre, rapiderapide et peupeu onéreuxonéreux. »

• Spécificité en Oncologie:Spécificité en Oncologie:

Synthèse du marqueur seulement par les cellules cancéreuses,Marqueur spécifique - de la maladie cancéreuse (diagnostic bénin/ malin)

- d'un organe (localisation de la tumeur primitive) - d'une localisation métastatique

Spécificité 100 % = absence de faux positifs

• Sensibilité en OncologieSensibilité en Oncologie Détection précoce d’une élévation du marqueur lors du développement tumoral,

Sensibilité 100 % = absence de faux négatifs

- Bioforma- Cahier 32 - Marqueurs tumoraux sériques des tumeurs solides

Actualité des marqueurs tumoraux

DéfinitionsDéfinitions

Page 14: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

14S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

DéfinitionsDéfinitions

Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques

Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein

Analyse de la littérature

Expérience au Centre Oscar Lambret

Bilan et perspectivesBilan et perspectives

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 15: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

15

Les marqueurs tumoraux Les marqueurs tumoraux sériquessériques

Recommandations FNCLCC, 2001:

ACE et surtout CA 15.3 = marqueurs tumoraux sériques les plus usités dans les cancers du sein (standard).

Autres marqueurs en cours d’évaluation= épitopes présents sur des glycoprotéines appartenant au groupe des mucines. A ce jour, absence de preuve de leur utilité, leur dosage n’est donc pas recommandé.

Pas d’association systématique de plusieurs marqueurs car bénéfice insuffisant (standard, niveau de preuve B2).

Association d’autres marqueurs proposée uniquement dans le cadre d’essais thérapeutiques visant à démontrer l’intérêt du diagnostic et du traitement précoces des métastases (accord d’experts).

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 16: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

16

Les marqueurs tumoraux sériques : Les marqueurs tumoraux sériques : CA15-3CA15-3

Structure: Glycoprotéine circulante de haut poids moléculaire (300 à 400 kDa) appartenant à la famille des mucines, possédant une immunoréactivité avec 2 Ac monoclonaux (115D8 et DF3)

Rôle: -expression sérique de la Polymorphic Epithelial Mucin (PEM)

-codé par le gène MUC-1 activateur du système oncogène Ras ,Interaction de MUC-1 avec molécule ICAM-1 favorisant l’adhésion des cellules tumorales à l’endothélium vasculaire,

Liaison avec la valeur pronostique péjorative d’un taux élevé de CA15-3.

J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.

Valeurs de référence: Seuils entre 25 et 35 U/ml ou kU/l

Absence de standard international

Le CA 15.3 est le marqueur sérique de référence dans le cancer du sein

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 17: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

17

Variations physiologiques:

2 à 7% des sujets sains ont des valeurs supérieures au seuil

Grossesse (taux jusqu’à 80 kU/l)

Allaitement

Variations pathologiques:

Affections bénignes du sein, maladies hépatiques, sarcoïdose, tuberculose, maladie auto-immune, ulcères duodénaux, polypose du côlon (Taux <50 kU/l)

Traitement par Interféron

Autres cancers: ovariens, hépatiques, pulmonaires, gastriques, colorectaux, pancréatiques et utérins. J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique,

2002.

Les marqueurs tumoraux sériques : Les marqueurs tumoraux sériques : CA15-3CA15-3

Actualité des marqueurs tumoraux

Mais manque de spécificité...

Page 18: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

18

Techniques de dosage

- Dosage immunométrique, « Elisa sandwich » (amplification détection, ex: TRACE® )

- Les réactifs commercialisés utilisent pour la plupart les Ac mc 115D8, DF3 (brevetés)

Variabilité importante des résultats inter techniques nécessitant le suivi de chaque patient par une même

technique

Les marqueurs tumoraux sériques : Les marqueurs tumoraux sériques : CA15-3CA15-3

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 19: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

19

Les marqueurs tumoraux sériques : Les marqueurs tumoraux sériques : ACEACE

Antigène Carcino Embryonnaire décrit à partir de 1965 par Gold et Freedman.

Structure: Glycoprotéine de 200 kDa appartenant à la super-famille des immunoglobulines, constituée de 45% de protéines et 55% d’hydrates de carbones.

Synthèse:Antigène oncofoetal localisé :

-chez l’adulte, sur tractus gastro-intestinal, foie, pancréas, poumon et sein .

-chez le foetus au niveau intestin, foie, pancréas pendant les 2 premiers mois de gestation.

Rôle: Propriétés adhésives, différentiation cellulaire au cours de l’embryogenèse… Participation active dans la cancérogenèse et la dissémination métastatique pour le cancer du côlon.

Valeurs de référence: 5 µg/L

J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.

