Capitolul 12

PATOLOGIA SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC

Dup topografia leziunilor patologia sistemului nervos periferic se mparte n:1. Plexopatii, produse prin afectarea plexurilor nervoase,2. Poliradiculoneuropatii, cnd sunt lezate concomitent rdcinile nervoase i (n

mod egal) trunchiurile nervilor periferici,3. Polineuropatii, cnd afectarea trunchiurilor nervoase este bilateral, simetric,

cu caracter ectromelic,4. Mononeuropatii, cnd este afectat izolat un singur nerv periferic. Lezarea

simultan a mai multor trunchiuri nervoase situate n teritorii diferite este denumit mononeuropatie multipl (de exemplu n diabetul zaharat).

12.1. PLEXOPATIILE

Cele mai frecvente se datoreaz afectrii plexului brahial. Se descriu urmtoarele variante anatomo-clinice:

1. Paralizia superioar a plexului brahial,2. Paralizia mijlocie a plexului brahial,3. Paralizia inferioar a plexului brahial,4. Paralizia total a plexului brahial.Etiologie. Se descriu cauze locale i cauze generale.A. Cauzele locale sunt reprezentate prin:Compresiune, care poate s apar dup utilizarea de crje la nivelul axilei, luxaii

scapulohumerale, dup fracturi de clavicul, n neoplasmul de vrf pulmonar, dup radioterapie, .a.

Secionare prin plgi produse prin arme albe i arme de focElongaie i/sau smulgere prin cdere pe membrul superior n abducie sau

adducie, traciuni brutale ale acestuia n timpul manoperelor obstetricale sau accidente de munc.

B. Cauzele generale sunt reprezentate prin infecii virale cu tropism nervos, dup administrarea de vaccinuri.

12.1.1. Paralizia superioar a plexului brahial (Duchenne-Erb)

Apare n afectarea rdcinilor C5-C6.La inspecie sunt prezente amiotrofii ale muchilor centurii scapulohumerale cu

apariia umrului n epolet i ale muchilor din regiunea anterioar a braului. Sunt afectai muchii: deltoid, brahial anterior, biceps, coracobrahial i lungul

supinator. Ca urmare apare imposibilitatea abduciei braului i a flexiunii antebraului pe bra. La ncercarea de flexie a antebraului pe bra nu se evideniaz coarda lungului supinator.

ROT bicipital i stiloradial sunt abolite.

La examenul obiectiv al sensibilitii se constat diminuarea acesteia sub forma unei benzi de hipoestezie de-a lungul marginii laterale a umrului, braului i antebraului (inclusiv policele).

12.1.2. Paralizia mijlocie a plexului brahial (Remak)

Apare n afectarea rdcinii C7.La inspecie se constat amiotrofii ale muchilor din regiunea posterioar a

antebraului i a muchiului triceps.Sunt afectai muchii inervai de ctre nervul radial, cu excepia muchiului lung

supinator, care este inervat prin intermediul rdcinii C6. Nu se poate efectua extensia antebraului pe bra (muchiul triceps) i nici extensia minii i a primelor falange ale degetelor (muchii din regiunea posterioar a antebraului).

ROT tricipital este diminuat sau abolit.Tulburrile obiective de sensibilitate se manifest prin hipoestezie la nivelul

primului spaiu interosos i al degetelor II III.

12.1.3. Paralizia inferioar a plexului brahial (Aran-Duchenne)

Apare n afectarea rdcinilor C8-T1.Inspecia relev prezena de amiotrofii n regiunea median a antebraului, la

nivelul eminenelor tenar, hipotenar i a spaiilor interosoase.Sunt afectai muchii inervai de ctre nervii cubital i median. Nu se pot efectua

flexia minii pe antebra, adducia, abducia i opoziia policelui, adducia, abducia, flexia primei falange i extensia celorlalte dou la degetele II-V.

ROT cubitopronator este diminuat sau abolit.Tulburrile obiective de sensibilitate se manifest sub forma unei benzi de

hipoestezie situat de-a lungul marginii interne a braului, antebraului, minii i a ultimelor dou degete.

n cazul afectrii anastomozei vegetative simpatice dintre rdcina T1 i ganglionul stelat la acest tablou clinic se asociaz un sindrom Claude-Bernard-Horner (mioz, enoftalmie, ptoz palpebral). Tabloul clinic rezultat din aceast asociere poart denumirea de sindrom Dejerine-Klumpke.

12.1.4. Paralizia total a plexului brahial

Apare n afectarea ntregului plex brahial (C5-T1).La inspecie membrul superior atrn balant n limb de clopot. Apar amiotrofii

la nivelul ntregii musculaturi a membrului superior.Rezult abolirea motilitii active a tuturor segmentelor de la acest nivel, cu

excepia micrii de ridicare a umrului (muchiul trapez, inervat de nervul accesor).Toate ROT de la nivelul membrului superior sunt abolite.Tulburrile obiective de sensibilitate se manifest prin anestezie a membrului

superior cu excepia unei mici zone situate la nivelul axilei inervate de nervii T1 i T2.

Apar frecvent manifestri vegetative manifestate prin tulburri vasomotorii (cianoz, edem, hipotermie), sudorale (hipo- sau hipersudoraie) i trofice (la nivelul fanerelor).

12.2. POLIRADICULONEUROPATIILE

n patologie se manifest cel mai frecvent sub forma unor leziuni inflamatorii (poliradiculonevrite).

12.2.1. Poliradiculonevrita acut (Sindromul Guillain-Barre)

Definiie. Constituie o afeciune inflamatorie acut a sistemului nervos periferic, cuprinznd n mod egal rdcinile spinale i trunchiurile nervoase.

Istoric. Medicul francez Landry a menionat primul, n anul 1859, existena unei paralizii acute, ascendente, predominant motorii cu insuficien respiratorie i deces. n anul 1916 Guillain, Barre i Strohl au decsris la copii prezena unei polinevrite benigne cu disociaie albuminocitologic n LCR.

Epidemiologie. Incidena bolii este evaluat ntre 0,5-2 cazuri la 100.000 de locuitori. Apare la orice vrst i n proporie egal la brbai i femei.

Etiologie. nc nu a fost identificat un agent etiologic cert. n producerea bolii sunt suspectai ageni virali (momonucleoza infecoas, Epstein-Barr, citomegalic, herpetic) i bacterieni (micoplasma). Frecvena de apariie a boilii este crescut dup administrarea anumitor vaccinuri (antirabic, antivirus influena), dup intervenii chirurgicale i la cei cu boal Hodgkin.

Patogenie. n prezent se consider c boala este autoimun, agentul patogen determinnd formarea de autoanticorpi mpotriva unor componente ale mielinei periferice (glicoproteina Po, proteina bazic mielinic). Alturi de imunitatea umoral un rol deosebit de important l joac imunitatea celular cu apariia de limfocite sensibilizate direcionate mpotriva mielinei nervului periferic.

Morfopatologie. La microscopul optic se constat o demielinizare marcat a rdcinilor spinale i a nervilor periferici cu proliferarea de celule Schwann. Uneori se constat tumefierea i fragmentarea axonilor cu apariia unor leziuni de degenerare walerian. A fost evideniat prezena perivascular a unui exudat inflamator limfocitar cu afectarea mielinei i fagocitarea acesteia de ctre macrofage. Prezena de celule inflamatorii se constat la nivelul rdcinilor i de-a lungul ntregului traiect al nervilor periferici i/sau cranieni.

Tablou clinic. La aproximativ jumtate dintre bolnavi se constatp prezena unui tablou prodromal caracterizat prin stare general alterat, subfebriliti, manifestri gastrointestinale i/sau respiratorii. Urmeaz o perioad de laten care poate dura de la cteva zile la cteva sptmni.

Semnul clinic major este reprezentat printr-un deficit motor care se agraveaz rapid progresiv n decurs de 1-2 zile, ducnd la apariia unei tetraplegii flasce. De obicei la nceput sunt afectate membrele inferioare, n scurt timp fiind cuprinse i cele superioare. Spre deosebire de polineuriopatii, deficitul motor este situat att proximal ct i distal. Musculatura membrelor este hipoton iar ROT sunt abolite. Uneori debutul afeciunii poate ncepe la nivelul membrelor superioare sau poate fi chiar asimetric.

Apar frecvent tulburri de sensibilitate n special subiective reprezentate prin parestezii i mai rar prin dureri, exacerbate la compresiunea maselor musculare. Uneori se poate pune n eviden diminuarea sensibilitilor superficial (termoalgic, tactil) i profund (simul vibrator) cu caracter ectromielic.

Rareori au fost descrise tulburri sfincteriene manifestate n special prin retenie de urin.

Afectarea sistemului nervos vegetativ determin apariia de tulburri cardio-circulatorii /tahicardie, hipotensiune arterial), respiratorii tahipnee, mai rar bradipnee) i ale secreiei sudorale.

Landry a descris o form progresiv de poliradiculonevrit care evolueaz cuprinznd succesiv cele patru membre, apoi musculatura trunchiului, cefei i nervii cranieni. Cel mai frecvent sunt afectai facialul (uni-sau bilateral), urmat de vag i glosofaringian (tulburri de deglutiie i fonaie).

Sindromul Fisher reprezint o variant de poliradiculonevrit limitat la nervii cranieni, caracterizat prin oftalmoplegie, ataxie i ROT abolite.

Examinri paraclinice.- puncia lombar relev un LCR normotensiv, clar sau opalescent. Numrul de

celule este de obicei n limite normale, n 10% din cazuri constituindu-se o pleiocitoz (cteva zeci de limfocite). Caracteristica principal o constituie apariia disociaiei albuminocitologice cu creterea marcat a proteinorahiei, care atinge un vrf dup 4-6 sptmni de la debutul bolii (peste 100 mg%, n cazuri rare atignd chiar 1000 mg%).

- EMG relev n repaus poteniale de fibrilaie sau unde lente pozitive. La contracie maxim traseul poate fi simplu sau cel mult intermediar,

- ENG evideniaz scderea marcat a VCM i VCS (datorit proceselor de demielinizare). Latenele proximale, dar mai ales cele distale, sunt crescute. Adesea se constat o alungire a latenei de apariie a undei F ca semn de afectare proximal a trunchiurilor nervoase.

Diagnostic diferenial- poliomielita (anamneza relev apariia epidemic, nsit de semne meningiale,

febr, afectare pur motorie adesea asimetric a membrelor)- mielita acut (para- sau tetraplegie aprut brusc, tulburri de sensibilitate

obiectiv cu nivel, tulburri sfincteriene)- polineuropatiile (tulburri senzitivomotorii cu caracter ectromelic, rareori

evoluie ascendent sau disociaie albuminocitologic evident)PrognosticEste n general bun, dei recuperarea deficitului motor se produce lent, n decurs

de cteva luni. Peste 90% dintre bolnavi revin la normal. La aproximativ 10% dintre bolnavi recuperarea este incomplet, bolnavul rmnnd cu fatigabilitate muscular, afectarea sensibilitii i/sau ROT achiliene abolite. Uneori remisiunea este incomplet i poate fi urmat de apariia unei polineuropatii cornice, lent progresive.

n formale ascendente decesul poate atinge 2-5% din cazuri, chiar dac se utilizeaz cele mai moderne metode de terapie intensiv, inclusiv respiraia asistat.

Semnele de prognostic nefavorabil sunt reprezentate prin prinderea nervilor cranieni (paralizii faciale, tulburri de deglutiie i fonaie) i a sistemului nervos vegetativ (tahicardie, hipotensiune arterial, tulburri ale ritmului respirator).

