11 Alte Boli Genetice

Embed Size (px)

Citation preview

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    1/90

    Bolile monogenice

    continuare

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    2/90

    MUCOVISCIDOZA (FIBROZA CHISTICA, traducerea din engl

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    3/90

    Muco!i"cido#a

    Una din cele mai $rec!ente %oli

    genetice

    A$ectati "unt cu &recadere' )lamanii

    )ancrea"ul e*ocrin

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    4/90

    Gena ABCC7 determina "inte#a unei $orme

    anormale de &roteina CFTR ( + c"tic

    $i%ro"i" tran"mem%rane conductance

    regulator, care actionea#a ca un canal de

    clor la ni!elul &olului a&ical al celulelor

    e&iteliale

     )roteina CFTR a $o"t identi$icata in celulele din '

    - &lamani, - glandele "udori&are ,

    - $icat, - "i tractul genitourinar 

    - &ancrea".

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    5/90

    )roteina CFTR (/i0i&edia

    http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/09/CFTR.jpg

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    6/90

    Muco!i"cido#a

      Cand &roteina CFTR e"te anormal "inteti#ata

    datorita unei mutatii, celulele e&iteliale nu mai &ot regla

    modul in care clorul "tra%ate mem%ranele celulare

    Heterogenitate alelica

    1ena normala ABCC2 de &e"te 34 567 &% are 32 e*oni

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    7/90

    Muco!i"cido#a

    8*onii "unt "u&u"i unei matisari alternative in ca#ul &re#entei

    unei mutatii (9 i#o$orme "unt mai $rec!ente: a"t$el &ot li&"i' e*onul

    9 "au e*onii 3 "i 9 (;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    8/90

    )e"te @@ dintre %olna!i au mutatia F76, adica o

    deletie de 9&%, ce are dre&t urmare di"&aritia a.a.

    $enilalanina din &o#itia 76 a CFTR 

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    9/90

    MUCOVISCIDOZA

    Cau#ele "unt'

     E  mutatii non"en" "i

     E mutatii cu "en" gre"it (engl. missense,

     E deletii "i

     E mutatii ce modi$ica mati"area ("&licing-

    ul AR?-ului

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    10/90

    ;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    11/90

    Acti!area canalului de clor e"te un &roce"

    com&le*G

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    12/90

    H8T8RO18?ITAT8 A8ICA

    ( )OIA8ISM

    Mani$e"tarile

    clinice "unt

    re#ultatul o%"tructiei

    canalelor glandelor

    e*ocrine cu "ecretii!a"coa"e, re"&ecti!

    -in$ectii &ulmonare,-malnutritie,- dureri a%dominale,

    - "inu#ite,- con"ti&atie,-in$ertilitate

    S&eranta medie

    de !iata e"te dea&ro*. 96 de ani

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    13/90

    Muco!i"cido#a

    Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismelemoleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii

     Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea

    modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate

    ingrosarii / cresterii vascozitatii secretiilor.

    Obstructiile conduc laremodelari si infectii pulmonare

    recurente,

     Tulburarile digestiveapar datorita:

     – acumularii enzimelor digestive in pancreas,

     – malabsorbtiei,

     – obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta), etc

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    14/90

    DIA1?OSTICU

     TABOU CI?IC SU18STIV E co&ilul

    nu cre"teG

    T8STU SUDORII E con$irma dg.(concentratia

    de "are e"te

    mult &e"te

    !alorile

    normale

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    15/90

    )ilocar&ina"timulea#a "ecretia

    "udorala

    Conc. Cl-

    (mmol/L )

    Rezultate

     < 40 Normal

     40-60 La limita

    > 60  Anormal

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    16/90

    Te"tul "udorii - inter&retare

    In muco!i"cido#a canalul CFTR de clor e"te Jde$ectK "i

    nu &ermite &roce"ul normal de rea%"or%tie a Cl- incelulele din ductul glandelor "udori&are, &entru a $i

    re$olo"it.

    )rin urmare mai mult clor "ta in duct "i &e &iele in

    "udoare. De"i canalele de "odiu "unt normale, anionii de clor

    Jca&turea#aK cationii de "odiu.

    Acea"ta "e intam&la &entru ca "ecretia "udorala "a

    ramana neutra electric.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    17/90

    ;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    18/90

    Anali#a AD? cu "onde oligonucleotidice " &eci$ice unei

    alele (ASO

    &acienti cu muco!i"cido#a:

    AD?-ul genomic ne$ractionat imo%ili#at &e o mem%rana de

    nitrocelulo#a !a ;i%rida cu "onda:

    ;eterodu&le*ul tinta E "onda e"te e!identiat in cele ca#uri

     &rin autoradiogra$ie

    Sonde monocatenare

    "&eci$ice'-AD? normal , $ara

    Mutatia F76

    - AD? cu mutatia

    F76

    -;t#' 5,2,-;#' 3,9,>,7,

    Ce "e intam&laL ?u uitati' %. auto#.rec P++ "e mani$e"ta doar la ;omo#igotii rece"i!i

    Deci la Ht# tre%uie "a mai $ie alta mutatie &re#enta &t a $i %olna!iG

     Iar &acientul @ are 3 mutatii di$erite de F76 (;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    19/90

    Muco!i"cido#a

     Frec!enta cre"cuta a ;etero#igotilor &urtatori in

    cadrul &o&ulatiei generale (5' 37 a condu" laemiterea i&ote#ei ca "i in ace"t ca# e*i"ta un a!anta="electi!

