32
Bioetica si metodologie pentru autorizarea unui medicament nou Coordnator curs: SL dr Veronica Bild

12 (Bioetica Si Metodologie) - Farmacie Clinica

  • Upload
    ralum

  • View
    42

  • Download
    1

Embed Size (px)

DESCRIPTION

farmacie

Citation preview

Bioetica si metodologie pentru

autorizarea unui medicament nou Coordnator curs: SL dr Veronica Bild

Introducere • studii riguroase la animalele de laborator şi la om.

• circa 100 de compuşi noi, experimentaţi pe animale, unul

singur are şanse să ajungă la testarea clinică

• cca 45 de compuşi evaluaţi clinic, unul singur va ajunge, cu probabilitate, medicament.

• 200-400 de preparate noi (medicamente unice sau asociaţii), introduse anual în circuitul farmaceutic pe plan mondial, puţine rezistă la proba timpului.

• evaluarea preclinică • evaluarea clinică a medicamentului nou • Eficacitate şi securitate a medicamentelor • Ex

– suplimente – medicamente

• metodologia studiului clinic controlat. • Ex

– medicamente

• reguli de bună practică privind fabricarea (GMP – good manufacturing practice)

• controlul de laborator (GLP – good laboratory practice)

• evaluare clinică (GCP – good clinical practice) a medicamentelor.

• caracter obligator • valabile pe plan naţional sau pe grupuri de

ţări • tind să devină un standard internaţional

EVALUAREA PRECLINICĂ A MEDICAMENTELOR

• animalele de laborator • teste cantitative - decelarea acţiunilor

farmacologice • teste cantitative - determinărea intensităţii şi

potenţei prin mijlocirea relaţiilor doză-acţiuni farmacologice şi acţiuni toxice.

• screening-ul farmacologic (to screen = a trece prin sită), – se stabileşte dacă compuşii de cercetat au sau nu

anumite acţiuni.

• Screening-ul simplu – utilizarea a unu sau două teste simple, care permit

descoperirea substanţelor ce au o anumită acţiune

• screening-ul orb – Se investighează o serie nouă de compuşi de

origine naturală sau de sinteză, despre care nu există informaţii preliminare,

– foloseşte baterii de teste simple, permite definirea rapidă şi economică, dar aproximativă, a profilului farmacologic general al substanţelor cercetate şi arată dacă acestea prezintă sau nu interes.

• screening programat – se investighează o substanţă nouă de un anumit tip, sau se

urmăresc anumite efecte farmacologice la o grupă de compuşi,

– baterie de teste relativ riguroase, orientate spre profilul farmacologic corespunzător;

– programul poate include • metode semicantitative, pentru cercetarea operativă a

substanţelor care prezintă interes sau pentru compararea acestora cu medicamente cunoscute,

• teste indicative pentru reacţiile adverse potenţiale.

• teste cantitative. – se determină relaţiile între doza sau concentraţia de medicament şi

efectul farmacologic produs. – sunt stabilite intensitatea de acţiune şi potenţa, eventual comparativ

la două sau mai multe substanţe. – Testele de toxicitate

• stabilirea toxicităţii acute, • subacute • şi cronice (inclusiv a riscului teratogen, mutagen, carcinogen). • Pentru determinarea dozei letale se măsoară răspunsul cuantal

corespunzător, înregistrând procentajul de letalitate pentru diferite doze.

• Obs: În cazul substanţelor care prezintă interes, se fac şi cercetări farmacocinetice orientative, privind absorbţia, distribuirea, metabolizarea şi eliminarea din organism

• Obs: – În cazul substanţelor care prezintă interes, se fac

cercetări farmacocinetice orientative: • absorbţia, • distribuirea, • metabolizarea • eliminarea din organism

• Reglementările din Romania: – cercetări preclinice de farmacocinetică, – farmacodinamie (ale căror rezultate se sumează în

dosarul farmacologic preclinic al medicamentului) – toxicologie (constituind dosarul toxicologic

preclinic).