Tratament

Poliradiculonevrita este considerat o urgen medical i ca atare se indic tratarea acesteia n uniti de terapie intensiv. Exist totdeauna pericolul agravrii brute a funciei respiratorii, faapt ce necesit trecerea rapid pe respiraie artificial. Aceasta trebuie luat n considerare la apariia primelor semne de dispnee (scderea capacitii vitale sub 8oo ml) sau cnd se constat scderea saturaiei n oxigen a sngelui. Uneori este necesar efectuarea traheostomiei.

Tratamentul medicamentos const n administrarea de corticosteroizi (prednison sau prednisolon 1mg/kg corp/zi p.o sau i.v.) ca monoterapie sau asociai cu antimitotice (azatioprin, ciclofosfamid). n hipotensiunea arterial se administreaz ageni vasopresori. Complicaiile infecioase se combat prin antibioterapie.

Plasmafereza constituie o metod important de tratament, n special n formele cu evoluie ascendent.

Este de asemenea important instituirea precoce a metodelor de recuperare prin CFM (masaje, mobilizri pasive, active) i balneofizioterapie.

13.3. POLINEUROPATIILE

Definiie. Sindromul polineuropatic se caracterizeaz prin afectarea bilateral, simetric, cu caracter ectromelic, a trunchiurilor nervoase periferice.

Etiologie1. Tulburri metabolice- diabet zaharat- uremie- insuficien hepatic- gut- carene vitaminice (B1, B6, B12, PP)2. Toxice- alcool- metale (plumb, arsen, taliu, mercur, bismut, cupru)- substane chimice (disulfur de carbon, triortocrezilfosfat, tricloretilen, N-hexan)- medicamente (izoniazid, cloramfenicol, nitrofurantoin, vincristin)3. Genetice- polineuropatii senzitivo-motorii ereditare- polineuropatii senzitiv-autonome ereditare- neuropatie cu tendin la paralizie prin compresiune- porfirie- amiloidoz primar- boal Fabry- leucodistrofie metacromatic4. Boli infecioase- microbiene (lepr, difterie, bruceloz, leptospiroz, botulism, tetanus)- virale (parotidit epidemic, mononucleoz infecioas, grip, rujrol, rubeol,infecia cu HIV)5. Arteriopatii- colagenoze (lupus eritematos, panarterita nodoas, poliartrita cronic evolutiv, arterit cu celule gigante)

- ateroscleroz- trombangeit obliterant6. Afeciuni hematologice- policitemie vera, leucemie, mielom multiplu- alfalipoproteinemie, betalipoproteinemie, disglobulinemie, gamopatie monoclonal, paraproteinemie7. Tumori- polineuropatii paraneoplazice8. Boli endocrine- hipotiroidism- acromegalie- hiperinsulinism9. Factori fizici- electricitatea atmosferic (fulguraia)- electricitatea tehnic (electrocutare, electrooc)- iradieri10. Alte cauze- vaccinri (antirabic, antitetanic, antitific)- seroterapie (antitetanic, antidifteric)- sarcoidoz- boli careniale digestive (sprue, tulburri de resorbie)- polineuropatii recurente- polineuropatii progresive croniceTablou clinic1. Tulburrile de sensibilitate au un caracter simetric, ectromelic i de obicei

debuteaz la membrele inferioare. a. Tulburrile subiective de sensibilitate se manifest prin:- dureri spontane sub form de junghi sau arsur n picior (burning feet)- dureri provocate la comprimarea maselor musculare (gamb sau spaiul I

interosos la mn) evidente la consumatorii de alcool sau la intoxicaii cu arsen- parestezii (amoreli, furnicturi, senzaia de cald sau rece)- sindromul de picioare nelinitite (restless legs syndrom).b. Tulburrile obiective de sensibilitate pot fi evideniate prin:- hipo- sau anestezie tactil, termic i dureroas n ciorap la membrele

inferioare i n mnue la cele superioare,- hipo-sau anestezie proprioceptiv, interesnd n primul rnd simul vibrator.n cazuri avansate tulburrile de sensibilitate profund sunt stt de pronunate

nct s determine o ataxie a mersului, accentuau la nchiderea ochilor (psudotabes polyneuritiformis).

2. Tulburrile motorii sunt ceva mai rare i apar mai trziu n evoluia polineuropatiilor. De obicei sunt simetrice, debuteaz la membrele inferioare (unde ating n special extensorii dorsali ai piciorului i degetelor, cu mers stepat). Mai trziu n evoluie pot s cuprind i muchii membrelor superioare (n special muchii din regiunea posteriolateral a antebraului i muchii interosoi).

Muchii afectai sunt hipotoni iar reflexele idiomusculare sunt exagerate.

ROT, iniial cele achiliene, apoi cele rotuliene i n cele din urm cele ale membrelor superioare sunt diminuate sau abolite.

n formele mai grave deficitul motor se poate manifesta sub form de paraparez/plegie flasc, rareori tetraparaz/plegie. Uneori se constat prezena unei diplegii brahiale (n intoxicaia cu plumb, porfirie).

3. Tulburrile trofice sunt reprezentate prin:- atrofii musculare, iniial localizate la nivelul muchilor mici ai piciorului (cu

spaii interosoase adncite i picior scobit). Ulterior sunt afectai muchii gambei (n special cei din loja anteroextern). La membrele superioare atrofiile adncesc spaiile interosoase, diminu relieful eminenelor tenar i hipotenar, ulterior extinzndu-se la musculatura antebraului.

- tegumente netede, lucioase sau hiperkeratozice- unghiile sunt friabile cu striaii albe orizontale- ulcere trofice, cu osteoartropatie de tip Charcot (n special n polineuropatia

diabetic)4. Tulburrile vegetative sunt de tip hiposudoraie, mai rar hipersudoraie.Examinri paraclinice- EMG (de preferin cu electrozi-ac) relev semne de denervare:

- n repaus poteniale de fibrilaie i/sau unde lente pozitive- la contracie maxim traseu intermediar sau simplu.

- ENG evideniaz scderea VCN, att a VCM , ct i a VCS. Latenele de stimulare sunt crescute att proximal ct i distal.

- biopsia muscular relev atrofie muscular de tip neurogen. Uneori poate evidenia semne de vasculit.

- biopsia nervoas (prelevat de obicei din nervul sural) pune n eviden:- semne de afectare neuronal sau de demielinizare- evidenierea unor compuu patologici (de exemplu amiloid)- uneori semne de vasculit- aspecte histologice caracteristice (de exemplu prezena formaiunilot n bulb de ceap din polineuropatiile ereditare).

- puncia lombar este de obicei normal. Uneori se poate evidenia o cretere a proteinorahiei (n diabet, boal Refsum .a.).

- analizele de laborator pot uneori releva etiologia bolii (glicemia, uremia, creatinina seric, probele hepatice, plumbemia, paraproteinemia, dozarea seric de vitamina B12 .a.).

Diagnostic diferenial- poliradiculonevrita n care evoluia este mai acut, deficitul motor este mai

accentuat, distribuit n mod egal att proximal ct i distal, evoluia este rapid ascendent, cu prinderea nervilor cranieni.La puncia lombar se avideniaz o disociaie albuminocitologic.

- eredoataxia spinocerebeloas (boala Friedreich) n care transmiterea este genetic, este afectat n primul rnd sensibilitatea profund, prezena de semne cerebeloaseamiotrofii caracteristice sub form de picior scobit cu degete n ciocan.

- scleroza lateral amiotrofic poate prezenta uneori la debut un tablou pseudopolineuropatic. Lipsesc semnele senzitive. Sunt prezente semnele piramidale. La EMG este caracteristic prezena fasciculaiilor.

- poliomielita pentru care pledeaz contextul epidemiologic, debutul acut, asimetris deficitului motor, lipsa tulburrilor de sensibilitate.

- mielita transvers n care apar tulburri motorii importante de tip para-sau tetraplegie flasc, tulburri de sensibilitate cu nivel, tulburri sfincteriene i trofice (amiotrofii, escare).

Tratament 1. Profilactic. Const n evitarea expunerilor la infecii, noxe profesionale,

ingerri de medicamente cu potenial patogen.Tratamentul igienodietetic implic un regim alimentar bogat n proteine i

vitamine, hipoglucidic (n diabetul zaharat), evitarea alimentelor bogate n acid fitanic (n boala Refsum), suprimarea consumului de alcool.

2. Medicamentosa. Etiologic

- antibioterapie corect n bolile infecioase- substane chelatoare (penicilamin, EDTA) n intoxicaiile cu metale grele- vitaminoterapie n polineuropatiile careniale- medicaie hipoglicemiant n diabetul zaharatb. Patogenetic- corticoterapie p.o, i.m. sau i.v. n colagenoze- antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) cu efect general antiinflamator i antiedematos- imunoglobuline i.v.- antimitotice (azatioprin, ciclofosfamid)c. Metabolic (n scopul ameliorrii regenerrii nervoase) - vitaminele din grupul B- benfotiamina (vitamina B1 liposolubil-Milgamma)- acid alfaliponic (Thioctacid)d. Simptomatic- durerea se amelioreaz cu medicamente antialgice, de la algocalmin, codamin

.a. la AINS i n cazuri mai severe analgezice opioide (tramadol). Se pot administra i medicamente antiepileptice cu efect analgezic de tip carbamazepin. lamotrigin sau gabapentin. Uneori sunt utile antidepresivele triciclice (amitriptilin).

- contractura muscular se amelioreaz dup administrarea de baclofen, clorzoxazon, tolperison (Mydocalm) sau derivai de benzodiazepin

- n amiotrofii se poate ncerca tratamentul cu glicocol, vitamina E, fosfobion, acidul uridin-5 trifosforic (Uteplex).

e. Factorii neurotroficiFactorii neurotrofici sunt substane activeasupra creterii, proliferrii i

diferenierii neuronilor sau celulelor gliale. Sunt secretai de neuroni, celulele din teritoriul lor de inervaie sau celulele gliale. Sunt sintetizai sub form de polipeptide prin decreie apocrin i autocrin i sunt transportai pe cale retrograd axonal la nivelul corpilor celulari.

Scderea concentraiei acestor substane mpiedic dezvoltarea normal a celulei nervoase.

Cei mai importani factori de cretere fac parte din familia neurotrofinelor (factorul de cretere nervoas, neurotrofina 3) i a factorilor de cretere insuline-like (IGF-1 i IGF-2).

Administrarea experimental a acestora la animalele de laborator s-a dovedit eficient n polineuropatiile ereditare, polineuropatia diabetic i polineuropatia la antimitotice (cisplatin, vincristin i taxol) (2).

3. Balneofizioterapic- hidrotermoterapie prin aplicarea local de cldur (mpachetri umede sau

uscate, mpachetri n parafin) sau baia kinetoterapic (mobilizri pasive i/sau active n bazin cu ap cald)

- electroterapia const n:- galvanizri- ionizri- faradizri- ultrascurte- fototerapie (raze infraroii i ultraviolete)- sonoterapie

- kinetoterapie- mobilizri pasive- micri active- masaj- gimnastic medical

- balneoterapie n staiuni de profil, prin utilizarea de ape termale i nmoluri terapeutice

4. Radioterapic. Se are n vedere pentru tratamentul afeciunilor maligne care stau la baza apariiei polineuropatiei (limfosarcom, reticulosarcom, mielom multiplu, boal Hodgkin .a.)