     8*i"ta mai multe teorii: a"t$el, de e*. "e &re"u&une E  a $i im&licata "u"ce&ti%ilitatea redu"a la diareea e&idemica

    (;olera

     E  ca &urtatorii genei "unt re#i"tenti la $e%ra ti$oida "i c;iar t%c

    Conclu#ia' ;etero#igotii "unt mai re#i"tenti laace"te in$ectii determinand o $rec!enta

    cre"cuta a genei in &o&ulatia generala

    Boala e"te de"tul de $rec!enta in 8uro&a

     (5' 3.766 nn

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    20/90

    Mostenirea bolilor “ereditare” este

    complexa

      Ma=oritatea %olilor nu au un mod "im&lu de tran"mitereereditara

    Multi $actori in$luentea#a ca&acitatea genelor de a

    JcladiK &roteine

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    21/90

    Tratamentul muco!i"cido#ei

     dg. &renatal E de&i"tarea mutatiei

    "creening neonatal

    $ertili#are in !itro "i dg. genetic &reim&lantatoriu

    tratamentul "im&tomelor, in$ectiilor %ron;o&ulmonare (anti%iotice

     "timularea eliminarii "ecretiilor ($i#iotera&ie,

    gimna"tica, aero"oli E &ot $i "i cu al$a dorna#a, ode#o*iri%onuclea#a umana recom%inanta, care"cindea#a AD?-ul din "&uta, "ca#andu-i!a"co#itatea

    cre"terea imunitatii (me"e ;i&ercalorice "i !itamine tran"&lant &ulmonar %ilateral

    tera&ia genica ar urma "a inlocuia"ca gena mutantacu una normala (uneori li&o#omii

    e*&rima

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    22/90

    Tratament genicQQ.L inca "e te"tea#aQ..

    ;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    23/90

    Conform bazei de date canadiene (

    Cystic Fibrosis Mutation Database &e"te 1.!! mutatii ale "enei

    CF#$ au fost descrise din 1%%& cand a fost descoperita.

    Traditional, mutatiile CFTR "unt im&artite in @ cla"e &e %a#a e$ectului &ro%a%il'

    Cla"a I &roduc o proteina nefunctionala

    Cla"a II determina o procesare de$ectuoa"a a &roteinei (e*. Deletia

    F76

    Cla"a III &roduc o re"lare de$ectuoa"a a canalului

    Cla"a IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului

    Cla"a V "e caracteri#e#a &rin splicin" anormal.

    Cla"a VI "unt mutatii cu e$ecte necunoscute.

    Cla"i$icarea mutatiilor ce &roduc muco!i"cido#a

    http://www.genet.sickkids.on.ca/Home.htmlhttp://www.genet.sickkids.on.ca/Home.html

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    24/90

    Model toretic al structurii CFTR

    (impachetarea).

    ©2008 by National Academy of Sciences

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    25/90

    Tratamentul muco!i"cido#ei

    In ultimii ani au a&arut tera&ii care !i#ea#a modularea &roteinei

    CFTR, re"&ecti! medicamente care au ca tinta de$ecte "&eci$ice

     &recum tran"cri&tia, &roce"area "au c;iar acti!itatea CFTR 

    Medicamentele "unt molecule mici admini"trate oral "i "e

    cla"i$ica in'

    - &rodu"e, care &ermit ri%o#omului "a citea"ca &rin codonul "to& &rematur

    din AR?m al CFTR (dar nu "i codonii "to& normali , - corectori, care &ermit im&ac;etarea corecta a CFTR "i

    - &otentiatori, care "&ore"c acti!itatea canalului de clor de la "u&ra$ata

    celulei A";loc0 et al. 366: OSulli!an and Freedman, 366

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    26/90

    )oate, ca e*i"ta de=a un tratament, dar nu l-am ga"itGL

    http://www.arcamax.com/thefunnies/bc/s-1245237

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    27/90

    Modalitati tera&eutice &o"i%ile in muco!i"cido#a'-)TC53> (Ataluren &ermite citirea &e"te codonul

    "to& anormal &recum in mutatiile din cla"a I

    -Corectori de ti&ul VW-6 utili in mutatiile din cla"a II-)otentiatori de ti&ul VW-226 utili in cla"ele II, III "i IV

    Celule e&iteliale ale cailor re"&iratorii unde &roteina CFTR e"te colorata in al%a"tru

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    28/90

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    29/90

    Tratamentul muco!i"cido#ei

    In mutatiile din cla"a II, CFTR $iind im&ac;etata gre"it e"te degradata

    inainte "a a=unga la mem%rana a&icala a celulei.

    Daca o a"t$el de &roteina incorect im&ac;etata a=unge &ana la mem%rana

    celulara, ea &oate $unctiona "u$icient &entru a a!ea un e$ect !i#i%il clinic. Corectorii pot interveni a'utand CF#$ sa atin"a membrana apicala a

    celulei.

    Mutatiile din cla"a III determina o de"c;idere redu"a a canalului CFTR "i

    im&licit un $lu* "ca#ut de ioni de clor &rin lumenul cailor re"&iratorii.

    Ace"te mutatii, &recum 1775D, "unt relati! rare "i %olna!ii "unt candidati

     &entru tera&ia cu potentiatori

    otentiatorii am&li$ica "au redau $unctia unei &roteine CFTR care e"te

    corect locali#ata la ni!elul mem%ranei celulare.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    30/90

    Tratamentul muco!i"cido#ei

    )vacaftor (*alydeco "au +,-! &rodu" de Verte* );armaceutical"  "e

    admini"trea#a in SUA din 3653 la &acientii cu mutatia 1775D (cate 3

    ta%lete-7 din im%olna!irile cu muco!i"cido#a

    Mutatia 1775D &ermite &roteinei CFTR "a a=unga la "u&ra$ata celulei

    e&iteliale , dar nu &ermite tran"&ortul clorului &rin canalul ionic.

    )vacaftor im%unatate"te ace"t tran"&ort. A"t$el de medicamente "unt

    inclu"e in &otentiatori ai CFTR 

    Ace"ta de!ine domeniul unei $armacotera&ii &er"onali#ate.

    http://en.wikipedia.org/wiki/Vertex_Pharmaceuticalshttp://en.wikipedia.org/wiki/Amino_acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/Amino_acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/Vertex_Pharmaceuticals

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    31/90

    Fenilalanin-;idro*ila#a  ()AH meta%oli#ea#a amino-acidul

    $enilalanina "i il tran"$orma in amino-acidul tiro#ina.

    F8?IC8TO?URIA ()U

    Boala "e incadrea#a in di"meta%olii

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    32/90

    F8?IC8TO?URIA ()U

    1ena )AH are 566 0%, locu"ul ei $iind &e cromo#omul

    53X33EX3>.5

    1ena )AH cu&rinde 59 e*oni.

    8*i"ta cate!a "ute de mutatii (li"ta &oate $i ga"ita la )AHd%, ce &ot

    determina a&aritia %olii.

    Datorita ace"tei ;eterogenitati alelice, cei mai multi %olna!i "unt ;etero#igoti com&u"i (adica au doua mutatii

    di$erite

    http://www.pahdb.mcgill.ca/http://www.pahdb.mcgill.ca/

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    33/90

    Fenilcetonuria */ e"te tran"mi"a auto#omal rece"i!

    Mutatia genei )AH determina inca&acitatea en#imei

    ;e&atice $enilalanin-;idro*ila#a  ()AH de a meta%oli#a amino-

    acidul $enilalanina "i deci de a-l tran"$orma in amino-

    acidul tiro#ina.

    Cand acti!itatea )AH e"te redu"a, $enilalanina "e acumulea#a "i

    e"te con!ertita in acidul $enil&iru!ic, acidul $enillactic

    "i $eniletilamina ($enilcetone, ce &ot $i detectate in urina (te"t

    dg. ()H8 e"te meta%oli#ata &e calea minora, a tran"amina#elor &ana la $enilcetone

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    34/90

    A%"enta tiro#inei e"te urmata de o "inte#a

    de$icitara de neurotran"mitatori

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    35/90

    )U

    Mani$e"tarea clinica ma=ora o re&re#inta retardul mental datorat

    acumularii de $enilalanina, care de!ine donorul ma=or de gru&ari amino in acti!itatea

    aminotran"$era#ei ducand la de&letia te"utului ner!o" de Y-0etoglutarat. A%"enta Y-0etoglutaratului la ni!el cere%ral %loc;ea#a ciclul aci#ilor tricar%o*ilici

    (ciclul re%" "i deci &roductia aero%a de energie, care e"te

    e"entiala &entru de#!oltarea cere%rala normala. Alt mecani"m

    e*&lica com&etitia &entru tran"&ortor in !ederea tra!er"arii

     %arierei ;ematoence$alice. Fenilalanina in e*ce" in "ange, !a

    "atura tran"&ortorul, im&iedicand a"t$el trecerea altor aa. nece"ari

     &entru "inte#a &roteica "i cea a neurotran"mitatorilor. Cre"tereaconcentratiei de $enilalanina im&iedica de#!oltarea cere%rala,

    cau#ind retard mental.