L’ACE est un marqueur sérique de 2ème intention après le CA15-3

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 20: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

20

Les marqueurs tumoraux sériques : ACELes marqueurs tumoraux sériques : ACE

Variations physiologiques:

Taux plus élevés chez les hommes, sujets agés,

2 premiers trimestres de grossesse,

Tabac (seuil à 10 µg/L).

Variations pathologiques:

Lésions bénignes inflammatoires hépatiques, digestives, pulmonaires,

Insuffisance rénale chronique, hémodialyse (jusqu’à 25 µg/L),

Ethylisme,

Autres cancers: digestif, ovarien, pulmonaire, utérin, thyroïdien,

Lymphome, mélanome, tumeur neuro-endocrine.

J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.

Actualité des marqueurs tumoraux

Mais manque de spécificité...

Page 21: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

21

Les marqueurs tumoraux sériques : Autres Les marqueurs tumoraux sériques : Autres marqueursmarqueurs

J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.

- Famille des mucines:

CA 27-29

CA 549 (seuil 12 kU/L)

MCA (Mucin-like Carcinoma) (radio-immunométrie, seuil=13 kU/L)

- TPA (antigène tissulaire polypeptidique) (prolifération tumorale)

Recommandations FNCLCC, 2001:

Si l’on veut s’appuyer sur des paramètres biologiques pour apprécier l’efficacité d’un traitement, il peut être intéressant de disposer d’un autre marqueur efficace (ACE, TPA) quand le CA 15.3 reste normal (recommandations, accord d’experts).

Association CA15-3 avec ACE et TPA apporte un gain de sensibilité de 5 à 10% mais une perte de spécificité de 4 à 10%

Marqueurs non recommandés en dehors d’essais thérapeutiques

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 22: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

22S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

DéfinitionsDéfinitions

Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques

Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein

Analyse de la littérature

Expérience au Centre Oscar Lambret

Bilan et perspectivesBilan et perspectives

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 23: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

23

Recommandations ANAES, 1999:

- Utilisation clinique du CA15-3 impose que les dosages pour une même patiente soient effectués dans un même laboratoire et avec la même technique.

- Une première valeur supérieure aux valeurs usuelles doit être vérifiée sur un autre prélèvement.

- Le résultat d’un dosage de marqueur sérique doit être interprété en fonction du contexte clinique et des résultats d’autres examens.

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Recommandations FNCLCC, 2001: Si le taux de CA 15.3 est initialement élevé, il n’y a pas lieu de doser d’autres marqueurs en routine (standard, accord d’experts).

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 24: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

24

Dépistage/ Diagnostic

• Elévation du CA15-3 dans seulement 30% des cas au diagnostic, en particulier 9% des stades I et 19% des stades II (masse tumorale faible)(4),

• Selon méta-analyse de 23 études publiées entre 1988 et 1998 (5):

SensibilitéSensibilité comprise entre 13 et 65%

SpécificitéSpécificité variant de 87 à 100%

pour le CA15-3 dans le diagnostic du cancer du sein

4- J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.

5- Basuyau et Coll, Bull Cancer 2000.

Recommandations FNCLCC, 2001:

Le CA 15.3 ne doit pas être utilisé comme test de dépistage ou de ne doit pas être utilisé comme test de dépistage ou de diagnosticdiagnostic en raison de sa faible sensibilité (standard, niveau de preuve B2).

Dans le cadre du diagnostic de métastase d’adénocarcinome d’origine inconnue, le CA 15.3 est susceptible d’orienter le diagnostic, donc le choix thérapeutique (options, accord d’experts).

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 25: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

25

Intérêt du taux initial

-Valeur de référence individuelle permettant d’évaluer l’efficacité d’un traitement ou pour réaliser un suivi ultérieur.

-Valeur pronostique:

Environ 5% des patientes ayant un cancer localisé présentent des métastases asymptomatiques

Un taux initialement élevé de CA 15.3 est plus souvent rencontré dans plus souvent rencontré dans les formes évoluées que dans les formes localiséesles formes évoluées que dans les formes localisées (standard, niveau de preuve B2)

Le taux de CA 15.3 avant tout traitement est un facteur pronostique avant tout traitement est un facteur pronostique reconnureconnu, mais dont l’indépendance n’est pas prouvée (standard, niveau de preuve B2). Risque de métastases ultérieures est de:

67% si taux initial >30 kU/L83% si taux initial >40 kU/L91% si taux initial >50 kU/L

- Monge M. Cancer du sein - Marqueur tumoraux organe/organe

Cancérologie et Biologie - Elsevier2006

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 26: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

26

Intérêt du taux initial

FNCLCC, 2001:

Valeur initiale >50 kU/LValeur initiale >50 kU/L doit donc faire rechercher activementrechercher activement, et

avant toute décision thérapeutique, une éventuelle disséminationune éventuelle dissémination

(standard, accord d’experts), surtout si la connaissance de celle-ci va

faire modifier la stratégie thérapeutique.