12.3.1 Polineuropatia diabetic

18. POLINEUROPATIILE EREDITARE

Constituie afeciuni cu mod de transmitere ereditar, dominant sau recesiv, datorate cel mai probabil unei erori de metabolism transmis genetic, la care se constat apariia unor semne i simptome caracteristice polineuropatiilor.

n funcie de aspectele eseniale clinice, neurofiziologice i anatomopatologice se descriu:

- Polineuropatii ereditare senzitivo-motorii (PESM),- Polineuropatii ereditare senzitiv-autonome (PESA),- Alte neuropatii ereditare (tomacular, cu axoni gigani, porfirinic, din

tezaurismoze, amiloidozic, .a.).

18.1. Polineuropatiile ereditare senzitivo-motorii (PESM)

Modul de clasificare al polineuropatiilor constituie nc un interesant subiect de disput n domeniul neurologiei. Pornind de la ideile elaborate de ctre Dyck i Lambert n celebrul tratat privind neuropatiile periferice se ncearc i n prezent unificarea unor entiti neurologice anterior distincte (bolile Charcot-Marie-Tooth, Dejerine-Sottas, Refsum .a.) n cadrul neuropatiilor ereditare senzitivo-motorii. Sunt prezentate schematic criteriile genetice, clinice i paraclinice care stau la baza noului mod de abordare al acestei probleme.

Neuropatiile ereditare senzitivo-motorii (PESM) constituie afeciuni cu mod de transmitere ereditar, dominant sau recesiv, datorate cel mai probabil unei erori de metabolism transmis genetic, la care se constat apariia unor semne i simptome caracteristice polineuropatiilor.

TRANSMITEREA GENETIC N NEUROPATIILE SENZITIVO-MOTORII EREDITARE (NSME)

M. PereanuClinica de Neurologie IISpitalul clinic judeean Sibiu

REZUMAT

Din punct de vedere genetic NSME au fost clasificate n cteva subtipuri clinice care includ astzi entiti descrise anterior ca bolile Charcot-Marie-Tooth, Dejerine-Sottas, Refsum i alte cteva neuropatii periferice asociate cu afectarea tracturilor piramidale, ale nervului optic i retinei.

Este prezentat clasificarea ntocmit de ctre Federaia Mondial de Neurologie i sunt evideniate date actuale privind localizarea genelor patologice la nivelul cromosomilor.

Sunt menionate cteva aspecte morfofuncionale referitoare la proteinele mielinice periferice: proteina zero (Po), proteina mielinic periferic (PMP) 22, glicoproteina asociat mielinic (GAM) i conexima (Cx) 32.

ABSTRACT

Genetically, hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN) were classified into several clinical subtypes which now include previously described entities as Charcot-Marie-Tooth, Dejerine-Sottas, Refsum diseases, and several other peripheral neuropaties with piramidal tracts, optic nerve or retinal involvement.

It is presented the World Federation of Neurology classification and there are pointed out some present data regarding pathologic gene loci at chromosomes.

There are mentioned some morphofunctional data referring to the peripheric mielinic proteins Po, PMP 22, MAG and Cx 32.

NSME constituie un grup de afeciuni transmise genetic care constau din punct de vedere clinic ntr-o afectare neuromuscular periferic progresiv.

Debutul bolii este n prima sau a doua decad. Peste 90% dintre cei afectai prezint semnele caracteristice ale bolii pn la vrsta de 27 de ani.

Din punct de vedere genetic NSME au fost clasificate n cteva subtipuri clinice care includ entiti descrise anterior ca boala Charcot-Marie-Tooth, boala Dejerine-Sottas, boala Refsum i alte cteva neuropatii asociate cu afectarea tracturilor piramidale, ale nervului optic i ale retinei (1).

Cele dou tipuri principale de NSME (tipurile 1 i 2) au fost difereniate n mod tradiional pe baza scderii vitezelor de conducere nervoas (VCN) alturi de evidenierea morfopatologic a semnelor unei neuropatii periferice demielinizante hipertrofice (tipul 1) i relativa pstrare a VCN mpreun cu degenerare axonal (tipul 2).

S-a sugerat n mod arbitrar c o VCN de 30-38 m/s difereniaz din punct de vedere electrofiziologic cele dou afeciuni.

Statutul nosologic al bolnavilor cu VCN de grani (ntre 30-40 m/s) a fost neclar i s-a considerat c n acest categorie s-ar ncadra NSME transmis prin cromosomul X (6).

Se cunoate faptul c teaca mielinic a celulelor Schwann este compus din dou zone distincte (compact i noncompact), fiecare dintre ele coninnd un set unic de proteine specifice (9).

Mielina compact conine proteina zero (Po), proteina mielinic priferic cu 22 kDa (PMP 22) i proteina bazic mielinic (PBM).

Mielina noncompact este localizat la nivelul incizurilor Schmidt-Lantermann i a zonelor paranodale. Are n componena sa glicoproteina asociat mielinic (GAM), conexina (Cx) 32, E-cadherina i alfa 6 beta 4 integrina.

Structura i funcia acestor proteine mielinice este diferit. Aproape toate componentele mielinice ce iau parte la apariia NSME conin epitopul HNK-1, care este implicat n procesele de adeziune celular. Disfuncia acestuia poate avea ca rezultat afectarea meninerii compacte a tecii de mielin i apariia demielinizrii (8).

Mutaiile care apar la nivelul genelor care produc proteinele mielinice au ca rezultat apariia diferitelor neuropatii demielinizante ereditare.

Att NSME-1 ct i NSME-2 se transmit de obicei autosomal dominant, dar au fost demonstrate i forme autosomal recesive, legate de cromosomul X i chiar sporadice (1,3).

Dac modul de transmitere autosomal dominant al NSME a fost bine demonstrat, progresul a fost mai dificil n nelegerea formelor autosomal recesive. Aceasta se datoreaz n parte faptului c familiile la care se constat transmitere ereditar autosomal recesiv au de obicei un numr mic de membrii afectai. n cazul NSME transmiterea autosomal recesiv este asociat cu o heterogenitate genetic, fiind identificate cel puin 4 locusuri la nivelul 8q13-21.1, 11q23, 8q24 i 5q23-33 (5).

NSME-1 (boala Charcot-Marie-Tooth tip 1) este submprit, n funcie de locul de distribuie al mutaiei genetice, n NSME 1A i NSME 1B.

NSME-1A este cea mai frecvent i se datoreaz unei mutaii aprute n gena care determin structura PMP 22, prin duplicarea unei regiuni 1,5 Mb la nivelul cromosomului 17 (17p11.2-12). Se produce astfel flancarea secvenelor repetitive lungi.

Trebuie menionat c deleia aceleiai regiuni 1,5 Mb a cromosomului 17 produce neruopatia tomacular. De asemenea mutaii punctiforme ale PMP 22 au fost recunoscute n NSME-2 i NSME-3 (5,6,8,9,10,11,12).

PMP 22 este encodat de 4 exoni. Ea reprezint 2-5% din totalul proteinelor mielinice i este localizat n poriunea compact a mielinei. Conine epitopul HNK-1.

Din punct de vedere funcional PMP 22 asigur adeziunea dintre membranele mielinei. Poate ns de asemenea s joace un rol n reglarea procesului de cretere celular. Aceasta poate s explice hipermielinizarea i hipomielinizarea care apar n neuropatiile asociate cu defecte genetice ale PMP 22. Dup unii autori PMP 22 este implicat n controlul grosimii tecii de mielin i n integritatea mielinei (8).

NSME-1B este produs printr-o mutaie aprut la nivelul genei care determin sinteza Po, situat n cromosomul 1 (1q21.1-23).

Mutaii punctiforme ale Po la bolnavii cu NSME-1B au fost descrise pentru prima dat n anul 1993 (6).

Po constituie proteina structural major a mielinei periferice i este encodat de 6 exoni. Este exprimat n regiunea compact a mielinei i reprezint aproximativ 50% din proteinele mielinice ale SNP. Conine un domeniu extracelular asemntor cu imunoglobulinele glicozilate (Po ex), un domeniu transmembranar i un domeniu intracelular (4,8).

Cele mai multe mutaii constituie mutaii greite (mis sense) sau fr sens (non sense) la nivelul exonilor 2 i 3, poriuni ale genei care codeaz domeniile extracelular i transmembranar al proteinei (6).

Din punct de vedere funcional Po este esenial pentru spiralarea mielinei, meninerea structurii acesteia i pentru interaciunile dintre axon i celula Schwann. Componenta Po ex joac un rol crucial n compactarea mielinei la nivelul liniei interperiodice (prin interaciune homofilic) n timp ce domeniul citoplasmatic intervine n formarea liniei dense majore (8,9).

Structura Po se aseamn cu structura lanurilor grele ale imunglobulinelor i a altor proteine de adeziune celular mplicate n interaciunile de legtur homofilice. Ca i PMP 22 conine epitopul HNK-1. Domeniul su extracelular este alctuit dintr-o serie de 10 fibre beta antiparalele dispuse n dou teci beta aezate fa n fa, unite printr-o legtur disulfidic unic dispus ntre Cis 21 i Cis 98. Tetramerii de Po ex situai la nivelul suprafeelor extracelulare ale membranelor celulelor Schwann interacioneaz cu tetramerii de pe suprafaa membranei extracelulare alturate pentru a forma linia intraperiodic mielinic. Att legtura disulfidic ct i glicozilaia sunt eseniale pentru adeziunea membranei. O mutaie aprut la nivelul Cis (98) Tir altereaz grav funcionarea Po ex prin distrugerea legturii disulfidice ntre Cis 21 i Cis 98 (2,4,8).

Se pare c mutanta Po ex care conine substana Cis (98) Tir este i ea incorporat n tetramerii normali ai Po ex. Reziduul format de Cis 21, lsat orfan prin aceast mutaie, rmne liber i intoxic moleculele Po ex normale. Acest fapt conduce la o de- i/sau hipomielinizare sever (4).

NSME-2 (boala Charcot-Marie-Tooth tip 2) constituie o neuropatie axonal n care predomin simptomele motorii. Au fost puse n eviden cel puin 3 locusuri care produc aceast afeciune (1p35-36, 3q13-22 i 7p14) dar genele mutante nc nu au fost identificate. Singura gen care a fost implicat ntr-o proporie mic a cazurilor este gena care produce proteina Po (6,7, Vallat i col. Rev. Neurol. 2003).

Houldsen (7) susine c n unele familii ar fi indicat subdivizarea NSME 2 n forme la care sunt prezente i alte semne clinice n afara afectrii SNP (deficit

diafragmatic, ulceraia membrelor). Acestea au fost legate genetic de cromosomul 3 i au fost prezentate ca NSME 2 B.

n clasificarea aprut n anul 1994, Federaia Mondial de Neurologie submparte NSME 2 ntr-o form autosomal dominant (NSME 2A) i una autosomal recesiv (NSME 2B).

NSME-3 (boala Dejerine-Sottas), manifestat fenotipic printr-o neuropatie demielinizant sever, este produs prin mutaii care apar concomitent la nivelul genelor care sintetizeaz proteinele PMP 22 i Po, localizate la nivelul cromosomilor 17p11.2-12 i, respectiv, q21.1-23 (4,11).

Boala se transmite autosomal recesiv. Mutaiile de novo produc cazuri sporadice (4).

NSME-4 (boala Refsum, CMT-4, HMSN-4) a fost localizat la nivelul cromosomului 4q.

nc nu au fost identificate genele implicate n producerea NSME de tipurile 5 (cu paraparez spastic), 6 (cu atrofie optic) i 7 (cu retinit pigmentar).