    Retard al cre"terii "taturo-&onderale

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    36/90

    ;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    37/90

    ;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    38/90

    ;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    39/90

    Coloniile cre"c in &re#enta $enilalaninei

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    40/90

    ;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    41/90

    Im&edimente in $olo"irea te;nicilor de

    genetica moleculara

    5. ?u "unt cuno"cute toate mutatiile genei )AH, care

    determina )U. Ma=oritatea ca#urilor "unt

    ;etero#igoti com&u"i, deci "i te;nica ASO nu e"te

    mereu concludenta

    3. Te;nicile nu "unt $olo"ite in mod curent in

    la%oratoarele clinicilor.

    9. Sunt mai "cum&e com&arati! cu te"tul 1ut;rie

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    42/90

    ;tt&"'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    43/90

    TRATAM8?T

    o$enalac e"te un &rodu" $acut "&ecial &entru co&iii cu )U,inlocuind la&tele. )oate $i $olo"it toata !iata ca "ur"a de &roteine

    $iind "arac in $enilalanina "i ec;ili%rat in ceea ce &ri!e"te re"tul

    aminoaci#ilor e"entiali, dar are gu"t de JmedicamentK("&un &acientii

    )eri$le* e"te %ogat in $ier:

    Su&limente &recum uleiul de &e"te (&entru ca intr-o alimentatie

    $ara )H8 tre%uie un a&ort cre"cut de aci#i gra"i cu lanturi lungi,

    caci ei li&"e"c !or a=uta la im%unatatirea de#!oltarii neurologice,

    inclu"i! coordonarea motorie $ina. Alte "u&limente "&eci$ice, care

     &ot $i nece"are "unt $ierul "au carnitina.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    44/90

    TRATAM8?T DI8T8TIC Diet $or li$e[

    Dieta tre%uie

    "trict urmata

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    45/90

    CARACT8RISTICI8 BOIOR

    AUTOZOMA DOMI?A?T8

    8le "e mani$e"ta la &er"oanele ;omo#igote, dar "i ;etero#igote 

     &entru mutatia cau#atoare a &atologiei

    )er"oana a$ectata are cel &utin unul dintre &arinti %olna!: ace"ta

    are gena "&ei$ica %olii in "tare ;etero#igota "au ;omo#igota

    Cand o &er"oana e"te %olna!a datorita unei mutatii ce "e

    tran"mite auto#omal dominant ri"cul de a a!ea un co&il a$ectat

    e"te de 76 daca e"te ;etero#igota "i re"&ecti! 566 daca e"te

    ;omo#igota.

    Tran"mi"ia e"te &e !erticala, din generatie in generatie

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    46/90

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    47/90

    Seneb, un pitic al dinastiei a 4a sau

    a5a, sef al garderobei regale si preot

    al cultului funerar Khufu impreuna

    cu familia sa: sotia si copii de

    statura normala

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    48/90

    AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzeleeste una din cauzeleaparitieiaparitiei nanismuluinanismului

    (piticismului)(piticismului)Caracteristicile sindromului includ:Caracteristicile sindromului includ:

    Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte

    Un cap mareUn cap mare (macrocefalie),(macrocefalie), 

    O frunte prominentaO frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal ) Radacina nasului aplatizata.Radacina nasului aplatizata.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    49/90

    0condroplazia

     

      ste o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatiispecifice.

    Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os, avand

    drept rezultat piticismul/nanismul.

    Desi nu se cunoaste un tratament genetic/genic,totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu

     boala precum problemele respiratorii.

    Desi literal numele bolii inseamna“fara formarea

    cartilajului," totusi problema nu o reprezinta formareaacestuia, ci transformarea cartilajului in os, in mod

    special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    50/90

    Inaltimeamedie a

    adultilor estede

    131 cm pentrubarbati

    si 123 cmpentru femei 

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    51/90

    2ena responsabila 

    FGFR3 este acronimul pentrufibroblastgrowth factor receptor 3,care este proteinape care o codifica, adica receptorul 3 pentrufactorul de crestere fibroblastic

    Localizarea citogenetica a genei FGFR3 :4p16.3

    Localizarea moleculara pe cromozomul 4: dela perechea de baze1,762,853 la perechea

    1,777,828 (14kb) Proteina are rol in dezvoltarea si conservareatesutului osos si cerebral.

    F ti 2 i

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    52/90

    Functia 2enei

    F2F$3Cercetatorii cred ca receptorul pe care ilcodifica regleaza osificarea si aceastain mod particular la nivelul oaselorlungi.

    Mutatii ale "enei F2F$3 determina activarea

    exa"erata a receptorului& ceea ce interfera cuosificarea si conduce la tulburari ale cresteriioaselor& fenomen caracteristic acondroplaziei.

     Aceasta teorie este sustinuta de catre modelulsoarecilor knockout, care nu au receptorul,

    reglarea negativa a formarii oaselor fiinddeci pierduta. Rezultatul consta intr-unsoarece cu oase excesiv de lungi si vertebreelongate, respectiv o coada lunga.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    53/90

    0condroplazia

    0condroplazia poate fi mostenita sau poate fi

    rezultatul unei noi mutatii a "enei F2F$34

    )n ma'oritatea cazurilor (!56& boala se datoreaza

    unei noi mutatii& deoarece parintii celor avand

    acondroplazie au talie medie (normala6& dar inca nu se

    stie cauza aparitiei acestor mutatii

    Co&ii cu acondro&la#ie &ot a!ea &ro%leme auditi!e, de

    !or%ire "i de re"&iratie, toate &utand $i tratate.

    #ratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor&

    simptomelor& sau altor manifestari asociate care apar

    ca rezultat al bolii.

    #otodata spri'inul social si familial este o parte

    importanta a tratmentului.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    54/90

    0condroplazia

    0condroplazia poate fi detectata inainte de nastereprin eco"rafie

    Dia"nosticul eco"rafic se face pe baza discordantei 

    pro"resive dintre lun"imea femurului si diametrul

    biparietal in functie de varsta. Mana cu aspect detrident poate fi de asemenea vizualizata daca de"etele

    sunt in intre"ime extinse. 

    0ditional testarea 0D7 inainte de nastere poate

    detecta 8omozi"ozitatea& atunci cand sunt mostenite

    doua copii ale "enei mutante boala este letala ceea ce

    conduce la avort.

    I i t di i ii i t

    http://en.wikipedia.org/wiki/Femurhttp://en.wikipedia.org/wiki/Zygosityhttp://en.wikipedia.org/wiki/Stillbirthshttp://en.wikipedia.org/wiki/Stillbirthshttp://en.wikipedia.org/wiki/Zygosityhttp://en.wikipedia.org/wiki/Femur

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    55/90

    Imaginea este o radiograe a mainii unui tanar cu

    acondroplazie !orma caracteristica de "trident# 

    apare datorita separarii policelui de degetul al doilea,

    cat si a degetelor trei si patru Se pot obser$a oasele

    tubulare scurtate ale mainii, in mod particular

    falangele pro%imale

    Imaginea din dreapta:mana unui adult, cu

    oase scurte tubulare,cu ulna subtiata,specicacondroplaziei

    B l i di

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    56/90

    Boala "e poate tran"mite din

    generatie in generatie

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    57/90

    &ersoanele cu acondroplazie pot transmite boala

    descendentilor

    'iscul este de 1(2 

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    58/90

    Cum se mosteneste acondroplazia9

     Daca ambii parinti au acondroplazie, copii

    au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la

    ambii parinti, devenind homozigoti pentru

    gena mutanta. Noii nascuti care mostenesc ambele gene

    sunt considerati ca avand o forma severa de

    acondroplazie, supravietuirea lor nu

    depaseste 12 luni.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    59/90

    Boala Huntington (HD

    8"te o tul%urare neurodegenerati!a

     &rogre"i!a caracteri#ata &rin'

    Mi"cari c;orei$orme (necoordonate E de"i ele

     &ot &area coordonate - in!oluntare ale cor&ului

    C;orea era "uge"ti! imaginata a $i un dan"

    grote"c. Cu!antul \c;orea\ &ro!ine din l%.

    greaca in"emnand dans:

    )ro%leme &"ic;iatrice, "i

    dementa ( declinul unor ca&acitati mentale

    B l : i

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    60/90

    Boala :untin"ton

    In =urul !ar"tei de 97 - >6 de ani a&ar "im&tome u"oare'

    neindemanare, uitare "i modi$icarea &ero"nalitatii. In urmatorii 56-36 de ani de la de%ut, o &er"oana cu

    HD i"i &ierde gradual intregul control mental "i $i#ic.

    ►)stazi nu)stazi nu

    e%ista oe%ista o

    terapieterapie

    pentru *+pentru *+

    uneleunele

    medicamentmedicament

    e putande putand

    insainsa

    amelioraameliora

    sim tomelesimptomele

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    61/90

    HD

    8"te o %oala neurologica caracteri#ata &rin tul%urarea

    $unctiei motorii

    Alela mutanta determina a&aritia unei &roteine anormale,

    ce contine un numar mare de re&etitii ale a.a glutamina.

    )roteina anormala e"te to*ica &entru te"utul ner!o"

    conducand la a&aritia "emnelor "i "im&tomelor

    caracteri"tice %olii .