Evaluation comparative des sensibilités respectives dans le bilan d’extension:

SensibilitéRadiographie de thorax : 62 %CA 15.3 : 71 % Sp 97

%Echo hépatique : 75 %Scintigraphie osseuse : 90 %

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

- Conférence Bioformation, L. Vanlemmens, Dec 2006

Page 27: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

27

Intérêt du taux initial

Absence de consensus entre les différentes instances:

ANAES 1999: pas de dosage CA15-3 au stade initial

ASCO 2000: données insuffisantes pour doser CA15-3 dans le “staging”

FNCLCC 2001: taux initial de CA15-3 est une valeur de référence si on est amené ultérieurement à suspecter une récidive métastatique

EGTM 2005: Utilisation recommandée en association avec d’autres facteurs pronostiques

Exemples en pratique:

-Référentiel Régional de Haute-normandie recommande, depuis Juin 2004, le dosage de CA15-3 dans le bilan initial d’extension d’un cancer du sein.

- Martin A. et al, Anticancer Research, Sept. 2006:Elévation des taux de CA15-3 en préopératoire corrélée avec taille tumorale (T3/T4), envahissement ganglionnaire.

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 28: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

28

Récidives

• Récidives loco-régionales:

Sensibilité du CA15-3 médiocre (20%),Mais:

- Taux de CA15-3 significativement plus élevés quand récidive locale suivie d’une métastase:

VPP= 97% si Taux CA15-3>40 kU/L VPP= 88.2% si Taux CA15-3>30kU/L

- Relation entre Taux CA15-3 à la récidive locale par rapport au délai d’apparition des métastases.

J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 29: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

29

Récidives

• Récidives métastatiques:

VPP comprise entre 81 et 91% avec spécificité supérieure à 75%

- Sensibilité variable selon le site d’évolution métastatique:

80% si localisation osseuse ou hépatique50 à 70% si localisation pulmonaire15-20% si localisation cutanée, ganglionnaire ou cérébrale

91% si localisations multiples

- Elévation du CA15-3 anticipe une récidive clinique/radiologique avec un délai médian de 6 à 9 mois (extrêmes 0 à 18 mois)

J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 30: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

30

Récidives

FNCLCC, 2001: L’efficacité des marqueurs tumoraux et en particulier du CA 15.3 dans le diagnostic précoce de métastases de cancer du sein est reconnu (standard, niveau de preuve A).

Le bénéfice pour les patients du diagnostic précoce en termes de délai d’apparition des signes cliniques et de survie globale, n’est pas prouvé.

Actuellement, traitement précoce des métastases infracliniques controversé par l’absence de connaissances sur le gain en terme de survie globale, au détriment d’une altération de la qualité de vie potentiellement générée par ce traitement.

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 31: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

31

Récidives

Ethiquement difficilement imaginable de réaliser de larges études prospectives randomisées montrant qu’un diagnostic précoce des récidives apporte ou non un gain en terme de survie globale si traitement ou pas des métastases au stade infraclinique…

De plus, dosage régulier de marqueur= composante anxiogène pour le patient

ANAES, FNCLCC, ASCO: pas de dosage de CA15-3 après traitement initial de cancer du sein en l’absence de signes cliniques de récidive.

EGTM, 2005: Dosage CA15-3 et ACE tous les 2 à 4 mois durant les 5 premières années après le diagnostic puis tous les 6 mois après 3 ans, puis tous les ans.

Référentiel Régional Haute Normandie, 2004: Dosage de CA15-3 tous les 6 mois pendant 2 ans après traitement initial, puis tous les ans. Si élévation significative, contrôler 1 à 2 mois plus-tard.

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 32: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

32

Surveillance thérapeutique

• Traitement d’une forme localisée:

Bonne corrélation entre évolution cliniqueévolution clinique et diminution des tauxdiminution des taux CA15-3 / ACE

FNCLCC, 2001: Si le CA 15.3 est initialement élevé, sa non-normalisation constitue un index d’inefficacité thérapeutique et un facteur puissant de mauvais pronostic (standard, niveau de preuve C).

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

J.M Riedinger, Médecine Nucléaire-Imagerie fonctionelle et métabolique, 2002.

Page 33: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

33

Surveillance thérapeutique

• Traitement d’une forme métastatique:

- Variation du marqueur sous traitement selon les critères du WGTM, 1990:

Si augmentation >25%= signe de progression tumorale,(tenir compte d’un éventuel « effet de pointe »= relargage initial

du marqueur en cas de destruction tumorale importante par chimiothérapie) Si variation <25% = stabilisation tumorale, Si diminution >50% = rémission partielle.