NSME-X este produs printr-o mutaie aprut la nivelul genei care sintetizeaz proteina Cx 32 situat pe cromosomul X. Aceast form de polineuropatie a fost considerat relativ rar sau non-existent probabil datorit faptului c mama care transmite boala este adesea asimptomatic. Este de menionat c poate exista o mare variabilitate a tabloului clinic i a rezultatelor neurofiziologice, brbaii fiind afectai mult mai sever.

A fost dovedit c aproximativ 20% dintre familiile cu NSME-1 sunt legate de cromosomul X (1,6).

Federaia Mondial de Neurologie mparte NSME-X n forma X dominant (CMT-X1, HMSN-X1), localizat pe cromosomul Xq13 i n forma X recesiv (CMT-X2, HMSN-X2) localizat la nivelele Xp22.2 i Xq2 (11).

Analize genetice recente au evideniat cel puin 65 de mutaii diferite ale Cx 32. Gena Cx 32 encodeaz o protein sinaptic care este incorporat n membranele celulare ca o subunitate a hemicanalului numit conexon. Un conexon conine 6 subuniti i permite un schimb rapid de ioni i mici molecule nutritive ntre celule.

Dei Cx 32 este considerat o protein mielinic major, ea nu constituie o component structural major a mielinei compacte (ca de exemplu PMP 22) i nu conine epitopul HNK-1 (8).

n SNP Cx 32 este exprimat la nivelul incizurilor Schmidt-Lantermann i a regiunilor paranodale. Proteina Cx 32 este prezent de asemenea n SNC, unde este exprimat n neuroni i oligodendrocite.

Bahr i col. (1) susin c sunt dificil de comparat descoperirile genetice moleculare cu fenotipurile bolii rezultate. De exemplu mutaia n cel de-al 3-lea domeniu transmembranar al Cx 32, care aliniaz porii, poate produce o aliniere incorect a 2 conexoni sau o inabilitate de a forma o sinaps funcional adecvat.

Neuropatia care predispune la paralizie prin compresiune (neuropatia tomacular) nu a fost inclus n trecut n cadrul neuropatiilor demielinizante ereditare, probabil datorit faptului c tabloul clinic este foarte diferit de cel al NSME. Studiile genetice au dovedit ns c aceast afeciune este asociat cu o deleie a cromosomului 17p11.2-12 determinndu-se astfel o subexpresie a genei care produce PMP 22. Acest fapt produce o destabilizare a tecii de mielin i are ca rezultat apariia unei demielinizri

i formarea de tomaculi. Gradul demielinizrii este att de uor nct persoanele afectate se prezint rareori la medic nainte de apariia unei mononeuropatii acute, produse de obicei prin mecanism entrapment (9).

BIBLIOGRAFIE

1. Bahr M, Anders F, Timmermann V i col. Central visual, acoustic, and motor pathway involvement in a Charcot-Marie-Tooth family with an Asn205Ser mutation in the connexin 32 gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:202-206.

2. Chapon F, Latour P, Diraison P i col. Axonal phenotipe of Charcot-Marie-Tooth disease associated with mutation in the myelin protein zero gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:779-782.

3. Gabreels-Festen A, van Beersum S, Eshuis L i col. Study on the gene phenotipic characterisation of autosomal recessive demyelinating motor and sensory neuropathy (Charcot-Marie-Tooth disease) with a gene locus on chromosome 5q23-33. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:569-574,

4. Fabrizzi GM, Cavallaro T, Morbin M i col. Novel mutation of the Po extracellular domain causes a Dejerine-Sottas syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66:386-389.

5. Malcom S. Autossomal recessive Charcot-Marie disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;5:560.

6. Mastaglia FL, Nowak KJ, Phillips BA i col. Novel mutation of the protein zero gene in a family with intermediate hereditary motor and sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:174-179.

7. Houlden H, Lee M-J, Sweeney L i col. Hereditary sensory and motor neuropathy type II with prominent sensory complications: a genetic and neuropathological study in a four generation kinred. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:265-266.

8. Sander S, Ouvrier RA, Mc Leod JG i col. Clinicai syndromes associated with tomacula or myelin swellings in sural nerve biopsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:483-488.

9. Scherer SS. The biology and pathobiology of Schwann cells. Curr Opin Neurol. 1997;10:368-397.

10. Shizuka M, Ikeda Y, Watanabe M i col. A novel mutation of the myelin Po gene segregating Charcot-Marie-Tooth disease type 1B manifesting as trigeminal nerve thikening. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:250-251.

11. Stone J, Moram G, Walls TJ. Hereditary motor and sensory neuropathy type I associated with sensorineural deafness. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;65:403.

12. XXX. World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases. Classification of neuromuscular disorders. J Neurol Sci. 1994;124 (Suppl.):109-130.

POLINEUROPATIILE EREDITARE SENZITIVO-MOTORII

M Pereanu

Secia Clinic Neuerologie IISpitalul Clinic Judeean Sibiu

18.1.1. PESM tip I (boala Charcot-Marie Tooth, formademielinizant)

Constituie cea mai frecvent form de PESM, prevalena afeciunii fiind de aproximativ 2 la 100.000 de locuitori n Germania i Anglia. n Norvegia se pare c aceasta este de aproximativ 6 ori mai mare.

Sinonime: tipul demielinizant de atrofie muscular peronier, forma hipertrofic a atrofiei musculare neurale, HMSN I.

Mod de transmitere: autosomal dominant, rareori autosomal-recesiv.Debut: decadele 1-2 de via.Tablou clinic- tulburri trofice, reprezentate prin amiotrofii progresive, simetrice, care

debuteaz n 70% din cazuri distal, la nivelul piciorului (picior scobit). Urmeaz afectarea musculaturii gambelor, cu prinderea n special a muchilor din grupul antero-extern i apoi a muchilor din treimea inferioar a coapselor. Acest fapt d membrelor inferioare aspectul caracteristic de picior de coco sau de sticl de ampanie ntoars invers.

n evoluia afeciunii se constat ulterior apariia de amiotrofii la nivelul muchilor mici ai minilor, care prezint un aspect de mn n ghear, iar n final, chiar i a muchilor antebraelor.

Se cunosc forme, extrem de rare, la care amiotrofia se limiteaz doar la muchii peroneali i la cei scapulari (forma scapulo-peronier, descris de Davidenkow).

La palpare se semnaleaz frecvent hipertrofia nervoas, determinat de creterea n dimensiuni i consisten a trunchiurilor nervoase periferice (locurile de elecie sunt constituite de anul epitrohleo-olecranian, pentru nervul cubital, imediat sub capul peroneului, pentru nervul sciatic popliteu extern, n spatele pavilionului urechii, pentru nervul mare auricular).

- tulburri motorii, reprezentate prin deficitul extensiei dorsale a labei piciorului, fapt ce are ca i rezultat clinic mersul stepat.

- tulburri de sensibilitate cu caracter ectromelic, care intereseaz n primul rnd simurile tactil i vibrator, pentru ca n evoluie s cuprind, n final, afectarea tuturor modalitilor senzitive n oset la membrele inferioare i n mnue la membrele superioare.

- abolirea ROT, n primul rnd al celor achiliene, apoi i a celor rotuliene. Acest fapt se datoreaz ntreruperii arcului reflex att la nivelul componentei sale aferente (tulburrile de sensibilitate) ct i la cel al componentei eferente (amiotrofii).

- alte manifestri neurologice care pot fi ntlnite: atrofie muscular proximal, nistagmus, atrofia nervului optic, pareze de nervi oculomotori, sindrom cordonal posterior, tremor esenial amplu i sincron, epilepsie.

Uneori pot s apar tulburri vasomotorii periferice sub form de edem, cianoz, tegumente marmorate, livedo reticular, hipersudoraie i o sensibilitate particular la frig.

Ocazional a fost raportat i spina bifida, ns aceasta pare s reprezinte o afeciune congenital aprut accidental.

Examinri paraclinice:- examenul electroneurofiziologic, alctuit din:- EMG care poate releva n repaus poteniale de fibrilaie, ULP i extrem de rar

poteniale de fasciculaie. La contracia muscular maxim apar de obicei trasee intermediare sau simple, de tip neurogen, cu poteniale de unitate motorie (PUM) gigante i/sau polifazice n stadiile iniiale i de mic amplitudine n caz de afectare sever a nervilor i musculaturii.

- ENG. Importana sa este deosebit deoarece determinarea sa constituie examinarea capital n diagnosticul acestei forme de polineuropatie. Att VCM ct i VCS, msurate de obicei la nivelul nervului sciatic popliteu extern (SPE), sunt mult sczute, la valori situate sub 38 m/s, uneori chiar i sub 10 m/s. Acest aspect este caracteristic neuropatiilor demielinizante. Amplitudinea potenialului evocat motor (PEM) i a celui senzitiv (PES) este sczut ca nlime, ns poate s fie crescut n durat.

De menionat sunt dou aspecte:- n caz de amiotrofie avansat a muchilor mici ai piciorului, din cauza

degenerescenei nervoase, VCM nu se poate determina. Pentru aceti bolnavi, VCM se nregistreaz de la nivelul nervilor membrelor superioare, care sunt mai puin afectai (median i/sau cubital).

- este de dorit efectuarea sistematic a examinrilor electroneurofiziologice i la ceilali membri din aceeai familie, chiar dac sunt aparent neafectai, pentru c la acetia se pot evidenia anomalii nc din stadiul subclinic.

- examenul morfopatologic evideniaz urmtoarele:- la biopsia nervoas (din nervul sural) semnul caracteristic pentru aceast

afeciune l constituie aspectele de demielinizare segmental i de regenerare, care se petrec concomitent, rezultnd apariia de formaiuni caracteristice n bulbi de ceap. Ele se formeaz prin acumularea anarhic de celule Schwann. Uneori se pun n eviden i semne de degenerare axonal, ca i o dilatare a interstiiului endoneural.

- la biopsia muscular se pot observa, pe lng imagini de atrofie neurogen, aspecte de miopatie de nsoire.

Evoluia este de obicei foarte lent progresiv. Uneori se descriu perioade de staionare temporar. Handicapul motor nu se coreleaz, n mod surprinztor, cu amploarea amiotrofiilor, astfel c aceti bolnavi pot fi capabili de activitate fizic pn n stadiile avansate.n cazurile n care debutul afeciunii are loc n copilrie, pacienii de obicei supravieuiesc pn la vrsta adult, devenind progresiv handicapai locomotor, pentru ca n final s fie obligai s stea pe scaunul cu rotile. Decesul se produce de obicei prin infecii intercurente.

Tratamentul etiologic nu se cunoate pn n prezent. Mijloacele terapeutice se limiteaz n general la urmrirea atent a evoluiei i la prevenirea complicaiilor. Atunci cnd stepajul produce o tulburare sever a mersului i boala a ajuns ntr-un stadiu neevolutiv se pot stabiliza gleznele prin artrodez i/sau prin utilizarea de nclminte special. Unii autori recomand n plus administrarea de medicamente anabolizante, alturi de aplicarea de proceduri fizioterapeutice i cultur fizic medical, cu scopul de a menine tonusul i fora muscular ct mai mult timp posibil.

18.1.2. PESM tip II (boala Charcot-Marie Tooth, forma neuronal)

Apare mult mai puin frecvent dect tipul I.Sinonime: tipul neuronal al atrofiei musculare peroniere, HMSN II.Mod de transmitere: autosomal dominant, rareori autosomal recesiv.Debut: n decadele 2-3 de via.Tablou clinic- tulburri trofice sunt reprezentate prin amiotrofie, care este mai pronunat la

nivelul membrelor inferioare, cu apariia piciorului scobit caracteristic. Membrele superioare sunt mult mai uor i mai rar afectate. n general se constat c amiotrofia i deficitul motor nu sunt att de pronunate ca la tipul I.