    O "ingura co&ie a genei anormale e"te "u$icienta &entru a

    con$eri %oala.

    http://en.wikipedia.org/wiki/Neurologyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Neurology

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    62/90

    1ena :untin"tin ( HTT , numita "i gena :D 

    (:untin"ton disease "au gena )#1; (

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    63/90

    Localizarea genei HTT

    Cytogenetic: 4p16.3Molecular pe cz. 4:Perechile de baze

    de la 3,046,205 to 3,215,484

    http://ghr.nlm.nih.gov/dynamicImages/chromomap/htt.jpeg

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    64/90

    Boala Huntington (HD  Este cauzata de repetitia unei expansiuni

    anormaletrinucleotidice (CAG)  In modnormal repetitia CAG trebuie sa fie

    intre7si 35 de repetitii

    Gena HTT codifica proteinahuntingtina si

    daca este anormala ea contine o expansiunepoliglutaminica

    Huntingtina este prezenta in numeroase

    tesuturi; nivelurile cele mai ridicate se gasesc

    intracerebral; desi nu i se cunosc cu siguranta

    functiile, se considera ca proteina estenecesara pentru dezvoltarea intrauterina

    B l H i (HD

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    65/90

    Boala Huntington (HD

     HTT  contine o "ec!enta de %a#e a#otate ] cito#ina -

    adenina-guanina (CA1]re&etata de multi&le ori

    ( ".a. ...CA1CA1CA1... la ca&atul 7K, a!and

    denumirea de re&etitii trinucleotidice.

    Codonul CA1 codi$ica amino acidul glutamina, a.i. "e

    !a "inteti#a un lant de glutamine, ce e"te cuno"cut

    a"ta#i "u% denumirea de tract &oliglutaminic "au

     &ol^ iar &artea re&etata a genei, "e nume"te regiunea 

     PolyQ

    Cum se mosteneste :D9

    http://en.wikipedia.org/wiki/Nucleobasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Cytosinehttp://en.wikipedia.org/wiki/Adeninehttp://en.wikipedia.org/wiki/Guaninehttp://en.wikipedia.org/wiki/Codonhttp://en.wikipedia.org/wiki/Directionality_(molecular_biology)http://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disordershttp://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disordershttp://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disordershttp://en.wikipedia.org/wiki/Trinucleotide_repeat_disordershttp://en.wikipedia.org/wiki/Directionality_(molecular_biology)http://en.wikipedia.org/wiki/Codonhttp://en.wikipedia.org/wiki/Guaninehttp://en.wikipedia.org/wiki/Adeninehttp://en.wikipedia.org/wiki/Cytosinehttp://en.wikipedia.org/wiki/Nucleobase

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    66/90

    Cum se mosteneste :D9

    HD e"te monogenica "i tran"mi"a din generatie in

    generatie. A!and un &arinte a$ectat, $iecare co&il are un ri"c de

    5'3 "a mo"tenea"ca HD.

    ► opii careopii carenu au genanu au gena

    cucu

    certitudinecertitudine

    nu $or facenu $or face

    boala si niciboala si nici

    nu o $ornu o $or

    transmitetransmite

    mai departemai departe

    descendentildescendentil

    oror

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    67/90

    Huntington di"ea"e (HD

    Boala afecteaza cu precadere

    neuronii.

    Majoritatea cazurilor debuteaza

    clinic pe la mijlocul vietii, intre 35 si42 de ani.

    3% din cazuri sunt Huntington

     juvenil si debuteaza inainte de 15

    ani.

    Debutul tardiv este peste 50 de ani.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    68/90

    7umar derepetitii

    Clasificare =tatusul bolii

    P32 ?ormal ?ea$ectat

    32E97 Intermediar ?ea$ectat

    9@E9 )enetranta

    Redu"a

    N

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    69/90

    Mutatiile dinamice (re&etitii trinucleo-

    tidice in"ta%ile  Deci Boala Huntington e"te una dintre

    maladiile ce au dre&t cau#a re&etitiile

    trinucleotidice (CA1

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    70/90

    p

    )er"oanele care au &e cine!a %olna! in $amilie "i dore"c "a "tie daca au

    mo"tenit gena %olii &ot cere reali#area unui diagno"tic molecular.

    Bineintele" ca, daca "unt &urtatoare ale genei mutante HTT nu "e !a

     &utea &reci#a momentul in care !or de%uta "im&tomele. De"i nue*i"ta inca un tratament curati!, te"tarea genetica &oate $i de a=utor

     &er"oanelor la ri"c in !ederea luarii unor deci#ii &ri!ind !iitorul lor .

    Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test!

    )naliza )+- a bolii)naliza )+- a bolii

    *untington*untington

    !iecare coloana arata )+- .ul!iecare coloana arata )+- .ul

    altei persoane:altei persoane:

    2 benzi in zona normala /-02 benzi in zona normala /-0apartin celor neafectatiapartin celor neafectati

    banda in zona * arata o banda in zona * arata o

    persoana care $a de$enipersoana care $a de$eni

    bolna$a de *+bolna$a de *+Department of Neurogenetics, Institute ofDepartment of Neurogenetics, Institute of

    Neurology, LondonNeurology, London

    5 3 9 > 7 @ 2

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    71/90

    #estarea pentru :D

    Screeningul em%rionar e"te de a"emenea

     &o"i%il, a.i. &er"oanele %olna!e "au cu ri"ccre"cut !or &utea $i "igure, ca nu au tran"mi"

     %oala co&iilor.

