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Temprano - ANRS 12136 trial

Bénéfices et Risques du Traitement ARV précoce et prévention par INH chez des adultes infectés

par le VIH ayant entre 250 et 500 CD4/mm3 : à Abidjan, Côte d’Ivoire.

Etat d’avancement INSERM, Unité 897, Bordeaux, France

Université Paris Descartes, Virologie CHU Necker, Paris, France,Service des Maladies Infectieuses et Tropicales et

Programme PAC-CI, Abidjan, Côte d’Ivoire

http://clinicaltrials.gov Identifier NCT00495651

Faut-il débuter les ARV plus tôt que ce qui est actuellement recommandé ? La question est plus aiguë en Afrique sub-Saharienne que dans les

pays industrialisés Parce que la morbidité sévère « précoce » est plus fréquente en

Afrique sub-Saharienne Ceci est bien illustré par la morbidité observée dans les essais d’ITP

(1) Danel Lancet 2006 ; (2) El Sadr, NEJM 2006;

Incidence de morbidité sévère (pour 100 personne-années) dans les essais d’interruption programmée qui ont arrêté le traitement ARV entre 250 et 350 CD4/mm3

Trivacan (1)

(Afrique SS)SMART (2)

(autres continents)

Tuberculose Continu 2,3 0,05

Interruption 3,6 0,08

Pneumonies bacteriennes Continu 0,04 0,05

Interruption 1,75 0,21

3

Conséquences pour le design des essais « when to start »

En Afrique sub-Saharienne: L’incidence de la morbidité sévère « précoce » est plus

élevée• Donc le nombre de sujets nécessaires pour mettre en

évidence un bénéfice d’un traitement précoce sera potentiellement plus bas

La tuberculose occupe une place très importante dans le spectre de morbidité précoce• Donc le début plus précoce du traitement ARV doit être mis

en compétition avec le bénéfice d’une prophylaxie antituberculeuse précoce

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Essai Temprano : objectif

Chez des adultes qui ne remplissent pas encore les

critères OMS de mise sous ARV mais s’en

rapprochent , y-a-t-il des bénéfices :

à débuter les ARV immédiatement à prescrire une chimioprophylaxie antituberculeuse

par INH 300 mg/j pendant 6 mois ?

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Essai Temprano : méthodes Type : Essai randomisé de supériorité, multicentrique,

sans insu

Plan factoriel 2 x 2 Principaux critères d’inclusions:

Age > 18 ans, VIH-1, naïf d’ARV (sauf PTME) Stade immuno-clinique intermédiaire

CD4 250-350/mm3 et stade clinique OMS 1 ou CD4 350-500/mm3 et stade clinique 1, 2 ou 3

Durée de suivi après randomisation : 24 mois Nombre de sujets nécessaires : 2000

6

ARV

ARV

INH 6 mois à M1

ARV immédiats + INH 6 mois à M1

Essai Temprano : Schéma de l’étudeR

ando

mis

atio

n

ARV immédiats

ARV selon critères nationaux

Durée de suivi: 30 mois

ARV selon critères nationaux

7

Critères de jugement Principal décès ou tuberculose

Critères de jugement Secondaires Autres causes de morbidité sévère Effets indésirables Evolution immunologique- virologique Observance Coût efficacité Qualité de vie

Essai Temprano : critères de jugement

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Mars Avril Mai Juin Juillet Août Sept

Essai Temprano : état d’avancement Nombre de patients inclus au 30 Octobre 2008

N= 448

2008

Nombre de patients

9

Essai Temprano: état d’avancementEligilité et causes de non inclusion

Informés sur l’essai, préinclusions, n 598

Inclusions, n (%) 448 (75%)

Non inclus, n (%) 150 (25%)

Non revenus pour la visite d’inclusion (%) 68 (45%)

Revenus et > 1 critère de non inclusion 82 (55%)

Temporaires, n (%) 27 (33%)

Pathologies en cours 3

Délai de réflexion 14

Autres 10

Définitifs, n (%) 55 (67%)

Refus de participer 33

Non-conformité critères inclusion 22

10

Femmes, n (%) 337 (75%)

Age, médiane (IIQ) 36 (31 - 43)

Stade OMS, n (%) stade 1 319 (71%)

stade 2 99 (22%)

stade 3 30 (7%)

Sérologie VIH 1-2, n (%) 12 (3%)

CD4/mm3, médiane (IIQ) 388 (320 - 471)

HIV-RNA, log10 copies/ml, médiane (IIQ) 4.7 (4.1 – 5.2)

Quantiferon®-TB test positif, n % 107 (26%)

Ag HbS plasmatiques positifs, n (%) 47 (10%)

Régimes ARV traitement immédiat n (%)

Tenofovir-emtricitabine-efavirenz 144 (65%)

Tenofovir-emtricitabine-zidovudine 71 (32%)

Essai Temprano: état d’avancementCaractéristiques à l’inclusion des 448 premiers patients

IIQ: intervalle interquatile

Suivi

Temps médian (IIQ), en mois 3,9 (2,0-5,8)

Perdus de vue, nombre 2

Evénements majeurs

Décès 3

Tuberculose 10

Autres événements significatifs

Nausées - vomissements sévères* précoces

Tenofovir-emtricitabine-efavirenz 6 (4%)

Tenofovir-emtricitabine-zidovudine 24 (34%)

IIQ: intervalle interquartile

P<0,0001

* grade 3-4 ANRS, interruption ART > 1 semaine ou changement de traitement ARV ou hospitalisation à cause des troubles digestifs

Essai Temprano: état d’avancementSuivi au 30 Octobre 2008

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Conclusion Le premier essai de début Précoce des ARV a débuté en

Afrique sub-Saharienne, ¼ des 2000 participants sont déjà inclus Acceptation de l’essai et qualité de suivi sont bonnes Le régime 3 Nucléosidiques ténofovir-emtricitabine-

zidovudine a eu une mauvaise tolérance digestive et n’est plus utilisé dans le cadre de cet essai (les détails de cette décision seront publiés ultérieurement)

Cet essai répondra à la question dans un contexte africain de morbidité liée au VIH. Il est complémentaire de l’essai “START”, qui sera réalisé essentiellement sur les autres continents

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Remerciements Participants à l’essai Temprano Côte d’Ivoire:

SMIT: E Bissagnene, A Kadio, S Tuo, G Nzunettu, D Rabe, BT Sidibe, M Abanou CIRBA: H Chenal, O Ba-Gomis, D Hawerlander, F Kouame, J Oupoh, A Boty CNTS: A Minga, L Dohoun, A Yao, M Kouadio, K NDr’i, S Konate USAC: C Kanga, A Adou , I Adou, J Djobi, C Guéhi, V Kouadio, J Séri, A Ani, Dembelé La pierre Angulaire: M Sassan Morokro, AC Kouadio, CePReF: E Messou, A Anzian, J Gnokoro, P Gouesse, A Kati, MC Kassi, A Soro, A Tchehy, MP Nogbout, G Labibi, J

Goli, L Konan CeDReS: H Menan, A Emieme, R Toure, A Inwoley, T Ouassa, TA Toni, J Ekaza, Kabran, JC Kakou ACONDA, Alliance CI, EGPAF CI, RetroCI, Services du CHU de Treichville- Médecine -Gynécologie- Dermatologie,

HG Port Bouet, HG Marcory, HG Koumassi, FSU Yopougon Attié, FSU Port Bouet 2, FSU Ouassakara, RIP+. France :

INSERM U897: R Salamon, MP Martin, I Bely CHU Bichat Claude-Bernard: G Peytavin CHU Necker: M-L Chaix ANRS: JF Delfraissy, B Bazin, S Blesson, C Canon, L Quinty

US : CEPAC international, Harvard: E Losina, K Freedberg, R Walensky, B Morris, C Sloan, L Uhler

Investigateurs principaux et équipe coordinatrice : X Anglaret, F Bohoussou, C Danel, S Eholie, D Gabillard, R Konan, S Konan, A Kouame, J Le Carrou, R Moh, E Ouattara, B Siloue

Conseil scientifique: C Adjouffourou, E Bissagnene, G Chêne, K Domoua, M Dosso, PM Girard, V Jarlier, C Perronne, C Rouzioux, PS Sow

Comité indépendant: D Costagliola, Y Yasdanpanah, O Doumbo, S Mboup, B Autran, Compagnies pharmaceutiques: Gilead Sciences and Merck Sharp & Dohme