La palpare nu se constat hipertrofia trunchiurilor nervoase.- tulburrile de sensibilitate sunt minore i au un caracter ectromelic.- ROT sunt abolite, n special cele achiliene.Examinri paraclinice- examenul electroneurofiziologic:- EMG relev n repaus apariia de fibrilaii i de ULP. La contracie maxim

apare un traseu intermediar cu amplitudine mai mic.- ENG constituie semnul capital pentru punerea unui diagnosticului. Spre

deosebire de tipul I, att VCM ct i VCS sunt normale sau foarte uor sczute.- examenul morfopatologic:- la biopsia nervoas se evideniaz o degenerare axonal primar cu reducerea

numrului fibrelor de mare calibru, puternic mielinizate. n cazurile la care VCN sunt sczute se constat o uoar demielinizare segmentar secundar. Nu apar formaiuni n bulb de ceap.

- biopsia muscular relev o atrofie de tip neurogen.Evoluia este mai lent progresiv ca la tipul I.Tratamentul etiologic nu se cunoate pn n prezent.

18.1.3. PESM tip III (neuropatia hipertrofic Dejerine-Sottas)

Sinonime: neuropatia hipertrofic progresiv, HMSN III. Modul de transmitere: cel mai frecvent autosomal recesiv, rareori autosomal

dominant sau sporadic.Debutul: n prima decad de via.Tablou clinic- tulburri trofice sub form de amiotrofii destul de pronunate ale muchilor mici

ai piciorului cu apariia mai rapid a piciorului scobit. Este caracteristic hipertofia nervilor periferici, care au o consisten dur sub tegumente i pot chiar s proemine la acest nivel. Adesea apar tulburri trofice tegumentare cu apariia de ulceraii plantare atone.

- tulburri motorii, care constau ntr-un deficit motor important al muchilor extensori plantari, cu mers stepat.

- tulburri senzitive cu caracter ectromelic, destul de importante, mai evidente dect acelea care se constat la tipul I. Adesea ele pot s reprezinte primul semn al bolii. Sunt constituite din:

- simptome subiective: parestezii, dureri fulgurante, crampe musculare cu caracter nocturn,

- semne obiective: hipoestezie superficial i profund. Uneori poate s predomine afectarea sensibilitii profunde, cu disociaie de tip tabetic.

- ROT sunt diminuate sau abolite.- alte semne: nistagmus, ataxie, tremor intenional al membrelor superioare i al

capului, anomalii pupilare, cifoscolioz.Examinri paraclinice- examenul electroneurofiziologic- EMG relev att n repaus ct i la contracia muscular maxim semne de

afectare de tip neurogen.- ENG pune n eviden VCM extrem de sczute, pn la 5-10 m/s. n cazuri

avansate PUM poate s nu apar, din cauza reaciei de degenerescen.- examenul morfopatologic- biopsia nervoas: semne de hipomielinizare, de- i remielinizare, formaiuni n

bulb de ceap, fibre mielinice doar de diametru mic (pn la 4 microni), interstiiul endoneural mult dilatat.

- biopsia muscular - atrofie de tip neurogen.- biopsia hepatic evideniaz creterea de ceramidmonohexozidsulfat n esutul

hepatic.- examenul lichidului cefalorahidian (LCR) relev uneori o proteinorahie

crescut.Evoluia este uor progresiv, dar exist cazuri n care apare o afectare de grad

mediu a picioarelor, precum i cazuri asimptomatice.Tratamentul etiologic nu se cunoate pn n prezent.

18.1.4. PESM tip IV (boala Refsum)

Sinonime: heredopatia atactica polineuritiformis, HMNS tip IV.Mod de transmitere: autosomal recesiv, cu mare inciden de consangvinitate.Debut: decadele 1-3 de via.Tabloul clinic este caracterizat prin:- tulburri trofice:

- amiotrofii discrete, care uneori pot lipsi.- hipertrofii ale nervilor periferici, care pot s fie evideniate lapalpare.

- tulburri motorii i senzitive cu caracter ectromelic, n special la nivelul membrelor inferioare.

- ROT diminuate sau abolite.- alte manifestri neurologice: ataxie cerebeloas cu tulburri severe de mers,

hipoacuzie neurogen, anomalii pupilare. Anosmia i hemeralopia cu limitarea concentric a cmpului vizual pot preceda cu muli ani apariia neuropatiei.

- alte manifestri clinice: retinit pigmentar cu hemeralopie, manifestri cutanate (ichtioza), cardiomiopatia (care poate produce moarte subit), cataract, malformaii scheletice.

Examinri paraclinice- examenul electroneurofiziologic- EMG - n repaus i la contracia muscular maxim relev traseu de tip

neurogen.- ENG - VCM i VCS prezint valori mult sczute (chiar i sub 10 m/s).- examenul morfopatologic relev degenerscen axonal, de- i remielinizare

segmental, formaiuni n bulb de ceap, modificri lizozomale n celula Schwann. La microscopul electronic au fost evideniate leziuni mitocondriale care sugereaz o dereglare a membranei celulare.

- examenul LCR evideniaz hiperalbuminorahie marcat (pn la 1000 mg%).- examenul biochimic relev o acumulare de acid fitanic n diverse esuturi.

Acesta se poate doza n ser, LCR i urin prin gaz-cromatografie (valori normale: 2 microg/ml). n ser sunt crescute valorile acizilor acizilor grai totali i a celor esterificai. Defectul metabolic const n utilizarea greit a fitolului din diet. Deficitul existent n oxidarea acidului fitanic, un acid gras 16-carbon tetrametilat, produce acumularea sa. Nivelul normal al acidului fitanic n snge este de 0,3 mg/dl, dar la pacienii cu aceast afeciune acidul fitanic constituie 5-30% din totalul acizilor grai al lipidelor serice.

Evoluia este lent progresiv. Uneori boala se poate agrava n puseuri, cu lungi perioade de staionare ntre acestea. Decesul se produce de obicei prin complicaii cardiace.

Tratament- controlul dietetic al fitolilor (excluderea din alimentaie a vegetalelor, fructelor,

untului, grsimilor . a.).- plasmafereza, recomandat de unii autori.

18.1.5. PESM tip V (cu paraparez spastic)

Mod de transmitere: autosomal recesiv.Debut: n decada a 2-a sau mai trziu.Tabloul clinic este cel caracteristic pentru o polineuropatie, cu meniunea c la

examenul neurologic nu se constat simptome subiective sau semne obiective de alterare a sensibilitii.

ROT achiliene sau rotuliene sunt vii, cu reflexul cutanat plantar n extensie bilateral.

Examinrile paraclinice- VCN este normal sau sczut (neuropatie axonal).- biopsia nervoas relev la unii pacieni o diminuare marcat a fibrelor mielinice.Evoluia este lent progresiv, cu paraparez spastic i sperana de via

apropiat de normal.Tratament. Nu se cunoate pn n prezent un tratament etiologic.

18.1.6. PESM tip VI (cu atrofie optic)

Mod de transmitere: autosomal dominant sau recesiv.Debut: foarte variabil.Tablou clinic este cel caracteristic pentru o polineuropatie senzitivo-motorie cu

atrofie muscular distal.- alte semne neurologice: amauroz progresiv cu pierderea vederii.Examinri paraclinice- examinrile electroneurofiziologice: nu se cunosc nc rezultate certe.- biopsia nervoas relev n unele cazuri afectare nervoas de tip hipertrofic.- examenul FO relev evideniaz o atrofie optic primitiv.Evoluia: lent progresiv.Tratament. Nu se cunoate pn n prezent un tratament etiologic.

18.1.7. PESM tip VII (cu retinit pigmentar)

Mod de transmitere: probabil autosomal recesiv.Debut: variabil.Tabloul clinic este cel caracteristic pentru o polineuroptie senzitivo-motorie, cu

amiotrofii i deficit motor distal. Frecvent apar discrete tulburri de sensibilitate cu caracter ectromelic.

Examinri paraclinice- examenul electroneurofiziologic evideniaz ncetinirea VCN.- biopsia nervoas: nu se cunosc nc date.- examenul FO relev o retinit pigmentar.Evoluia: progresiv.Tratament. Nu se cunoate pn n prezent un tratament etiologic.

18.2. Polineuropatiile ereditare senzitiv-autonome (PESA)

Definiie. PESA constituie un grup de afeciuni care apar cu o frecven destul de rar n patologia nervoas periferic. Din punct de vedere clinic acestea asociaz tulburri ale sensibilitii care au un caracter ectromelic la nivelul membrelor, cu modificri trofice vegetative ce constau n ulceraii atone, persistente, nedureroase, adesea suprainfectate care duc uneori la mutilri distale.

Au fost descrise 5 forme de PESA:

18.2.1. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip I (PESA I)

Sinonime: acropatia ulcero-mutilant, boala Thevenard, HSAN I.Mod de transmitere: autosomal dominant, rareori sporadic.Debut: decadele 2-3 de via.Tablou clinic- tulburri de sensibilitate: hipo- sau anestezie cu caracter distal, mai accentuate

la nivelul membrelor inferioare. Adesea apar tulburri de sensibilitate disociate, cu atingerea preferenial a sensibilitilor termo-algice. Sensibilitatea tactil este mai puin implicat.

- tulburri trofice la nivelul extremitilor, care pot s mearg pn la amputaia spontan a falangelor.

- tulburri motorii discrete. Uneori funcia motorie nu este afectat nici n stadiile tardive ale bolii.

- alte semne neurologice: atrofii optice, surditate.Examinri paraclinice- examenul electroneurofiziologic

- EMG evideniaz semne discrete de afectare de tip neurogen, cu apariia n repaus a potenialelor de fibrilaie i a ULP. La contracia muscular maxim se constat apariia de trasee intermediare sau chiar de trasee simple.

- ENG relev VCS i VCM uor sczute sau chiar n limite normale. Se constat frecvent o diminuare a amplitudinii potenialului evocat senzitiv i/sau motor, o alungire a latenelor i o cretere a tensiunilor prag de stimulare (UPSM).

- examenul morfopatologic relev o degenerare i o pierdere a celulelor nervoase din ganglionii spinali i celulele cornului anterior. La nivelul nervilor periferici se constat o diminuare a fibrelor nemielinizate.

18.2.2. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip II (PESA II)

Sinonime: neuropatia senzitiv congenital, insensibilitatea congenital la durere, HSAN II.

Mod de transmitere: autosomal recesiv, rareori sporadic.Debut: prima decad de via.Tablou clinic- tulburrile de sensibilitate sunt pe primul plan. Se caracterizeaz printr-o

pierdere a sensibilitilor termo-algice concomitent cu o diminuare marcat a simurilor tactil i profund. n ordinea descrescnd a frecvenei, afectarea sensibilitii se constat la nivelul membrelor, a trunchiului i a capului.

- tulburrile trofice sunt frecvente i constau n ulceraii atone, amputaii ale falangelor, mutilarea buzelor i a limbii.

- tulburrile motorii sunt discrete, nesemnificative.Examinrile paracliniceExamenul electroneurografic- EMG relev modificri de tip neurogen- ENG - se constat absena VCS (produs de reacia de degenerescen a fibrelor

senzitive). VCM este normal sau uor diminuat.Examenul morfopatologic evideniaz dispariia la nivelul nervilor periferici a

fibrelor mielinizate subiri i a celor groase. La fibrele nervoase izolate s-a evideniat o demielinizare segmental, fr apariia bulbilor de ceap.