    8"te deci &o"i%il ca mamele ce iau in

    con"iderare a!ortul unui $at a!and genamutanta HTT "a &oata a!ea un te"t alem%rionului (diagno"tic &renatal.

    Alte te;nici, &recum diagno"ticul genetic &reim&lantatoriu in "ituatia unei $ertili#ari in!itro, &ot $i utile &entru a "e a"igura "anatatea!iitorului nou-na"cut.

    C;orea Huntington

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    72/90

     C;orea Huntington

     ?oile de"co&eriri in domeniul geneticii

    $ac &o"i%la detectarea %olii intrauterin "aucand inca nu e"te mani$e"ta.

    Cu toate ace"tea "i re"&ecti! in ciuda

     &o"i%ilitatii unui diagno"tic molecular,atat modalitatile de diagno"tic cat "i cele

    de inter!entie actuale nu inlocuie"c

    metodele mai !ec;i (&recum calcularea &rogno"ticului genetic &e %a#a legii

     &ro%a%ilitatilor conditionate a lui Bae"

    ci "unt "inergice.

    7 fib ti ) (7F 16

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    73/90

    7eurofibromatoza tip ) (7F-16& cunoscuta sidrept Boala $ec>lin"8ausen

    Se caracteri#ea#a &rin a&aritia unor tumori

     %enigne locali#ate oriunde &e cor&.

     In co&ilarie a&ar mai intai ni"te &ete ca$`-

    au-lait la ni!el tegumentar.

    Cu inaintarea in !ar"ta, a&ar mai multe

    tumori, care deni!elea#a &ielea.

     ?F5 "e &oate a"ocia uneori cu di$icultatea

    de a in!ata.

    Sim&tomele ?F5 !aria#a mult, c;iar in

    cadrul acelea"i $amilii (e*&re"i!itate

    !aria%ila a genei

    ) girl ith neurobromatosis) girl ith neurobromatosis/left0/left0The Neurobromatosis AssociationThe Neurobromatosis Association

    (www.nfa.etnet.co.u! (www.nfa.etnet.co.u! 

    Cum se mosteneste neurofibromatoza9

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    74/90

    Cum se mosteneste neurofibromatoza9

    A&ro*imati! =umatate din &er"oanele cu

     ?F5 au &arinti "anato"i noua mutatie

    a&arand in gametogene#a &arentala.

     )er"oanele a$ectate tran"mit ?F5' dacaun &arinte are ?F5, $iecare co&il al "au are

    o "an"a de 5 din 3 "a "e na"ca normal "i

    re"&ecti! un ri"c de 5 din 3 de a $i %olna!.

    In tim& ce &er"oanele %olna!e tran"mit

     %oala, cele "anatoa"e din aceea"i $amilie

    !or a!ea numai co&ii $ara ?F5.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    75/90

    TRA?SMIT8R8 AUTOZOMA DOMI?A?TA

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    76/90

    ;tt&'

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    77/90

    7eurofibromatoza tip )

     ?F-5 e"te o %oala tumorala cau#ata de mal$unctia genei ?F5 de

     &e cromo#omul 52&, care e"te re"&on"a%ila de controlul

    di!i#iunii celulare.

    1ena ?F-5 codi$ica o &roteina numita neuro$i%romina, ce

    controlea#a &roce"ele de &roli$erare "i di$erentiere celulara.

     ?euro$i%romina e"te un reglator negati! al oncogenei Ra".

     ?euro$i%romina "e "inteti#ea#a in multe ti&uri de celule ale

    organi"mului, dar in &rinci&al in neuroni, celule Sc;/ann, celule

    gliale "i c;iar in eta&ele de ince&ut ale de#!oltarii melanocitelor. Incidenta ?F-5 e"te de a&ro*imati! 5 in 9766 nn

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    78/90

     ?euro$i%romato#a ti& 5

    De"eori "e a"ocia#a cu "colio#a ("au alte modi$icari o"oa"e "i cu &ro%leme oculare.

     ?F5 nu e"te letala "i nici contagioa"a, dar uneori e!oluea#a

    malign.

    1ena ?F5 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii "&ontanede la ni!elul intregului genom uman.

    Mutatiile care &roduc %oala "unt e*trem de !ariate (greu de

    e!identiat in la%orator'

     E  Deletii

     E  In"ertii

     E  Mutatii cu "en" gre"it (engl. mi""en"e

     E  Mutatii non"en"

     E  Mutatii ce a$ectea#a mati"area normala a e*onilor

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    79/90

    Sindromul Mar$anSindromul Mar$an

    Este transmis autozomal dominant.Este transmis autozomal dominant.

    Cel putin 25% din cazurile de sd. Marfan clasicCel putin 25% din cazurile de sd. Marfan clasic

    rezulta dinrezulta dinnoi mutatiinoi mutatii in gena FBN1, care codificain gena FBN1, care codifica

    fibrilina,fibrilina, o proteina ce intra in alcatuireao proteina ce intra in alcatuirea

    miofibrilelor. Aceste cazuri noi apar la persoane faramiofibrilelor. Aceste cazuri noi apar la persoane fara

    antecedente heredocolaterale (familiale) de sd.antecedente heredocolaterale (familiale) de sd.

    Marfan.Marfan.

    Sindromul se caracterizeaza prinSindromul se caracterizeaza prinpleiotropie sipleiotropie si

    expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii.in familii.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    80/90

    )nomaliiosoase u%atie de cristalin

    )nomalii ale

    $al$elor cardiace

    +isectie de aorta+isectie de aorta 

    decesdeces

    Sindromul Mar$an

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    81/90

    Sindromul Mar$an

    Modi$icarea $i%rilinei !a determinaModi$icarea $i%rilinei !a determina

    inca&acitatea de &roducere a unuiinca&acitatea de &roducere a unui te"utte"ut

    con=uncti!con=uncti! normal.normal.

     Indi!i#ii a$ectati "unt inalti, "la%i, cuIndi!i#ii a$ectati "unt inalti, "la%i, cu

     &icioare, %rate "i degete lungi: mio&i: iar &icioare, %rate "i degete lungi: mio&i: iar

     &eretele aortei lor e"te $oarte "la%. &eretele aortei lor e"te $oarte "la%.

    A"t$el, "e crede a"ta#i, ca A%ra;amA"t$el, "e crede a"ta#i, ca A%ra;am

    incoln ar $i &utut a!ea "d.Mar$anincoln ar $i &utut a!ea "d.Mar$an

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    82/90

    Ce este sd Marfan9Ce este sd Marfan9

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    83/90

    Ce este sd. Marfan9Ce este sd. Marfan9

      Sd. Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv.Sd. Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv.

      Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitatestructurilor si este prezent in intreg corpul precum oase,structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase,ligamente, muschi, perete vascular si valve cardiace.ligamente, muschi, perete vascular si valve cardiace.

      Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor,Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor,in special scheletul, plamanii, ochii, inima si marile vasein special scheletul, plamanii, ochii, inima si marile vase

    sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta).sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta).

    Semnele si simptomele sd. MarfanSemnele si simptomele sd. Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv alseveritatii, momentului de instalare si ratei de progresieseveritatii, momentului de instalare si ratei de progresie..

    Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degetePersoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete

    lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea/O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea/lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimealungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimeatrunchiului, raport ce este mai mare decat normal.trunchiului, raport ce este mai mare decat normal.

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    84/90

    ara;nodactilie

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    85/90

    Sd Mar$anSd Mar$an

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    86/90

    Sd. Mar$anSd. Mar$an

    Alte a"&ecte includ o neo%i"nuitaAlte a"&ecte includ o neo%i"nuita$le*i%ilitate a articulatiilor, o $ata lunga "i$le*i%ilitate a articulatiilor, o $ata lunga "iingu"ta, un &alat dur inalt arcuit, dintiingu"ta, un &alat dur inalt arcuit, dinti"u&ra&u"i

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    87/90

    Sd. Mar$an E gra!itatea e"te data deSd. Mar$an E gra!itatea e"te data de

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    88/90

    Sd. Mar$an gra!itatea e"te data deS g

    anomaliile cardiaceanomaliile cardiace

    Ace"tea "unt urmate de o%o"eala, re"&iratieAce"tea "unt urmate de o%o"eala, re"&iratieingreunata "i %atai neregulate, a%"ente "auingreunata "i %atai neregulate, a%"ente "au"u&limentare ale inimii (&al&itatii."u&limentare ale inimii (&al&itatii.

     Aorta poate avea un perete sutire poate fi Aorta poate avea un perete sutire poate fi"derulata# $mai lunga% sau poate pre&enta o"derulata# $mai lunga% sau poate pre&enta oingrosare la nivelul pereteluiingrosare la nivelul peretelui $anevrism%.$anevrism%. 

    Tractiunea< intinderea aortei &oate a$ecta !al!aTractiunea< intinderea aortei &oate a$ecta !al!aaortica, "au &oate conduce la ru&erea "&ontana aaortica, "au &oate conduce la ru&erea "&ontana a

     &eretelui aortic &eretelui aortic (di"ectie.(di"ectie. Ane!ri"mul "i di"ectia de aorta conduc de o%iceiAne!ri"mul "i di"ectia de aorta conduc de o%icei

    la dece".la dece".

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    89/90

    a simtiti impachetati in date

    Sau doar plutiti

  • 8/19/2019 11 Alte Boli Genetice

    90/90

    Sau doar6plutiti