- En termes de « cinétique », une décroissance exponentielle de la concentration du CA15-3, en comparaison à sa demi-vie normale, est en faveur de l’absence de maladie résiduelle.

- Rémission complète non définissable par l’existence d’une concentration normale de marqueur, nécessité d’une confirmation clinique.

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 34: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

34

Surveillance thérapeutique

• Traitement d’une forme métastatique:

FNCLCC, 2001:

Il existe une corrélation entre l’évolution biologique et l’évolution clinique des patientes, pendant le traitement de leurs métastases (niveau de preuve C).

Le dosage du CA 15.3 pendant le suivi du traitement des phases métastatiques constitue une aide à l’évaluation de l’efficacité thérapeutique qui ne doit pas remplacer l’examen clinique.

La mise en place d’essais prospectifs prenant en compte les critères définis par le WGTM et la cinétique du marqueur est hautement souhaitable (recommandations, accord d’experts).

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 35: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

35

Surveillance thérapeutique

• Traitement d’une forme métastatique:

Tampellini, Breast Cancer Research Treatment (Aug, 2006) 98:

Evaluation prospective des taux de base de CA15-3 puis après 3 et 6 mois de chimiothérapie à base d’anthracyclines chez 526 patientes métastatiques:

Sensibilité: 84,8% à 3 mois et 76,3% à 6 moisSpécificité: 55,6% à 3 mois et 53,8% à 6 mois

Patientes réparties en 4 groupes en fonction de la variation du CA15-3 par rapport au temps de progresion (TP) et médiane de survie (MS) :Taux CA15-3 <30 kU/L et stable TP 15,3 mois MS 42,3 moisTaux CA15-3 >30 kU/L et >25% TP 11,7 mois MS 29,7 moisTaux CA15-3 >30 kU/L et stable TP 9,6 mois MS 28,5 moisTaux CA15-3 >30 kU/L et >25% TP 8,6 mois MS 24,8 mois

Suivi CA15-3 pendant première ligne chimiothérapie métatastique = Bonne information pronostique

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 36: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

36

Surveillance thérapeutique

• Traitement d’une forme métastatique:

EGTM 2005: Dosage réalisé à chaque cure de chimiothérapie et tous les 3 mois pour les patientes sous hormonothérapie. Augmentation >25% est significative et doit être contrôlée sur un autre prélèvement un mois après. Diminution confirmée >50% s’associe à une réponse tumorale favorable.

ASCO, 2006: Summary of 2006 Guideline Recommendation for Breast Cancer Surveillance: CA15-3, CA27-29 and carcinoembryonic antigen are not recommended.

Actualité des marqueurs tumoraux

Analyse de la littératureAnalyse de la littérature

Page 37: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

37S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

DéfinitionsDéfinitions

Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques

Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein

Analyse de la littérature

Expérience au Centre Oscar Lambret

Bilan et perspectivesBilan et perspectives

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 38: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

38

Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006)2006)

Place du CA15-3 par rapport aux autres marqueurs tumoraux:

334

284

294

309 8%

8%

8%

11%

3026

3512

3594

3803

Année 2003

Année 2004

Année 2005

Année 2006

Marqueurs tumoraux

CA15-3

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 39: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

39

Consultations externes

79%

Hospitalisation10%Hopital de jour

11%Gynécologie

43%

Sénologie31%

VADS1%

Urodigestif4% Soins palliatifs

1%

DARA2%

Oncologie Générale

11%

Radiothérapie7%

Répartition des prescriptions de CA15-3 en fonction des départements:

Répartition des prescriptions en fonction des secteurs d’activités:

Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006)2006)

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 40: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

40

56%

10%

9%

25% CA15-3 seul

CA15-3+CA125

CA15-3+ACE

CA15-3+CA125+ACE

Prescriptions de CA15-3 associées à

d’autres marqueurs tumoraux

Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006)2006)

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 41: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

41

Entre 2003 et 2006,

69% des patients ont eu une prescription unique de CA 15-3

Nombre de prescriptions de CA15-3Nombre de patients

Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à Expérience au Centre Oscar Lambret (2003 à 2006)2006)

Renouvellement des prescriptions de CA 15-3

334

275284

231

294

254

309

246

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Année 2003 Année 2004 Année 2005 Année 2006

69%73%75%

82%

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 42: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

42

Expérience au Centre Oscar Lambret Expérience au Centre Oscar Lambret

0 10 20 30 40 50

Diagnostic

Récidive

Suivi Thé.

Surveillance

Etude rétrospective réalisée en 2006 sur 55 dossiers de patientes suivies pour un cancer du sein.

Indication des prescriptions de CA 15-3

Taux initial

Clinique

Chimio/hormono

Suivi régulier

Actualité des marqueurs tumoraux

Page 43: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

43S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

Marqueurs tumoraux actuels

DéfinitionsDéfinitions

Les marqueurs tumoraux sériquesLes marqueurs tumoraux sériques

Intérêts dans cancer du seinIntérêts dans cancer du sein

Analyse de la littérature

Expérience au Centre Oscar Lambret

Bilan et perspectivesBilan et perspectives

Page 44: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

44

Bilan Bilan et Perspectiveset Perspectives

Dépistage/Diagnostic Non

Taux initial Valeur de référence/pronostic dans le bilan d’extension+/-

Récidive Intérêt +/- controversé

Surveillance thérapeutique Notion de “valeur seuil “ insuffisante

Cinétiques de marqueurs?

Mises en garde:

- Eviter le “nomadisme biologique”,

- Toute augmentation isolée doit être contrôlée sur un autre prélèvement,

- Evaluer la composante anxiogène pour la patiente.

Marqueurs tumoraux actuels

Page 45: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

45

Bilan et Bilan et PerspectivesPerspectives

• Dosage dans le LCR (6)

Aide au diagnostic différentiel d’un envahissement métastatique

(méningite carcinomateuse) quand la cytologie est négative.

Corrélation avec les taux sériques.

• Association à la TEP-18FDG (7)

Suspicion de récidive locale ou métastatique:

Sensibilité de 92 à 96% et spécificité de 75 à 90% si exploration suite

à élévation sérique du CA15-3.

6- Guepratte S. IBS, 2002.

7- Lamy PJ. Bull. Cancer, 2005.

Marqueurs tumoraux actuels

Page 46: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

46

Bilan et Bilan et PerspectivesPerspectives

• Développement de “logiciels de cinétique” L’Analyse mathématique des courbes d’évolution individuelle des taux de CA15-3 en fonction du temps permet de définir différents paramètres indicateurs:- Efficacité thérapeutique: - de la concentration initiale (valeur de référence)

- de la demi-vie apparente du marqueur (reflet de la sensibilité de la tumeur au traitement: plus traitement efficace plus demi-vie courte)

Attention à effet de pointe sous chimiothérapie - du type de décroissance (mono ou bi exponentielle)

décroissance avec demi-vie constante et courte est de bon pronostic - du Nadir (taux le plus bas mesuré sous traitement) et de son délai d’obtention

- Reprise évolutive: - Cinétique de croissance - Temps de doublementRiedinger JM., Eche N. Spectra Bio. Mai 2006.

Marqueurs tumoraux actuels

Dans cancer du sein non métastatique= Nadir du CA15-3 post-opératoire à 30kU/L.

Page 47: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

47

Bilan et Bilan et PerspectivesPerspectives

• Développement de “logiciels de cinétique”

Exemple de cinétique

Riedinger JM., Eche N. Spectra Bio. Mai 2006.

Figure cinétique marqueur page 46 spectra bio 152 mai 2006

Marqueurs tumoraux actuels

Page 48: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

48

Bilan et Bilan et PerspectivesPerspectives

• Développement de “logiciels de cinétique”

Limites:

- Nécessité d’un respect strict du “calendrier” de prélèvements,

- Interprétation délicate des profils d’évolution et signification de valeurs,

- Accès au dossier clinique du patient afin de disposer des données cliniques et thérapeutiques,

- Accès au bilan biochimique pour connaître l’état des fonctions

d’épuration,

- Rôle majeur du dialogue clinico-biologique.

Riedinger JM., Eche N. Spectra Bio. Mai 2006.

Marqueurs tumoraux actuels

Page 49: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

49S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

Préambule

Actualité des marqueurs tumoraux

Perspectives de nouveaux marqueurs

Conclusion

Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux

dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et

perspectivesperspectives

Page 50: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

50

Perspectives de nouveaux marqueurs

Nombreuses perspectives de nouveaux marqueurs dans le cancer du sein avec les avancées technologiques:

ProtéomiqueProtéomique: SELDI-TOF et profils protéiques...

GénomiqueGénomique: CGH array, biopuces à ADN et signatures moléculaires

Phénomènes épigénétiques...

Voies encore réservées aux seuls laboratoires de Recherche,

Toutefois, développement de méthodes de détection standardisées et agréées par FDA pour des marqueurs de découverte récente,

- HER2 sérique

- Cellules tumorales circulantes (CTC)

- Marqueurs d’angiogénèse (VEGF), Homocystéine...

Page 51: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

51

HER2 sériqueHER2 sérique

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 52: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

52

HER2 : physio-pathologieHER2 : physio-pathologiePerspectives de nouveaux marqueurs

Le récepteur HER2 (ou CerbB-2)

- est le Récepteur membranaireRécepteur membranaire de facteur de croissance Epidermique de facteur de croissance Epidermique HumainHumain,

- est présent à la surface des cellules normales où il participe à la participe à la croissance et à la différenciation cellulaire,croissance et à la différenciation cellulaire,

- est codé par le gène Cerb-B2 ou HER-2/neu, proto-oncogènele gène Cerb-B2 ou HER-2/neu, proto-oncogène situé sur le chromosome 17,

-est une protéine trans-membranaire de 185 Kda (P185)protéine trans-membranaire de 185 Kda (P185)

composée de trois domaines:

- un domaine interne tyrosine kinase

- un domaine transmembranaire

- un domaine extracellulaire (ECD)Ce domaine extracellulaire pouvant être clivé par des

métallo-protéases et libéré dans la circulation sanguine (HER sérique)- RAVANEL, N. IBS, 2005

- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004

Page 53: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

53

Gène HER2 (découvert en 1980) joue un rôle à différents niveaux dans le processus tumoral: - prolifération cellulaire,

- transformation maligne de lignées cellulaires en culture,

- mobilité cellulaire (potentiel métastatique).

Dans le cancer du sein, activation de l’oncogène HER2 par phénomène d’amplification génique (multiplication du nombre de copies du gène HER2 normal) aboutissant à stimulation de sa transcription et donc une augmentation du nombre de récepteurs (P185).

Au plan cellulaire, une surexpression d’HER2 induit une augmentation de la croissance cellulaire (via activité tyrosine kinase intrinsèque) et du potentiel métastatique.

Sur-expression d’HER2 retrouvée dans 20 à 30% des cancers du sein,

mais aussi autres cancers: prostate, ovaire, estomac, endomètre, adénome NPC.

- RAVANEL, N. IBS, 2005

- Mazouni C and coll. CANCER, vol 109, 2007

HER2 : physio-pathologieHER2 : physio-pathologiePerspectives de nouveaux marqueurs

Page 54: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

54

La sur-expression du récepteur HER2 sur cellules tumorales dans cancer du sein

- est associée à un plus mauvais pronostic,

- est un facteur prédictif de moindre réponse aux traitements par Tamoxifène, ou par des combinaisons de chimio-thérapies sans anthracyclines.

20 ans après découverte du gène HER2,

développement d’une « Thérapie ciblée » avec le Trastuzumab (Herceptin® )

= Anticorps monoclonal humanisé, dirigé contre ECD de HER2,

va inhiber le clivage par les métalloprotéases.

BELKACEMI Y. Bull Cancer 2006.

Modèle de traitement innovant et révolutionnaire dans le devenir

d’une population de patientes avec des tumeurs surexprimant HER2.

HER2 : physio-pathologieHER2 : physio-pathologie

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 55: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

55

Détection tissulaire (toutes les tumeurs mammaires invasives)

Deux principales méthodes sur tissu tumoral:

• Détection de la surexpression du récepteur Cerb-B2

par Immuno-HistoChimie (IHC):

Résultat semi-quantitatif: score 0 ou+ = HER2 négative

score 2+ = réponse douteuse, autre technique nécessaire

score 3+ = surexpression

• Recherche de l’amplification du gène HER2

par FISH (fluorescent in situ Hybridation):

Comptage du nombre de copies du gène HER2

(amplification si supérieur à 4 spots)

ASCO, Guideline for HER2 Testing in breast Cancer – JCO, 2007.

HER2 : détections HER2 : détections

2 Seules méthodes officiellement reconnues

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 56: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

56Penault-Llorca F. Cancer du sein - Saint Paul de Vence, 2003

HER2 : détections HER2 : détections

Figure1 SPDV page 334

Détection tissulaire (toutes les tumeurs mammaires invasives)

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 57: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

57

HER2 : détections HER2 : détections

Dosage du CerbB2 sérique (sHER2)

Non recommandé en pratique courante contrairement aux méthodes

tissulaires.

Intérêt: Prélèvement peu invasif (prise de sang),

Dosages itératifs (aspect évolutif, suivi)

Tumeur dont statut HER2 ne peut être déterminé

Méthodes immunoenzymatiques (ELISA « sandwich ») standardisées

agréées par FDA: - manuelle microplaque (OSDI),

- automatisée (technique avec séparation magnétique de

particules,

Advia Centaur™, Siemens-Bayer-Healthcare).

Bonne corrélation entre les techniques manuelles et automatisées.- PAYNE et coll, Clin Chem 2000. -

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 58: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

58

HER2 : détection HER2 : détection

Dosage du CerbB2 sérique (sHER2)Performances techniques automatisées:

- Utilisation d’anticorps monoclonaux (Ac mc NB-3 et TA-1) dirigés contre

épitopes indépendants de sHER2,

- Optimisation de la séparation des immuns complexes formés par

utilisation de particules magnétiques.