18.2.3. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip III (PESA III)

Sinonime: sindromul Riley-Day, disautonomia familial, HSAN III.Mod de transmitere: autosomal recesiv.Debut: antenatal, fapt care explic hipotrofia fetal. Apariia simptomatologiei se

constat imediat dup natere.

Tablou clinic- tulburrile de sensibilitate care apar constau ntr-o analgezie aproape complet

i tulburri marcate ale sensibilitii termice. Simul tactil i sensibilitatea profund nu sunt afectate.

- tulburrile trofice sunt rare. Nu apar mutilri.- tulburrile sistemului nervos vegetetiv constau n lacrimaie defectuas (copiii

plng fr lacrimi), hipersecreie sudoral i salivar, hipermotilitate gastro-intestinal.- alte semne neurologice: ROT abolite, nistagmus, incoordonare a micrilor.Examinri paracliniceExamenul electroneurofiziologic- EMG - modificri de tip neurogen.- ENG - valorile VCN sunt uor diminuate.Examenul morfopatologic. Se evideniaz demielinizri la nivelul cortexului, a

trunchiului cerebral i a cerebelului. La nivel medular se constat o pierdere neuronal n ganglionii rahidieni posteriori, ganglionii vegetativi i o rarefiere a axonilor medulari, n special a tractului Lissauer. Fibrele mielinice subiri de la nivelul nervilor periferici sunt mult diminuate ca numr.

18.2.4. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip IV (PESA IV)

Sinonime: neuropatia senzitiv congenital, sindromul Swanson.Mod de transmitere: autosomal recesiv.Debut: antenatal. Simptomatologia este prezent imediat dup natere.Tablou clinic- tulburri de sensibilitate - caracterizate prin analgezie i afectarea marcat a

sensibilitii termice. Sensibiliatea tactil i profund sunt nemodificate.- tulburri vegetative - anhidroza este caracteristic i se datoreaz lipsei de

stimulare a glandelor sudoripare datorit afectrii sistemului nervos vegetativ.Afeciunea se difereniaz de PESA tip III prin discreia tulburrilor

neurovegetative, prezena de papile fungiforme pe limb, ntrziere n dezvoltarea intelectual, absena semnelor motorii patologice. Uneori pot fi afectai unii nervi cranieni (n special trigemenul). Adesea apare o retardare mintal.

Examinri paraclinice- examenul morfopatologic - diminuarea neuronilor senzitivi din ganglionii

spinali, a axonilor din rdcinile posterioare, absena tractului Lissauer i o atrofie a tractului spinal al nervului trigemen.

18.2.5. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip V (PESA V)

Sinonime: HSAN V.Mod de transmitere: nu se cunoate.Debut: vrsta de debut nu se cunoate.Tablou clinic- analgezie i tulburri de transpiraie.- sensibilitatea tactil i ROT sunt prezente.

Examenul morfopatologic: afectarea aproape n ntregime a fibrelor de calibru mic (A-delta).

BIBLIOGRAFIE1.Campbell AMG. Hereditary sensory neuropathy. In: Diseases of nerves. Vinken

PJ, Bruyn GW eds. North Holland Publishing Co. Amsterdam. 1970:180-186.2.Kunze K. Lehrbuch der neurologie. Thieme Verlag. Stuttgart. 1992:190-195.3.erbu AM, Popescu M. Neuropatii senzitive ereditare. n: Neuropatii periferice.

Asgian B, Stamatoiu I red. Edit. Medical. Bucureti. 1984:372-275.

POLINEUROPATIA DIABETIC

Dr. med. Marcel PereanuSecia Clinic Neurologie IISpitalul Clinic Judeean Sibiu

Polineuropatia diabetic (PD) reprezint o afectare metabolic a sistemului nervos periferic, ea reprezentnd aproximativ 30% din toate polineuropatiile.

Frecvena difer foarte mult n funcie de criteriile utilizate n diagnosticarea sa. Adams i Victor(1) consider c aproximativ 15% dintre pacienii cu diabet zaharat au att semne ct i simptome clinice de polineuropatie, frecvena acesteia crescnd la 50% dac se ia n considerare i ntrzierea vitezei de conducere nervoas (formele subclinice). Frecvena polineuropatiilor variaz i n funcie de vrst, aceast afeciune fiind mai frecvent la bolnavii diabetici n etate de peste 50 de ani, neobinuit la cei sub 30 de ani i rar n copilrie. O importan deosebit n apariia PD o reprezint i durata bolii de baz, prevalena afeciunii nervoase variind de la 7,5% n momentul diagnosticrii diabetului zaharat, la aproximativ 50% cu 25 de ani mai trziu.

Etiopatogenie. Mecanismul intim de producere al PD nu este nc bine cunoscut. Afectarea senzitivo-motorie distal, simetric, se datoreaz cel mai probabil unei tulburri metabolice produse de hiperglicemie, cu afectarea n diferite grade a unor sisteme enzimatice la nivelul celulei nervoase. n alte forme de PD (mononeuropatie, neuropatie multipl), care apar mai frecvent la vrsta adult, mecanismul cel mai frecvent de producere al bolii pare s fie reprezentat de factorii vasculari sub forma unor tulburri ale circulaiei sanguine cu apariia de infarcte la nivelul vasa nervorum, care au ca rezultat producerea unei ischemii la nivelul fasciculelor nervoase (3).

Semne clinice. Exist mai multe forme de manifestare ale PD. Kunze (3) propune urmtoarea clasificare a acestei afeciuni:

1. Forme simetrice.- neuropatia distal predominant senzitiv (pseudotabesul diabetic, forma

hiperalgic);- neuropatia senzitivomotorie predominant distal;- neuropatia autonom.2. Forme asimetrice.- mononeuropatia (incusiv nervii cranieni);- neuropatia multipl;- amiotrofia diabetic.

3. Alte forme.- mielopatia- forme subclinice.1. Formele simetrice apar n diabetul zaharat tip I i II. n tipul I acestea se

manifest mai frecvent la vrsta mijlocie i se coreleaz din punct de vedere statistic cu durata diabetului i cu microangiopatia. Diabetul zaharat de tip II produce PD la o vrst mai naintat, determin o tendin spre macroangiopatie i semnele clinice sunt predominante la nivelul distal al membrelor inferioare.

Polineuropatiile simetrice prezint de obicei n stadiile iniiale tulburri de sensibilitate, reprezentate prin simptome subiective (dureri cu caracter predominant nocturn, rest less feet syndrome .a.) i semne obiective (diminuarea sensibilitii superficiale sub form de hipoestezie n osete i n mnui). Afectarea sensibilitii profunde produce tulburri ale simului vibrator i, uneori, ale simului mioartrokinetic cu afectarea, pn la dispariie, a reflexelor osteotendinoase achiliene. Uneori sensibilitatea profund este mult mai afectat dect cea superficial, fapt ce produce disocierea de tip tabetic a sensibilitii (pseudotabesul diabetic).

Parezele i atrofiile musculare apar doar n stadiile mai tardive. Ele se evideniaz de obicei la nivelul extremitilor inferioare i cuprind de obicei extensorii degetelor i cei ai piciorului (3).

Neuropatia autonom cuprinde disfuncie pupilar i lacrimal, afectarea transpiraiei i a reflexelor cardiovasculare, diaree nocturn, atonie a tractului gastrointestinal i a vezicii urinare, impoten sexual, hipotensiune postural, edeme, ulceraii i osteoartropatie (piciorul diabetic). Neuropatia autonom apare foarte rar ca prim simptom al polineuropatiei diabetice. Este evideniat n special la diabeticii tineri.

2. Formele asimetrice ale PD cuprind mononeuropatiile i mononeuropatiile multiple (mononeuropatia multiplex).

Aceste forme se manifest frecvent la nivelul nervilor cranieni i cuprind ndeosebi nervii oculomotori (oftalmoplegia diabetic). Cel mai adesea este afectat nervul oculomotor comun, urmat de oculomotorul extern, facial trochlear i trigemen.

La nivelul extremitilor este adesea afectat nervul cutanat femural lateral, cu apariia meralgiei parestezice. Sunt de asemenea interesai nervii femural i sciatic.

Ca i amiotrofie diabetic Kunze (3) descrie parestezii i atrofii la nivelul musculaturii coapsei (muchii cvadriceps, iliopsoas, adductori) fr tulburri mari de sensibilitate obiectiv sau subiectiv, dar cu diminuarea sau abolirea reflexului osteotendinos rotulian.

3. Alte forme. Se discut din ce n ce mai frecvent despre formele subclinice ale polineuropatiei diabetice, la care nu se pun n eviden simptome subiective sau semne obiective de polineuropatie. Diagnosticul se pune doar prin metode electrofiziologice (electromiografice i electroneurografice). Aceste forme subclinice reprezint stadii timpurii ale polineuropatiilor manifestate clinic. Dup instalarea unui tratament antidiabetic adecvat ele sunt rapid reversibile, fapt constatat prin normalizarea vitezelor de conducere nervoas.

Examinri de laborator.- electromiografia (EMG) relev semne de denervare cu prezena n repaus a

potenialelor de fibrilaie i a undelor lente pozitive. La contracia muscular maxim apare un traseu intermediar (uneori chiar simplu) de mai mic amplitudine.

- electroneurografia (ENG) pune n eviden o diminuare a vitezelor de conducere motorii i senzitive. Metoda are o importan deosebit n evidenierea formelor subclinice ale afeciunii.

- puncia lombar relev o uoar cretere a albuminorahiei. Faptul se datoreaz unei afectri generalizate a sistemului vascular cu creterea permeabilitii la nivelul membranei hemato-nervoase. Glicorahia este crescut n 75% din cazuri (4).

Diagnosticul diferenial.- mieloza funicular poate fi luat n considerare atunci cnd apare combinaia

dintre paralizia flasc, areflexie i tulburarea sensibilitii profunde. Apar frecvent semne piramidale. Aceast afeciune nu produce ns amiotrofii sau modificri lichidiene (5).

- tabesul dorsal trebuie difereniat n special n formele cu tulburri pupilare, atrofie optic sau afectri ale sensibilitii profunde. n caz de dubii se efectuiaz testul VDRL n ser sau lichidul cefalorahidian.

- polineuropatia paraneoplazic apare de obicei n a doua jumtate a vieiii are o evoluie cronic progresiv.

Evoluie. PD poate s apar n oricare stadiu al diabetului zaharat, chiar i n cel timpuriu. Nu exist o corelaie dovedit ntre apariia PD i durata sau gravitatea tulburrilor metabolice. n tipul distal aceast afeciune se dezvolt n mod progresiv, atinge punctul culminant n cteva luni i se recupereaz lent, adesea nesatisfctor (nu n totalitate). Tipul proximal are o evoluie subacut, adesea n pusee, i are tendina la remisiune dup o durat de cteva luni. Nu apar recidive.

Prognostic. n polineuropatia senzitiv distal, simetric, prognosticul este incert, ns n celelalte forme clinice mbuntirea simptomatologiei i chiar recuperarea poate fi produs ntr-o perioad de luni sau chiar ani de zile (1).

Tratament. Singura metod terapeutic eficient o constituie meninerea glicemiei n limite normale, deoarece s-a dovedit c exist o corelaie ntre afeciunea nervoas periferic i reglarea inadecvat a diabetului. Acest punct de vedere este susinut de faptul c un control strict al glicemiei, prin intermediul administrrii i.v.de insulin, poate s reduc semnificativ simptomele dureroase ale polineuropatiei. Unii autori au obinut succese terapeutice prin administrarea de albrestatin, un inhibitor de aldozoreductaz. Injectarea acestui medicament pe cale i.v. pentru o perioad de 5 zile, a dus la ameliorarea fatigabilitii, a simptomelor dureroase i chiar la mbuntirea vitezelor de conducere nervoas (1).