Evaluarea farmacocinetică

• absorbţie şi biodisponibilitate, • concentraţiile sanguine sau plasmatice

(maxime şi remanente după doze unice pe diferite căi, pentru dozele eficace),

• legarea de proteinele plasmatice, • distribuţia tisulară, • biotransformare, • eliminare (inclusiv calculul timpului de

înjumătăţire), cinetica la dozele repetate.

• Administrarea se face preferenţial pe calea presupusă pentru om.

• Rezultatele trebuie cuantificate şi prelucrate statistic.

• Se stabilesc diferenţele între speciile animale

Evaluarea farmacodinamică

• se referă la efectele asupra animalelor sănătoase (pe organismul întreg şi pe organele izolate),

• Se insistă asupra efectelor importante pentru indicaţiile terapeutice presupuse şi pentru reacţiile adverse previzibile.

• Se stabileşte DE50 şi se fac comparaţii cantitative cu alte medicamente asemănătoare

Evaluarea toxicologică

• include – toxicitate acută (DL50), – toxicitate cronică – efecte asupra reproducerii, efecte teratogene şi a

efecte mutagene.

• Toxicitatea acută – doze unice, – cel puţin 2 specii de rozătoare – loturi de cel puţin 20 animale, – cel puţin 2 căi de administrare (oral, parenteral,

inclusiv calea prevăzută pentru om); – se folosesc animale sănătoase, care se urmăresc

7-14 zile.

• Toxicitatea cronică – cel puţin 2 specii de mamifere rozătoare (loturi de

20-50 animale) şi nerozătoare (cel puţin 10 animale).

– Administrare se face repetat, • 3 doze în progresie

– cea mai mare - egală cu ½ DL50 sau aproximativ doza care produce modificări evidente, cu supravieţuirea majorităţii animalelor,

– cea mai mică - reprezentă 1/20 din DL50 sau doza eficace fără reacţii adverse.

– Durata administrării • proporţională cu durata presupusă a tratamentului la om, • cuprinsă între

– cel puţin 2 săptămâni pentru una sau puţine administrări la om, – 25 săptămâni, pentru substanţele administrate mai mult de 24

săptămâni la om.

– Se fac observaţii zilnice sau periodic, privind: • starea generală, comportamentul, consumul de alimente şi

evoluţia greutăţii corporale, aspectul exterior etc.; • examene de laborator privind sângele şi testele funcţionale

hepatice şi renale. • la sfârşitul experimentului animalele se sacrifică pentru, teste de

lborator şi examenului anatomo-patologic; • Similar, animalele decedate

• Efectele asupra reproducerii – se studiază relativ la fecunditate, – dezvoltarea peri- şi post-natală, riscul teratogen. – cell puţin 2 specii de animale (şoarece sau

şobolan, iepure sau alte specii), la care se administrează 2-3 doze (cea mai mare – doza maximă tolerată, cea mai mică – apropiată de doza eficace, calea de administrare fiind cea prevăzută pentru om.

• Efectul cancerigen şi efectul mutagen – Pentru substanţele destinate administrării locale

se urmăreşte toleranţa locală; • teste de sensibilizare cutanată (pentru produsele

dermatologice de uz extern) • teste de fotosensibilizare.

EVALUAREA CLINICĂ A MEDICAMENTELOR ÎNAINTE DE

INTRODUCEREA ÎN TERAPEUTICĂ SUBSTANŢA ACTIVĂ. •Cercetări experimentale la animale de laborator: farmacodinamie, farmacotoxicologie (inclusiv teratogenitate, mutagenitate, cancerogeneză), farmacocinetică. •Cercetări fizico-chimice: conţinut, proprietăţi fizico-chimice, identitate, puritate, stabilitate. AUXILIARELE. •Cercetări experimentale la animale de laborator: farmacodinamie, toxicologie (toxicitate acută, toxicitate a dozelor repetate, teratogenitate), efect asupra absorbţiei. •Cercetări fizico-chimice: conţinut, proprietăţi fizico-chimice, identitate, puritate, stabilitate.

MEDICAMENTUL FINIT • Cercetări de farmacologie clinică şi terapeutică: farmacodinamie, farmacocinetică, eficacitate terapeutică, reacţii adverse, interacţiuni. • Cercetări farmaceutice: uniformitatea conţinutului, stabilitate.