- Linéarité de 0.1 à 250 µg/L,

- Répétabilité CV<6%,

- Absence d’effet crochet jusque 10 000 µg/L,

- Absence d’interférence avec les Ac hétérophyles, Ac anti souris, FR,

Herceptin®,

- Valeur seuil = 15 µg/L.- PAYNE et coll, Clin Chem 2000.

- Mazouni C and coll. CANCER, vol 109, 2007

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 59: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

59

HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique

Prévalence de sHER2?

Méta-analyse de Carney et coll, 2004: - 25 études sur 2623 malades en stade non métastatique prévalence moyenne sHER2 = 18.1%

(extrêmes de 0 à 38%)

- 50 études sur 5044 malades en stade métastatique prévalence moyenne sHER2 = 45.6%

(extrêmes de 23 à 80%)

-PAYNE et coll, Clin Chem 2000.

-CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004

Prevalence of HER2/neu ECD

in patient with breast cancer

Pas de précision de la prévalence du statut HER2 tissulaire de ces patientes

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 60: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

60

HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique

Valeur pronostique du taux initial?Taux élevés sHER2 seraient plus souvent associés à:

- survenue de métastases (68% des cas) que récidive locale (19% des cas)(8)

- survenue métastases hépatiques et pulmonaires(8)

- tumeur de grande taille(8)

- envahissement ganglionnaire(8)

- GHP élevé(9)

Attention:

- Faux positifs possibles en cas de pathologie hépatique (cirrhose),

- Seulement 28% patientes (11/39) avec tumeur primitive HER2+

ont un taux HER2 sérique >15 ng/ml (10)

8- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004

9 - Imoto S., Int . J. Cancer, 2006

10- Mazouni C and coll. CANCER, vol 109, 2007

Evaluation limitée de la corrélation HER2 sérique/HER2 tumoral au diagnostic.

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 61: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

61

HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique

Détection de récidive?• Elévation des taux sériques d’HER2 3 à 6 mois après la chirurgie est en faveur d’un résidu tumoral.

• Elévation des taux sériques d’HER2 précède de 2 à 9 mois l’arrivée des signes cliniques de récidive en particulier si association à autres marqueurs (CA15-3 et ACE): Se=76% et Sp=100%

• Valeur pronostique péjorative d’un taux anormal d’HER2 sérique au moment de la rechute au niveau du temps de progression et de la survie globale.

• 23 à 34% des patientes avec tumeur primitive HER2 négative mais sHER2>15 ng/ml au stade métastatique :

- manque de sensibilité des techniques tissulaires? (seuil à 10%)- manque de spécificité des techniques sériques?- évolution du statut HER2?

- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004

Perspectives de nouveaux marqueurs

Impact du taux circulant d’HER2 sur prise en charge???

Page 62: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

62

HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique

Valeur prédictive?

Selon méta-analyse de Carney (8),

• sous chimiothérapie, sans Herceptin®:

corrélation entre les variations des taux d’HER2 sérique (ECD) et la réponse au traitement:

Taux ECD lors de progression sous traitement

Taux ECD avec réponse favorable au traitement

• Augmentation taux HER2 sériques associés à une réduction efficacité de l’hormonothérapie

8- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004

Concordance moyenne dans 70 à

90% des cas

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 63: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

63

HER2 : Intérêts cliniques du dosage sériqueHER2 : Intérêts cliniques du dosage sérique

Valeur prédictive?Selon méta-analyse de Carney (8),

• sous chimiothérapie, avec Herceptin®:

- Augmentation du taux de réponse avec le taux d’HER2 sérique:

sHER2 <15ng/ml 23% chance de réponse

entre 15 et 50ng/ml 35% chance de réponse

>50ng/ml 46% chance de réponse

- Décroissance à huit jours ou à 4 semaines permettrait de prédire l’efficacité ou la résistance...

8- CARNEY WP, Clin Breast Cancer, 2004

Evaluation faite sur études rétrospectives ou sur faibles cohortes...

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 64: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

64

HER2: intérêt clinique du dosage sériqueHER2: intérêt clinique du dosage sérique

En conclusion,

Selon H Roché (Institut Claudius Regaud, Toulouse),

- Existence d’une population HER2- (tumeur primitive) et sHER2+ redevable d’un traitement par Herceptin®: un essai spécifique à ce groupe serait justifié…

- Patientes dont statut HER2 tumoral est inconnu ou non évaluable, l’indication d’un traitement d’épreuve par Herceptin® paraît recevable si sHER2 anormalement élevé.

- Le suivi per-thérapeutique des taux d’ECD ne peut se justifier qu’en cas d’absence d’autres critères de jugement (cf recommandations faites pour d’autres marqueurs tel que CA15-3).

-H. Roché - Cancer du sein - Compte rendu Cancérologie Saint Paul de Vence, 2005

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 65: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

65

Cellules tumoralesCellules tumorales

circulantescirculantes

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 66: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

66

Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumorales

- Cristofanilli M, N ENG J MED, Aug 2004

- Riethdorf S., et coll, Clin Cancer Res, 2007

PrincipeLe système CellSearh™ (Veridex, Johnson-johnson) • a été validé par la FDA pour la détection et identification de rares cellules circulantes tumorales (CTC) dans le sang.• Nécessite prélèvement de sang sur tube EDTA ou CellSave® (stabilité 72h)• Basé sur la numération de cellules épithéliales

- séparées du sang par réaction immuno-magnétique semi-

automatisée (billes magnétiques cotées avec anticorps anti-

EpCAM)

- distintion CTC/leucocytes par Ac mc

(cytokératin-phycoérythrin/CD45-allophycocyan

respectivement)

- identification et numération des CTC avec CellSpotter

Analyser® ,

(microscope à fluorescence semi-automatisé relié un

système

informatique permettant la reconstruction d’image

cellulaire).

• Valeur significative supérieure à 5 CTC/7.5ml de sang

Perspectives de nouveaux marqueurs

CTC

EpCAM+

CD45 –

CK+

Page 67: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

67

Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumorales

-Cristofanilli M, JCO, Mar 2005

Intérêt potentiel

Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM)

Avant la première ligne de chimiothérapie:

Corrélation du taux CTC avec Survie Sans Récidive (SSR):

SSR= 4.9 mois si CTC>5 versus 9.5 mois si CTC<5 Survie Globale (SG):

SG= 14.2 mois si CTC>5 versus >18 mois si CTC<5

Detection de CTC avant l’initiation de la première ligne de chimiothérapie

pour les patients en stade métastatique de cancer du sein,

est fortement prédictive en terme de survie sans récidive et survie globale.

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 68: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

68

Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumorales

-Budd T, et Cristofanilli M, Clin Cancer Res, Nov. 2006.

Intérêt potentiel

Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM)

Selon la ligne de chimiothérapie et en comparaison avec l’imagerie

Etude prospective longitudinale en double aveugle sur 138 patientes - traitées en première ligne (ou plus) de chimiothérapie métastatique, - et suivies:

- en imagerie, à l’inclusion puis toutes les 9 à 12 semaines, - par dosage CTC à l’inclusion puis mensuellement pendant 6 mois,

Comparaison des moyennes de survie globale en fonction du taux de CTC et des résultats en imagerie.

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 69: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

69

Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumoralesFacteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM)

-Budd T, et Cristofanilli M, Clin Cancer Res, Nov 2006

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 70: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

70

Recherche de cellules circulantes tumoralesRecherche de cellules circulantes tumorales

Intérêt potentiel

Facteur pronostique dans cancer du sein métastatique (CSM)

Selon la ligne de chimiothérapie et en comparaison avec l’imagerie

Etude prospective longitudinale en double aveugle sur 138 patientes CSM - traitées en première ligne (ou plus) de chimiothérapie métastatique, - et suivies:

- en imagerie, à l’inclusion puis toutes les 9 à 12 semaines, - par dosage CTC à l’inclusion puis mensuellement tous les 6 mois,

Comparaison des moyennes de survie globale en fonction du taux de CTC par rapport aux résultats en imagerie. Nombre de CTC est le reflet de l’importance clinico-biologique de la

maladie.

Evaluation des CTC semble être un meilleur facteur pronostique

des patientes avec cancer du sein métastatique que l’imagerie.-Budd T, et Cristofanilli M, Clin Cancer Res, Nov 2006

Perspectives de nouveaux marqueurs

Page 71: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

71S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007

Préambule

Actualité des marqueurs tumoraux

Perspectives de nouveaux marqueurs

Conclusion

Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux

dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et

perspectivesperspectives

Page 72: 1 S. SALINGUE-CANONNE - Lille - 22 Mars 2007 Dosage des marqueurs tumoraux dans le CANCER du SEIN: Actualité et perspectives

72

Dosage des marqueurs tumoraux Dosage des marqueurs tumoraux

dans le CANCER du SEIN: Actualité et dans le CANCER du SEIN: Actualité et

perspectivesperspectivesConclusionLa place des marqueurs tumoraux actuels (CA15-3) dans le cancer du sein reste controversée (manque de sensibilité, spécificité, variabilité des techniques, valeurs « seuil »…)

Le développement de profils individualisés via les logiciels de cinétique permettra peut-être de leur donner un second souffle…

Le développement des nouveaux « biomarqueurs » semble prometteur dans un contexte de thérapie ciblée…

Mais ces nouvelles perspectives ne peuvent se mettre en place qu’au sein d’une collaboration efficace entre laboratoires de Recherche et ceux de Production assurant ainsi un fil conducteur entre la Recherche et les Cliniciens dans le cadre d’études cliniques.