Pentru tratamentul acuzelor dureroase se poate utiliza carbamazepina, cel mai eficient n preparate retard, n doze de 300-800 mg/zi, uneori amitriptilina per os.

Regenerarea nervoas pare s fie mbuntit prin utilizarea preparatelor de acid alfa-liponic (Thioctacid) per os sau i.v. Se pot administra i vitamine din grupul B, n special vitamina B1 hidrosolubil (benfotiamina). Eficiena acestora este ns discutat.

n toate formele de PD care prezint i deficit motor se indic gimnastica medical (1,2,6).

BIBLIOGRAFIE1. Adams RD, Victor M. Principles of neurology. McGraw-Hill Inc. New York.

1993:1136-1138.2. Gucan I. Neuropatia diabetic. Edit. Medical. Bucureti. 1987:9-73.3. Kunze K. Lehrbuch der Neurologie. Thieme Verlag. Stuttgart. 1992:204-207.4. Mumenthaler M. Neurologie. Thieme Verlag. Stuttgart. 1990:322-326.

5. Poek K. Neurologie. Springer Verlag. Berlin. 1994:439-441.6. Walton J. Brains diseases of the nervous system. Oxford University Press.

Oxford. 1985:538-540.

POLINEUROPATIA ETILIC

M. Pereanu Secia Clinic Neurologie IISpitalul Clinic Judeean Sibiu

RezumatAbuzul ndelungat de alcool este nsoit de alterri n structura i funciile unor

organe ale corpului omenesc, inclusiv la nivelul sistemului nervos. Aceste afeciuni au creat controverse privind importana relativ a aciunii toxice directe a etanolului i a efectelor nefaste care rezult n urma tulburrilor nutriionale induse de ctre acesta. S-a dovedit n ultima perioad c neuropatia periferic etilic, considerat mult timp ca fiind de origine pur nutriional, poate fi produs de asemenea prin aciunea direct a etanolului sau prin efectul combinat al alcoolului i al deficienelor vitaminice.

AbstractProlonged abuse of alcohol is associated with alterations in structure and

functions of a number of organs includung the nervous system. These disorders have given rise to controversy over the relative importance of a direct toxic action of ethanol and the effect of nutritional deficiencies. The alcoholic peripheral neuropathy, for long time considered of purely nutritional origin, may olso be caused by ethanol per se or by the combined effect of ethanol and vitamin deficiencies.

Polineuropatia etilic (PE) constituie, alturi de delirium tremens, cea mai des ntlnit manifestare neuropsihic produs de alcoolismul cronic. n ordinea descrescnd a frecvenei urmeaz sindromul amnestic-confabulator de tipul psihozei Korsakow, crizele epileptice i encefalopatia hemoragic Wernike. Mai rar se ntlnesc halucinoza etilic, degenerarea cerebeloas, sindromul Marchiafava-Bigniami i mielinoliza pontin central.

Pe lng numeroasele tulburri neurologice, consumul crescut de alcool poate produce i afectarea altor organe, ducnd la apariia steatozei hepatice, cirozei, eroziunilor mucoasei gastrice, pancreatitei, anemiei megaloblastice, cardiomiopatiei congestive, .a.

Frecven. PE este ntlnit, dup diveri autori, ntre 12,6% i 33% din totalul polineuropatiilor (3). Afeciunea se ntlnete cel mai adesea la grupa de vrst cuprins ntre 40 i 60 de ani. Urmeaz, cu aproximativ aceeai frecven, decadele 4 i 7. n cazuri destul de rare PE se poate constata chiar i la vrsta de 20 de ani. Brbaii sunt afectai mai frecvent dect femeile, n proporie de 3:1. Trebuie menionat ns faptul c gravitatea bolii este mai mare la sexul feminin. nc nu se cunoate n mod cert corelaia care exist ntre durata i cantitatea de alcool consumat, pe de o parte, i momentul de apariie i gravitatea afeciunii, pe de alt parte. Este dovedit ns c manifestrile clinice ale PE apar dup mai muli ani de consum cronic de alcool.

Etiologie i patogenie. Alimentaia unilateral, bogat n hidrai de carbon, lipsit cel mai adesea de vitamine i proteine, face posibil existena unor carene nutriionale. Gastrita i pancreatita care de obicei apar n etilismul cronic produc o

afectare a rezorbiei principiilor nutritive, fapt ce are ca i rezultat o lips a vitaminelor din complexul B. Mai mult, Fennelly i col. (cit de 3) au dovedit c alcoolicii cu simptome de PE prezint un nivel al vitaminei B1 serice cu mult mai sczut dect cei fr polineuropatie.

Este de menionat c aproximativ 40% dintre PE tratate cu tiamin pe o durat mai ndelungat nu relev o mbuntire a simptomatologiei. Muli autori nu gsesc nici o corelaie clinic i neurofiziologic ntre PE i carena vitaminelor B1 i B12. Rezult de aici o posibil aciune toxic direct a alcoolului. Faptul c degenerarea axonal din PE se asociaz mai rar cu afectri ale sistemului nervos central, c leziunile axonale sunt gsite cel mai frecvent n afeciunile toxice, c exist tendina la recuperare a PE dup oprirea consumului de alcool, chiar i fr aport suplimentar de vitamine, pune problema unei afectri toxice preponderent directe a alcoolului i a metaboliilor si (3).

Avnd n vedere aciunea patologic a alcoolului asupra metabolismului general al organismului (creterea acetaldehidei, lipofilia, tulburri ale sintezei proteice) n prezent se consider c etiologia polineuropatiei din etilismul cronic este multifactorial.

Asemntor celorlalte polineuropatii metabolice (diabetic, uremic .a.) se pune un accent deosebit pe afectarea reversibil a unor enzime (n special ATP-aza Na+/K+ dependent) ca i pe modificrile n fluiditatea membranei datorit modificrilor aprute n transportul intraneuronal de Ca++. Nu poate fi exclus nici afectarea permeabilitii pentru Na+ a fibrelor mielinizate prin modificri conformaionale ale canalelor ionice (3,4).

Tablou clinic. PE a fost descris iniial de ctre Lettsom (1789) i Jackson (1822). Se caracterizeaz printr-un sindrom de polineuropatie predominant senzitiv, distal, cu debut la membrele inferioare i cu evoluie lent progresiv. Forma subacut de evoluie este rareori menionat. Ca i form de debut, parapareza este i ea descris, ns cu mult mai rar. Tipul de neuropatie multiplex nu corespunde tabloului clinic de PE. Dac se constat atingerea separat a unora dintre nervii periferici, aceasta se datoreaz compresiunilor tronculare (nervii radial paralysie des ivrognes, ulnar i peroneal comun sunt cel mai expui).

Debutul afeciunii se manifest cel mai adesea sub forma de simptome subiective, n special prin dureri spontane cu caracter de sfiere, mai rar sub form lancinant, arsur, parestezii, senzaii de rece sau crampe musculare.

Unul dintre semnele clinice obiective de mare importan pentru diagnosticul precoce al PE l constituie afectarea simului vibrator, fapt uor de dovedit la examinarea cu diapazonul.

n perioada de stare se constat diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT) achiliene. ntr-un stadiu mai tardiv de evoluie ROT rotuliene pot fi de asemenea diminuate sau abolite.

La nivelul membrelor superioare afectarea ROT se constat foarte rar. Chiar i n prezena unor atrofii ale musculaturii antebraului sau minii aceste reflexe sunt, cel mai adesea, destul de bine pstrate.

Este frecvent constatat afectarea simului poziiei (mioartrokinetic) fapt ce determin apariia, n formele avansate, a unui tablou clinic de tip pseudotabes alcoholica. Tulburrile ataxice ale mersului, care sunt evideniate n asemenea cazuri, se datoreaz n plus i degenerrii cerebeloase concomitente.

Apar de asemenea tulburri obiective ale sensibilitii superficiale cu caracter ectromelic n osete sau n mnui. n formele grave se constat o tendin de extindere progresiv a acestora n pat de ulei spre proximal.

O particularitate a PE oconstituie sensibilitatea deosebit la compresiune de-a lungul trunchiurilor nervoase ale membrelor inferioare. La aceasta se adaug durerea pronunat la compresiune a musculaturii gambei, chiar dac aceasta este parial atrofiat, precum i a muchilor interosoi. Muli autori consider c aceast sensibilitate la compresiune constituie un semn patognomonic al afeciunii.

ntr-un stadiu tardiv se constat apariia parezelor, care au de asemenea caracter distal i simetric, predominnd la nivelul extensorilor degetelor i ai piciorului. Rareori se poate observa o accentuare a amiotrofiilor la nivelul muchilor mici ai minii.

Deficitul motor ectromelic se poate datora i unei miopatii alcoolice asociate. n formele acute aceasta produce dureri musculare i tumefieri edematoase. Necroza muscular masiv poate avea ca rezultat apariia unei mioglobinemii i chiar a insuficienei renale acute. Alturi de aceast form se descrie i o miopatie alcoolic cronic.

Tulburrile vegetative i trofice apar la un numr destul de mare de bolnavi. Cel mai frecvent se constat hiperhidroza, tegumente marmorate, eritem, edem i tulburri trofice ale pielii i unghiilor care pot s mearg pn la apariia de ulceraii atone ale plantei i/sau ale degetelor piciorului (formele descrise de Burreau i Barriere). Poate s apar de asemenea hipo- sau anhidroz. Rareori se constat afectarea sfincterelor anal i vezical. A fost descris i afectarea baroreceptorilor (2,3).

Atingerea nervilor cranieni este rar, ea fiind evideniat n 3-15% din cazuri. Cel mai adesea se menioneaz anomalii pupilare (anizocorie, diminuarea reflexului fotomotor). Se observ de asemenea apariia unei nevrite optice retrobulbare i chiar a unei atrofii a nervului optic. Pareza nervilor oculomotori apare constant n encefalopatia Wernike. Rareori sunt descrise paralizii ale nervilor facial, trigemen, vag i hipoglos.

Este de menionat faptul c dup ncetarea consumului de alcool, n decurs de cteva sptmni, se observ adesea o mbuntire spontan a afeciunii care poate fi evideniat chiar i n cele mai avansate forme de PE.

Examenul morfopatologic relev date extrem de divergente. n timp ce o parte din autori consider PE ca o afectare axonal, alii o privesc ca pe o demielinizare. Examinrile efectuate cu microscopul electronic au evideniat att o afectare primar a tecii de mielin cu remielinizare incomplet, ct i o leziune axonal primar. Procesul degenerativ poate cuprinde retrograd rdcinile posterioare i anterioare, n unele cazuri observndu-se chiar i o degenerare a cordoanelor posterioare.

Asemntor altor polineuropatii metabolice modificrile morfologice descrise anterior constituie de fapt o degenerare axonal primar cu demielinizare secundar. ncidena mai mare i degenerarea fibrelor nervoase mai sever distal dect proximal este interpretat n favoarea conceptului prin care PE este prezentat ca o neuropatie de tip dying-back (1).

Examenul electrofiziologic.- electromiografia (EMG) relev la investigarea cu electrod-ac, n repaus, chiar i

n muchii aparent neafectai, poteniale de fibrilaie i unde lente pozitive. La contracie muscular maxim traseul poate fi intermediar sau chiar simplu, n funcie de gravitatea afectrii neuromusculare.

- electroneurografia (ENG) evideniaz viteze de conducere motorii i/sau sentitive n limite normale sau uor diminuate, aspect ntlnit frecvent n neuropatiile axonale.

Examenul electrofiziologic are o importan deosebit pentru c poate diagnostica PE nc din stadiul subclinic, nintea manifestrii semnelor clasice ale afeciunii. Noiunea de neuropatie subclinic este pur neurofiziologic i evidenierea sa n stadiile precoce poate duce la prevenirea i tratarea mai rapid a PE (5).

Tratament. Cel mai important mijloc terapeutic l constituie oprirea consumului de alcool, fapt ce poate ameliora, n decurs de cteva sptmni, chiar i cele mai severe forme de polineuropatie. Este de asemenea necesar o alimentaie ct mai bogat i mai diversificat.

n general se administreaz vitamina B1 sau vitamine din complexul B, de preferin pe cale parenteral din cauza coexistenei frecvente a tulburrilor gastrointestinale. n ultima vreme se impune tratamentul cu vitamina B1 liposolubil (benfotiamina), aflat n preparatul comercial MILGAMMA. Datorit solubilitii sale aceasta traverseaz mai uor bariera snge/creier i asigur astfel o concentraie intracelular crescut. Se administreaz oral sub form de drajeuri (3x1/zi) sau capsule N (3x1/zi, conine n plus piridoxina). n acuzele algice severe se poate prescrie sub forma de fiole injectabile N (efectuate strict intramuscular profund), n cantitate de 1 fiol/zi. Dup ameliorarea durerilor doza se reduce la 1 fiol la 2-3 zile, dup care urmeaz administrarea parenteral.

Ca medicaie adjuvant se mai poate administra acidul alfa-lipoic, o substan endogen cu rol n metabolismul glucidic. Este recomandat n special n polineuropatia diabetic, dar d adesea rezultate favorabile i n PE. Preparatul comercial THIOGAMMA 600 se poate administra pe cale oral sau, n acuze algice severe, parenteral (i.m. sau i.v.). Necesit aportul concomitent de tiamin. Cu scopul de a accelera procesul de regenerare al fibrelor nervoase se poate admonistra i piracetamul, per os sau parenteral. Poate da agitaie psihomotorie i, n caz c este administrat seara, chiar insomnii.

Se indic de asemenea aplicarea unor proceduri de recuperare motorie (gimnastic medical, proceduri fizioterapeutice) i, n cazurile severe cu paraplegie flasc, o poziionare corect a membrelor inferioare.

BIBLIOGRAFIE1.Albers JW. Clinical neurophysiology of generalysed polyneuropathy. J Clin

Neurophysiol. 1993;10:149-166.2.Arseni C, Popoviciu L. Semiologie neurologic. Edit. didactic i pedagogic.

Bucureti. 1981:252.3.Klemme E, Tackmann W. Die alkoholische Polyneuropathie. Nervenheikunde.

1988;7:54-57.4.Melgaard B. Chronic encephalopathy and peripheral neuropathy associated with

alchoolism. Laegeforeningens Forlag. Kobenhavn. 1992:5-10.5.Pereanu M. Polineuropatia uremic. Edit Univ. Lucian Blaga. Sibiu. 1997:119-

122.

POLINEUROPATIILE PARANEOPLAZICE

M. PereanuSecia Clinic Neurologie IISpitalul Clinic Judeean Sibiu

REZUMAT

Polineuropatiile paraneoplazice apar la bolnavi cu orice form de leziune malign. Afectarea neurologic poate constitui prima manifestare a malignizrii sau poate s apar mai trziu n evoluia bolii. Este dificil de evaluat adevrata inciden neuropatiei periferice la bolnavii cu cancer din cauz c anomaliile electrofiziologice se constat mai frecvent dect manifestrile clinice. Recunoaterea timpurie a acestor afeciune poate duce la instituirea unui tratament eficient al sindromului paraneoplazic i la o ameliorare potenial a leziunii canceroase.

ABSTRACT

Paraneoplastic polyneuropathies occur in patients with all forms of malignancy. A neurologic abnormality may be the first manifestation of malignancy or can occur late in the course of the disease. The true incidence of peripheral neuropathy in patients with cancer is difficult to determine because electrophysiologic abnormalities are more common than clinical manifestations. Early recognition can lead to effective treatment of paraneoplastic syndrome and potential cure of the underlying cancer.

Polineuropatiile paraneoplazice (PP) constau n afectarea senzitiv sau senzitivo-motorie distal, simetric, cu caracter evolutiv, a sistemului nervos periferic (SNP). Din punct de vedere histopatologic sunt caracterizate prin apariia unor leziuni axonale i/sau mielinice de tip degenerativ. Afeciunile se datoreaz efectelor toxice, dismetabolice sau autoimune al proceselor carcinomatoase asupra SNP i nu au nici o legtur cu metastazarea acestora. Punerea lor n eviden este uneori fcut cu luni sau chiar ani nainte de localizarea procesului neoplazic primitiv (2,4).

Simptomele clinice caracteristice i relaia acestora cu tulburrile metabolice din procesele carcinomatoase au fost descrise pentru prima dat de ctre Auche n anul 1890. nelegerea mai corect a mecanismelor patogenice care duc la apariia PP i interpretarea modern a acestora a fost fcut datorit efortului conjugat efectuat de ctre numeroi oameni de tiin ncepnd, la mijlocul acestui secol, de ctre Denny-Brown (2,4,6,7,9).

Dup criterii etiologice se descriu polineuropatii paracarcinomatoase (PPC) i polineuropatii care apar n afeciunile limfoproliferative.

1. Polineuropatiile paracarcinomatoase

Apar cel mai adesea n carcinomul bronic urmat, n ordinea descrescnd a frecvenei, de carcinomul mamar, gastric, de colon i de cel cu alte localizri (pancreas, gonade, timus .a.). Probabilitatea existenei unei polineuropatii n carcinomul pulmonar este situat ntre 2 i 5 % (dei unii autori susin c n carcinomul pulmonar cu celule mici [CPCM] n care se constat o scdere n greutate de peste 15% se poate evidenia

ntotdeauna prezena unei alterri neuronale). Afectarea SNP se poate observa la 3% din bolnavii cu carcinom gastric i la 1% din cei cu carcinom mamar sau de colon.

De obicei polineuropatia precede evidenierea afeciunilor neoplazice cauzatoare cu aproximativ 3-4 ani. Este foarte dificil de evaluat adevrata inciden a neuropatiei periferice la bolnavii cu cancer din cauza faptului c anomaliile electrofiziologice sunt mult mai frecvente i mai timpuriu observate dect manifestrile clinice (8,9).

Se descriu dou tipuri principale de PPC: senzitiv subacut i senzitivo-motorie.A. Polineuropatia senzitiv subacut (PSS), descris iniial de ctre Denny-

Brown, se manifest n stadiile timpurii prin dureri la nivelul picioarelor, urmate de apariia de parestezii i tulburri de sensibilitate profund cu evoluie centripet. Cu timpul sunt afectate toate modalitile senzitive i se constat apariia unei ataxii severe. Reflexele osteotendinoase (ROT) sunt abolite. Evidenierea unei pseudoatetoze la nivelul membrelor pledeaz pentru afectarea concomitent a cordoanelor posterioare, n timp ce prezena nistagmusului, a diplopiei i anizocoriei pentru aceea a encefalului. Rareori se descriu uoare deficite motorii, predominant proximale, precum i amiotrofii nesistematizate. Evoluia este progresiv i subacut (de obicei dureaz pn la 1 an). Apare cel mai frecvent n CPCM, dar i n afeciunile neoplazice ale snului, ovarului, uterului, esofagului i colonului (9,11,12).

Anatomopatologic se descriu leziuni de ganglioneurit cu infiltrate de limfocite i macrofage la nivelul ganglionului spinal. Acestea sunt urmate de dispariii celulare masive la acest nivel cu degenerare secundar a rdcinilor nervoase dorsale, a cordoanelor posterioare ale mduvei spinrii i a nervilor periferici. La biopsia de nerv sural se constat o afectare a axonului i a tecii de mielin, ca i o proliferare a esutului conjunctiv. Sunt lezate preferenial fibrele senzitive bogat mielinizate, fapt ce explic tulburrile marcate de sensibilitate profund i caracterul tabetic al durerilor.(4,8,9).

Este de menionat faptul c PSS se asociaz adesea de leziuni de encefalomielit de tip inflamator (2,6,7).

Din punct de vedere etiopatogenic se descrie prezena unui proces autoimun care produce anticorpi antineuronali (anti-Hu). Acetia distrug n mod selectiv ganglionii rdcinilor posterioare, ducnd la apariia PSS (9).

Antoine i col. (3) consider c anticorpii anti-Hu recunosc proteine legate de ARN-mesager care sunt exprimate att de celulele carcinomatoase din CPCM, ct i de neuroni (n ambele cazuri fiind specifici pentru o familie de nucleoproteine de 35-40 kDa). n ultima perioad au fost clonate genele rspunztoare de sinteza proteinelor Hu (Hu D, Hu C, Hel-N1).

Eggers (4) consider apariia PSS ca o faet din sindromul anti-Hu, boal asociat cu CPCM i cu inflamaia diseminat a encefalului, trunchiului cerebral, mduvei spinrii, ganglionilor radiculari posteriori i rdcinilor nervoase. n aceast concepie, n cazul n care manifestarea afeciunii este restrns la ganglionul radicular posterior, patologia nervoas periferic rezultat este pur axonal i are ca rezultat evidenierea PSS.

Pe lng acest mecanism umoral, n producerea PSS a fost descris i existena unei agresiuni mediate celular (11).

Vincent i col. (12) consider c este probabil ca celulele T infiltrative, citotoxice, s fie responsabile de unele dintre distruciile celulare i c apariia anticorpilor anti antigene celulare poate s constituie doar o parte a rspunsului imun.

Dei este evideniat de ctre unii autori, se consider n general c demielinizarea nu constituie o trstur caracteristic a PSS. Punerea sa n eviden la examenul bioptic, fr evidenierea tumorii primitive i/sau a anticorpilor anti-Hu sugereaz de obicei varianta senzitiv a polineuropatiei demielinizant inflamatorie cronic (PDIC) sau o neuropatie vasculitic (5).

Examenul electrofiziologic.- electromiografia (EMG) relev modificri de tip neurogen. n repaus pot s

apar poteniale de fibrilaie i/sau unde lente pozitive. Contracia maxim relev de obicei un traseu intermediar.

- electroneurografia (ENG) relev att viteze de conducere motorii (VCM) i senzitive (VCS) ct i amplitudini al potenialului de aciune muscular compus (PAMC) n limite normale sau uor diminuate. n PSS nu se pot obine poteniale de aciune senzitive sau se observ o reducere sever a amplitudinii i duratei lor nc din stadiile timpurii ale bolii.

Examenul LCR evideniaz proteinorahie crescut, cretere a benzilor oligoclonale i pleiocitoz (9).

B. Polineropatia senzitivo-motorie (PSM), denumit i polineuropatie mixt Wyburn-Masson apare de 5 ori mai frecvent dect polineuropatia senzitiv pur (2,4,8).

PSM este mprit de ctre Mandel (9) n trei tipuri:- tipul 1 este caracterizat prin deficit motor distal, afectarea sensibilitii n

ciorapi i n mnui. ROT sunt abolite. Au fost descrise i forme fruste caracterizate printr-o uoar afectare a sensibilitii obiective i o diminuare a ROT (8).

Evoluia este l