FORMA FARMACEUTICĂ. •Cercetări farmaceutice: compatibilitate, eliberare, stabilitate, toleranţă, aspect şi valabilitate etc.

MATERIALUL PENTRU AMBALAJ. Teste microbiologice, compoziţie, puritate, compatibilitate farmaceutică şi cu uzul terapeutic.

Animal de laborator Om

Aspecte etice, aspecte legislative - reactivitatea farmacodinamică şi comportarea farmacocinetică - reactivitatea farmacodinamică şi comportarea farmacocinetică - Comportament complex, răspunsul la medicament fiind rezultanta unor interacţiuni complicate între medicament şi ţesut, individualitatea biochimică şi psihică, mediul înconjurător, inclusiv mediul social. - patologia umană are particularităţi neîntâlnite la animale - simptome ca greaţa, pruritul, anxietatea, depresiune şi asupra majorităţii bolilor dermatologice sau neuropsihice nu pot fi evaluate decât în clinică. - Dimensiunile omului şi capacitatea lui de a coopera fac din acesta un subiect deosebit de avantajos pentru cercetare, dar aspectele morale, legale, sociale şi economice, ca şi caracteristicile psihicului uman, impun limite planului

experimental Este necesară folosirea, în cercetarea farmacologică la om a unei metodologii specifice, deosebită de cea utilizată la toate celelalte specii animale.

• Evaluarea ştiinţifică – studii clinice menite să stabilească

• diferenţa între rezultatele obţinute la grupe de bolnavi care primesc tratamente diferite,

• asociaţia între o variabilă independentă (de exemplu un medicament) şi una dependentă (un anumit fenomen clinic, care poate fi atribuit medicamentului).

• Studiile pot fi prospective • evaluarea eficacităţii şi securităţii unui medicament

nou, conform unui protocol dinainte stabilit

• studiu retrospectiv • legătura dintre un medicament şi o reacţie adversă,

folosind fapte trecute, consemnate în foi de observaţie,

Reglementările privind evaluarea clinică (RO)

• se referă la proprietăţile farmacocinetice, • efectele terapeutice şi mecanismul de acţiune, • reacţiile adverse.

• Studiul farmacocinetic se face la un număr mic de persoane sănătoase – absorbţia, – biodisponibilitatea, – distribuţia tisulară, – legarea de proteine, – biotransformarea şi eliminarea medicamentelor.

• Sunt prevăzute studii clinice, inclusiv studii controlate, – eficacitatea terapeutică, – doza optimă, – frecvenţa şi gravitatea efectelor adverse.

• Cercetarea se efectuează în instituţii specializate, de către persoane calificate.

• Este specificată obligaţia respectării condiţiilor etice ale experimentării clinice.

Fazele evaluării clinice a medicamentelor noi – fazele I, II şi III

• Evaluarea are caracter prospectiv • presupune o planificare prealabilă riguroasă. • Planul cercetării porneşte de la indicaţiile furnizate

de studiile făcute la animalele de laborator. • Obiectivele studiilor clinice se referă la farmacologia

umană şi la evaluarea terapeutică a medicamentelor. • Cercetarea la om se desfăşoară în mai multe faze

(sau etape), deosebite metodologic.

• Diferitele clasificări ale acestor faze, recomandate de O.M.S. sau prevăzute în reglementări oficiale în diverse ţări, sunt în mare parte asemănătoare.

• Se apreciază că planul nu trebuie să fie rigid, etapele fiind deseori întrepătrunse şi făcând apel la completări ale experimentării pe animale.

• Rezultatele obţinute în etape anterioare servesc la constituirea planului de cercetare pentru etapele care urmează.

• De regulă, evaluarea clinică în vederea autorizării medicamentelor noi se efectuează în 3 faze

• Bibliografie • Simionovici M, Carstea A., Vladescu C., Cercetarea farmacologica si prospectarea

medicamentelor, Editura medicala, Bucuresti 1983 • Stroescu V, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicala,

Bucuresti, 2001

* Acest material se adreseaza rezidentilor din specialitatea Farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata.