15. Boala Parkinson

Embed Size (px)

Citation preview

Boala Parkinson si sdr parkinsoniene (BP, sdr park)Definitie: BP este o afectiune neurodegenerativa multifocala progresiva (sinucleinopatie), cu afectare la mai multe niveluri: sinapse (dopa si non-dopa), SNC (inclusiv retina) si SNP vegetativ, str in afara SNC (GI, cord, piele, SR, cel sg). Se caracterizeaza clinic prin: akinezie, bradikinezie, rigiditate, tremor de repaus si anomalii posturale, iar anatomopatologic prin degenerarea circumscrisa a populatiilor de neuroni, cu precadere a celor dopaminergici din subst neagra (pars compacta) si prin prezenta copusculilor Lewy. Parkinsonismul se caract clinic prin orice combinatie de tremor de repaus (frecv de 4-7 cicli/s), bradi/hipokinezie, rigiditate ms, posturi in flexie si fenomene de blocaj motor (freezing). Parkinsonismul apare in: BP primara Sdr Parkinson-plus (parkinsonism atipic) 1. Paralizia supranucleara progresiva 2. Atrofia multisistemica Sdr Shy- Drager - Degenerescenta strio-nigrica - Atrofia olivo-ponto-cerebeloasa 3. Boala difuza cu corpi Lewy 4. Degenerescenta corticobazala Alte boli heredodegenerative (sdr park nu e trasatura dominanta): 1. 2. 3. 4. 5. 6. Dementa frontotemporala cu parkinsonism Sdr overlap Alzheimer-Parkinson Sdr Parkinson-SLA-Dementa Guam Boala Huntington varianta rigida Boala Hallervorden-Spatz Hemiparkinsonism- hemiatrofie

Parkinsonism secundar (dat unei lez cerebrale dobandite) 1.Toxic: - MPTP (metil-4- fenil-tetrahidropirinina) in droguri sintetice - Mangan, mercur - metanol -CO, CS2 - cianid 2.Indus medicamentos: - neuroleptic (antagonisti ai rec D2, metoclopramid, proclorperazina) - blocante ale rec dopaminergici (rezerpina, tetrabenazina) - -metil-DOPA - blocanti ai canalelor de calciu (flunarizin, cinarizin)

- valproat 3.Vascular - lacune multiple in ganglionii bazali - Boala Binswanger 4.Boli infectioase: - stare postencefalita letargica - Boala Creutzfeldt-Jakob - infectia HIV/SIDA 5.Hidrocefalii 6.TCC (encefalopatia pugilistica) 7.Tumori

8.Metabolice

- Degenerescenta cronica hepatocerebrala - Boala Wilson - hipoparatiroidism

Epidemiologie: -prevalenta = 0,16% din populatie (1% la 65 ani, 3,5% la 85 ani) - F=B - Varsta medie de imbolnavire 55 ani (17-80) Etiopatogenie: BP este consecinta unui proces degenerativ neuronal difuz al SNC, in care primele leziuni apar in trunchiul cerebral inferior, si care, progresand, determina o degenerescenta a celulelor dopaminergice din substanta neagra mezencefalica- pars compacta, ce se proiecteaza catre ggl bazali, concomitent cu aparitia intracelulara a unor structuri proteice, corpii Lewy. Ipoteze: 1. ipoteza factorilor de mediu (toxine exogene) sugerata de actiunea toxica a MPTP, expunerii cronice la pesticide-erbicide (rotenone, paraquat) prin mecanisme multiple 2. ipoteza stressului oxidativ: ruperea balantei producere-distructie a radicalilor liberi de oxigen det, la nivel celular, un proces selectiv progresiv de stress oxidativ, cuplat cu acumulare excesiva de fier si moartea celulei. Subst neagra e vulnerabila la atacul oxidativ datorita: - metabolizarii oxidative a dopaminei, capabila de a produce radicali liberi - continut crescut de fier, elem facilitator al oxidarii - titruri scazute ale glutationului 3. ipoteza aberatiilor genetice: - 15-20% dintre pacientii cu BP au o ruda apropiata cu simptome parkinsoniene - pt tansmiterea AD s-a localizat o gena pe crs 4q21-q23 (produsul genei: sinucleina), debutul fiind precoce (3 ore sau pana la max 10 mg sau pana la aparitia ef sec -evaluare: imbunatatirea in UPDRS deficit motor cu 20%; test motor inainte de injectie, la 20, 40, 60 min dupa injectie; aparitia ef favorabil dupa 5-15 min; durata ef cca 1 h Dg pozitiv - Ex cl + paracl, dg de certitudine se bazeaza pe ex anatopat postmortem Criterii de confirmare

- Bradikinezie si cel putin unul dintre: - Rigiditate musculara - Tremor cu frecventa de 4-6 Hz - Instabilitate posturala (necauzata de o disfunctie primara vizuala, vestibulara, cerebeloasa sau proprioceptiva) Criterii de sustinere ( cel putin 3, pentru BP definita ) - debut unilateral - tremor de repaus - evolutie progresiva - asimetrie persistenta ( mai accentuat pe partea de debut ) - raspuns excelent la l-DOPA - coree severa indusa de l-DOPA - responsivitate le l-DOPA cel putin 5 ani - evolutie clinica >/= 10 ani Criterii de excludere - AVC repetate cu sd. parkinsonian treptat evolutiv - Istoric de TCC repetate - Istoric definit de encefalita - Crize oculogire - Tratament neuroleptic la debutul simptomelor - Remisiune sustinuta - Simptome strict unilaterale dupa 3 ani - Paralizie supranucleara a privirii - Semne cerebeloase - Afectare vegetativa severa precoce - Dementa severa precoce cu tulb. de limbaj, memorie si de praxie - Semn Babinski - CT: tumora cerebrala / hidrocefalie comunicanta - Raspuns negativ la doze mari de levodopa ( daca se exclude un sd. de malabsorbtie ) - Expunere la MPTP

Dg diferential Tremorul esential (Boala Minor) - caracter heredofamilial in 50% cazuri, transm AD - bilateral, de postura/actiune, intereseaza predom capul (misc de negatie mai frecv decat de afirmatie) si mb sup - mersul nu e niciodata afectat, scrisul este tremurat, micrografic, vocea tremurata - frecventa este > ca in BP (7-11 c/s) - debut precoce (60 ani)

- semne extrapiramidale sunt evidente doar la debutul tardiv - nu rasp la trat cu L-DOPA Tremorul postural - poate fi det de: - stress, anxietate, oboseala, emotii - medicatie psihotropa: litium, antidepresive triciclice,amfetamine - betaagonisti - ac valproic - cicloserine - agenti dopaminergici - toxice: alcool, arsen, bismut, mercur, brom - cauze endocrine: hipoglicemii, tireotoxicoza, feocromocitom Sdr pseudobulbar sdr extrapiramidal + tulb de fonatie si deglutitie + abolirea refl de fund de gat + tulb psihice caract Depresia involutiva si senescenta hemiparkinsonism inferior (in inf a corpului)/ lentoare in activ motorie asemanatoare a- si bradikineziei; rasp terapeutic orienteaza dg; Tremorul psihogenic - caracter complex, modificabil in fct de statusul psihic - raspunde la medic placebo, psihoterapie Sdr park de cauze identificabile

1. ef sec al medicam (iatrogen) - dupa utilizarea neurolepticelor ( blocarea rec D2; ca antipsihotice, antiemetice, antivertiginoase, neurosedative), apare dupa zile- sapt, cedeaza la intreruperea acestuia sau doar la medicatia anticolinergica - dupa blocanti ai canalelor de calciu (flunarizin, cinarizin), blocante ale rec dopaminergici (reserpin, tetrabenazin), -metil- DOPA 2. toxice - dupa MPTP (in droguri sintetice), CS2, metanol, cianid, mercur - park oxicarbonic: - dupa intoxicatia acuta cu CO, imediat sau dupa 1-3 sapt, datorita unor microhemoragii petesiale la niv ggl bazali - sdr akineto-hiperton, tremor moderat si atipic - misc involuntare de tip coreic, atetozic - lez ale nv optic si acustic - semne piramidale - tulb psihice severe si constante -park manganic: dupa intox ac si cr cu mangan, dupa cca 1 an sdr akineto-hiperton, tremor fin rapid, distonii, dizartrie, rigiditate, retropulsii

-

mers specific in pas de cocos tulb veg: hipersudoratie, sialoree, tulb sexuale sdr piramidal amiotrofii, tulb psihice

3. virale (postencefalitic) - a aparut dupa pandemia de encefalita letargica Von Economo, dupa o perioada de latenta de sapt-ani - anatopat: afecteaza subst neagra, fara corpi Lewy, dar cu degenerescenta neurofibrilara - park predom akineto-hiperton, asimetric - asociaza crize oculogire, paralizia convergentei si a misc de verticalitate - insomnie nocturna, somnolenta diurna, accese de narcolepsie - tulb vegetative importante: sialoree, hipersecretie sebacee, crize de sudoratie, polipneee - diskinezii buco-linguale, ale cefei si trunchiului - tulb psihice: bradipsihie, agresivitate, episoade delirante - park poate apare dupa alte encefalite det de: virusul B japonez, vir West Nile si dupa encefalita equina estica 4. tcc (encefalopatia pugilistica) - asociaza sdr piramidal, cerebelos cu dizartrie, tulb intelectuale 5.tumoral tum localizate la niv ggl bazali, frontal, septal, ventricul III, parasagital (simpt prin compresiunea tr cerebral) 6.sdr park asociat bolilor vasculare predomina la mb inf o asociaza semne corticospinale/nucleare,deficite cognitive, labilitate emotionala o sunt prez FR c-v o exista lez structurale (lacune, leucoaraioza o debut brusc, evolutie in trepte 7. metabolic; 8. hidrocefalii vezi mai jos Sdr park A. in alte boli neurodegenerative 1.Paralizia supranucleara (Steele- Richardson-Olszewski) = taupatie - sdr park cel mai des intalnit, dupa BP - sdr extapiramidal simetric: rigiditate si akinezie predom axiale, absenta tremorului, tulb de mers si caderi frecvente, precoce, tendinta la retropulsiune - sdr pseudobulbar precoce, sdr piramidal - sdr Parinaud mai accentuat pt miscarile de verticalitate in jos; poate fi intalnit si in degenerescenta cortico-bazala - apraxia deschiderii si inchiderii pleoapelor, blefarospasm - tulb cognitive precoce: sdr prefrontale, dementa

- anatopat: pierderi neuronale, glioza, degenerescenta neurofibrilara in striat, palidum, subst neagra, ncl subtalamic, ncl oculomotori, ncl dintat, cortex prefrontal - IRM: atrofie ponto-mezencefalica si periventriculara la 50% pac - PET: hipometabolism al glucozei in cortexul frontal si str nigrostriatale - rasp partial la L-DOPA - evolutie rapida cu supravietuire 5-6 ani de la dg 2.Atrofia multisistemica (MSA) = sinucleinopatie - afect neurodegenerativa, sporadica, complexa, ce asociaza: sdr park + sdr cerebelos + sdr piramidal + manifestari disautonomice - tremorul este absent - semne simetrice - slab responsiva la L-DOPA - evol mai rapida ca in BP - anatopat: atrofii neuronale in str extrapiramidale, atrofii spino-cerebeloase, piramidale, in SN autonom; glioza; absenta corpilor Lewy; incarcare ferica in caudat si putamen - IRM: atrofii in trunchiul cerebral, cerebel, putamen, caudat si gl palidus Degenerescenta strionigrala (MSA-P) predomina sdr park Atrofie olivo-ponto-cerebeloasa(MSA-C) pred semne cerebeloase Sdr Shy-Drager (MSA-A) hTAo cu puls fix, sincope frecvente, tulb sfincteriene si sexuale, uscaciunea gurii si anhidroza; rasp la LDOPA, care poate agrava hTAo Forme mixte 3.Degenerescenta corticobazala = taupatie - afectiune sporadica, cu debut in general dupa 60 ani, F>B - sdr park asimetric + sdr piramidal + apraxie unilat prin deficit cortical senzorial (fen mb strain si misc involuntare ale mainii) + distonie de fixare a bratului + tulb senzitive proprioceptive si de tip cortical + mioclonii reflexe la stimuli senzitivi + tulb de vorbire (disfonie, dizartrie, disfazie, ecolalie) + paralizia supranucleara a privirii + dementa tardiva - anatopat: atrofia cortiala asimetrica F-P la niv cortexului prerolandic, a pedunculilor cerebrali de aceeasi parte, aparitia palorii in subst neagra; pierderi neuronale la nivel cortical si subcorticali si glioza, prez de neuroni balonizati, acromatici; absenta corpilor Lewy, prez prot tau asociata microtubulilor in axoni si predominant in cel gliale - CT: atrofie cerebrala asimetrica cu dilatare ventriculara - PET: captare redusa a fluorodopei in striat, hipometabolism glucidic in lobul P inf si T sup - SPECT: reducerea fluxului sg in reg F-P si T - rasp prost la L-DOPA 4.Calcificarea familiala a ggl bazali (Boala Fahr) - calcificari ale ggl bazali si ncl dintati -anatopat: calcificari ale vaselor mici, fara lez aterosclerotice pred in gl palidus si ncl dintat - park + atetoza + distonie + sdr cerebelos dementa

-CT: calcificari ale ggl bazali si ncl cerebelosi - rezistent la L-DOPA; corectia calcemiei poate ameliora sdr park 5.Sdr hemiatrofie-hemiparkinsonism B. la tineri: 1. Boala Wilson - afectiune AR, det de o perturbare a metabolismului Cu (prin deficit de ceruloplasmina), cu manifestari hepatice, oculare (inel Kayser-Fleischer), renale, cerebrale (tremor postural cu aspect de bataie de aripi, afectare psihica, semne cerebeloase, spasm opozitional); teste biochimice specifice 2. Boala Hallervorden-Spatz -transm AR, debut in copilarie prin: rigiditate, distonii, sdr piramidal, tulb psihice, degenerescenta tapeto-retiniana, deformari scheletale 3.Forma juvenila a bolii Huntington - poate avea ca simptome dominante rigiditatea, bradikinezia, distonii, dar sunt prez: miscari coreice, dementa, tulb oculomotorii; teste genetice 4.Degenerescenta palidala 5. Distonii DOPA-senzitive - transm AR, det de reducerea capacitatii de sinteza a dopaminei, in spec la fetite cu tulb de mers si distonie a mb inf ce se extinde progresiv, ulterior sdr akinetic-rigid - anatopat: reducerea imunoreactivitatii la tirozina in striat, celule din subst neagra compacta adesea hipopigmentate - CT, IRM normale - total reversibila sub doze mici de L-DOPA C. Park cu dementa predominanta - Boala a corpusculilor Lewy corticala sau difuza - sdr akineto-hiperton simetric, fara tremor cu dementa precoce, ce precede adesea tulb motorii; evol dementei mai rapida ca in boala Alzheimer - sincope, caderi frecvente - mioclonii - halucinatii, tulb de somn - rasp mediocru la L-DOPA, sensibilitate la adm neurolepticelor, dar cu posibilitatea de dezv a unui sdr neuroleptic malign - anatopat: prez corpilor Lewy ubiquitin-pozitivi in cortex si tr cerebral, absenta degenerescentei neurofibrilare - Boala Alzheimer - F>B, forme sporadice si familiale

- anatopat: degenerare neurofibrilara (agregarea prot tau microtubulilor), sedimentarea prot Beta-A4 in placi amiloide corticale si perivascular, degenerare nevritica a axonilor, saracia sinapselor - dementa corticala cu amnezie, tulb de somn, periomanie (dorinta de plecare) mutism, incontinenta; facultativ tulb de mers, rigiditate, sdr piramidal, crize epileptice, mioclonii - CT,IRM: neconcludent sau atrofie temporo-mediobazal - PET/SPECT: hipometabolism/hipoperfuzie T-P - Boala Creutzfeldt-Jacob - boala cauzata de prioni, cazuri sporadice > trans autosomal - anatopat: pierdere corticala si subcorticala de neuroni, glioze, degenerare spongioasa, formare de amiloid, fara modificari inflamatorii; bps cerebrala confirmare a PrPCJD in tes cerebral prin imunohistochimie - oboseala, depresie, tulb de somn dementa cu evol rapida, semne cerebeloase, sdr extrapiramidal (mioclonii, hiperkinezie, rigiditate), sdr piramidal, fasciculatii semne de decorticare - CT: atrofie corticala - EEG: unde trifazice 0,5-1/s, mioclonii; ex LCR: enolaza specific neuronilor - Complexul GUAM (P-SLA-dementa) - B>F, debut la cca 45 ani; caracter endemic, factori genetici, virali sau toxici (seminte de cycas) - spasticitatea apare inaintea atrofiilor ms, sdr extrapiramidal, dementa infarcte multiple in zona ggl bazali

D. Park cu tulb de mers predominante 1.Hidrocefalia cu pres normala -tulb de mers cu baza de sustinere larga, incontinenta urinara, dementa, absenta tremorului - fara rasp la L-DOPA - CT: hidrocefalia 2.Boala Binswanger - asociata cu HTA in 90% cazuri - microangiopatie tip I (hialinoza si ingrosarea fibrotica a peretelui arterial) in subst alba medulara, in apropierea venticulilor si a corpului calos, lobii temporali mai putin afectati; facultativ microangiopatie tip II (lipohialinoza si necroze focale fibrinoide) ce det lacune (in ggl bazali si punte) si ischemii corticale) - dementa subcorticala, apraxia mersului, incontinenta urinara, AIT, deficite focale, vertij, obnubilare, crize comitiale, labilitate afectiva, hipertonie - CT/IRM: hipodensitati nete sau difuze in apropierea ventriculilor, respecti hiperintensitati: inconstant lacune multiple, atrofie cerebrala Tratament

Trat nonfarmacologic: - educarea pacientului cunoasterea bolii, stadializarii acesteia, prognosticului vital si functional, afilierea la organizatii specifice - analiza aspectelor emotional-afective in echipa cu un medic psihiatru - exercitarea profesiei optimizarea sau redirectionarea profesionala - ex fizic - regim alimentar echilibrat, cu o cant suficienta de lichide si fb vegetale; restrictie proteica in stadiile tardive cu complicatii motorii, cand absorbtia competitiva dintre aminoacizii alimentari si L-DOPA poate modifica efectul acesteia. Trat farmacologic Optiuni terapeutice: 1. dopaminergice: I. cresterea concentratiei dopaminei sinaptice (L-DOPA) II. agonisti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici) cu selectivitate diferita pt subtipurile de rec de dopamina III. cresterea eliberarii de dopamina in fanta sinaptica IV. blocarea recaptarii de dopamina V. inhibitia degradarii dopaminei 2. nondopaminergice- anticolinergice si medicamente care modifica activitatea sinaptica a altor neurotransmitatori (serotonina, glutamat, noradrenalina, GABA) 3. neuroprotectoare-unele medicamente de mai sus au ef neuroprotectoare 4. terapii medicamentoase in dezvoltare 5. interventii chirurgicale ablative - stimulare cerebrala profunda - de transplant celular L-DOPA - asociata cu inhibitor de dopa-decarboxilaza periferica (benserazid, carbidopa) - Generice si preparate: Madopar(benserazid + L-DOPA) 25/100mg, 50/200mg, Madopar HBS 125mg, forma dispersabila de Madopar 25/100mg Nacom ( carbidopa + L-DOPA), Isicom, Sinemet 25/100mg, 25/250mg Duodopa gel pt adm jejunala continua a L-DOPA 20mg/ml + Carbidopa 5mg/ml - Actiune: Ef favorabil akinezie>rigiditate>tremor Mai putin favorabil: tulb de mers, dizartrie, tulb vegetative Scaderea actiunii dupa 3-5 ani, cu aparitia complicatiilor Ef neurotoxic controversat, prin producerea de radicali liberi in procesul metabolizarii dopaminei - Farmacologie Tp de a formelor neretard=90 min (fara IDC) si 120-140 min (cu IDC) Se adm cu 1 h inainte sau dupa masa ( abs competitiva cu aa din alim) Prep retard au absorbtie< (70%), vf serice decat a L-DOPA, ef antipark comparabil cu L-DOPA, cu o durata a trat monoterapic de 3-5 ani Nu genereaza radicali liberi Reduc efectele, necesarul si complicatiile trat cu L-DOPA Ef potential neuroprotector Dezavantaje: Act antipark limitata EA specifice: greata, varsaturi, hTA, vise stralucitoare, colorate, psihoza, tendinta la adormire brusca in tp zilei Nu previn in totalitate complicatiile L-DOPA Nu au ef pe: tulb disautonomice, dementa, instab posturala Nu opresc evol bolii

Eficienta scade in tp (1-2ani) Risc mic de a det diskinezii

Bromocriptina Generice: Pravidel 2,5/5/10mg Actiune - stimuleaza rec D2, inhiba usor rec D1, stim rec adrenergici si serotoninergici, inh secretia de prolactina si hormon somatotrop Doze: initial 1,25mg x 3/zi, cu crestere progresiva la 3-4 zile 15-60mg/zi EA: greturi, varsaturi, constipatie, ameteli, hTAo, confuzie, halucinatii, disomnii, numai derivatii de ergot: livedo reticularis, fen Raynaud, eritromegalie, fibroza pulm si retroperitoneala reversibila/ partial revers CI: absolute hipersensibilitate; relative: psihoze, boli card grave, IH, IR, UG, conducere autovehicole Cabergolina Generice: Cabaseril 1/2/4mg Actiune - stimuleaza rec D2, nu interactioneaza cu rec adrenergici si serotoninergici Doze: initial 0,5mg/zi 5-6mg/zi EA: idem Pergolide Generice: Parkotil 0,05/0,25/1mg Actiune - stimuleaza rec D2 postsinaptici si autoreceptorii presinaptici, rec serotoninergici si alfa2-adrenergici Doze: adm po, sc sau in perfuzie (micropompe), in doze de 1-5mg/zi EA: idem + manifestari paranoide, edeme mb inf, posibila hemoragie cerebrala Lisurid Generice: Cuvalit 0,025; Dopergin 0,2mg Actiune - stimuleaza rec D2, D1, D3 Doze: initial 0,05mg/zi 1,5mg x 3/zi EA: idem Pramipexol Generice: Mirapexin cp cu eliberare imediata 0,088/0,18/0,35/0,7/1,1 mg prelungita 0,26/0,52/1,05/2,1/3,15mg; Oprymea 0,088/0,18/0,35/0,7/1,1 mg Actiune - stimuleaza rec D3>D2>D4, cu o mica intensitate rec D1, moderata asupra alfa2adrenorec; ef neuroprotector in vivo Doze: Mirapexin 0,088 x 3/zi(sau 0,26mg/zi), se va dubla sapt 4,5mg/zi EA: atacuri de somnolenta, insomnii, greturi, cefalee, halucinatii, diskinezii, tulb de control al impulsurilor Ropinirol Generice: Requip 0,25/0,5/1/2/5mg; Requip Modutab 2/4/8mg

Actiune - stimuleaza rec D3>D2, afinitate redusa pt rec opioizi; ef antidepresiv, anxiolitic, neuroprotector Doze: Requip 0,25mg x 3/zi, cu dublarea dozei la o sapt 24mg/zi Requip Modutab 2mg/zi in doza unica 4mg/zi in sapt 2 titrare cu 2-4mg la 2 sapt EA: idem Piribedil Generice: Pronoran 50mg Actiune - stimuleaza rec familiei D2 si partial pe rec alfa2-adrenergici; efecte remarcabile asupra tremorului, amelioreaza instabilitatea posturala si tulb de mers Doze: 1-3 cp/zi titrate in interval de 1-3 sapt EA: idem Apomorfina Actiune: cel mai puternic agonist dopaminergic, stimuleaza, ca si dopamina , ambele tipuri de rec D1 si D2; ca medicatie de urgenta in starile off Doze: adm sc,im, sublingual, po, intrarectal, transdermal, ef rapid, de scurta durata EA: greturi intense, noduli cutanati si ulceratii la locul inj Rotigotina Generice: Neupro patch 1/2/3/4/6/8mg Actiune stimuleaza toti rec dopaminergici, agonist al rec alfa-adrenergici, partial agonist al celor serotoninergici Doze: BP incipienta 2mg/24h, crestere sapt cu 2mg/24h max 8mg/24h BP avansata 4mg/24h , crestere sapt cu 2mg/24h max 16mg/24h Sdr picioarelor nelinistite 1mg/24h, crestere sapt cu 1mg/24h EA: idem, reactii locale Anticolinergice Generice: Trihexyphenidyl hidroclorid (Romparkin, Artane 2/5mg) Benztropine mesylate (cogentin) Biperiden hidroclorid (Akineton 2/4mg-tb, sol inj f 1ml=5mg) Actiune : blocarea rec muscarinici periferici si centrali; act mai ales asupra tremorului > rigiditatii Indicatii: BP, sdr park iarogen, intoxicatii cu nicotina sau derivati organo-fosforici Doze: Romparkin 0,5-1mg x 3/zi 6-15mg/zi Benztropina 1mg x 3/zi 1-6mg/zi Akineton 4-6mg/zi EA: generale: tulb de mictiune (retentie), constipatie, glaucom, scaderea sudoratiei, uscaciunea gurii, eritem, tulb de acomodare, scaderea TA la adm parenterala, farmacodependenta, reactii de fotosensibilizare Neurologice:vertij, tulb de memorie, diskinezii, ataxie, tulb vizuale si de vorbire Psihice:obnubilare, agitatie, oboseala, anxietate, delir (apar mai ales la varstnici)

CI: absolute: HBP, glaucom cu unghi inchis, stenoze mecanice gastroint, megacolon; relative: dementa, dezorientare, tulb de evacuare a vezicii urinare, tahiaritmii, convulsii, adm cu atentie la pac cu AB, BPOC, tahicardie, hTA, HTA, hipertiroidism, BCI, ICC, UG, colita ulcerativa Interactiuni: Poate accentua act anticolinergica a antihistaminicelor si spasmoliticelor Accentueaza act central-nervoasa a petidinei Accentuarea diskineziilor datorate L-Dopa, a diskineziilor tardive datorate neurolepticelor Amantadina (Antagonist NMDA) Generice: Viregyt 100mg Actiune: cresterea eliberarii de dopamina din terminatiile presin, ef anticolinergice (evidentiate in vitro la doze mai mari decat cele terapeutice), blocant de mica afinitate a rec NMDA ( actiune antiglutamat), amelioreaza simptomele parkinsoniene cu exceptia tremorului, mai eficient decat anticolinergicele, ef neuroprotectoare Indicatii: BP, preventia si trat diskineziilor induse de L-DOPA, afectiuni functionale cerebrale si stari postcomatoase, pt cresterea vigilentei, in SM pt oboseala prematura Doze: 100mg/zi cu crestere sapt 200-300mg/zi EA: neurologice: vertij, tulb de somn, ( nu se adm dupa ora 16), dezorientare, HIC, greata, scaderea pragului convulsivant Psihice: psihoze cu aspect paranoid, neliniste, oboseala,cosmaruri Generale: edeme, hipotonie, livedo reticularis, tahicardie supraventriculara, retentie de urina prin HBP, hTA, leucopenie, fotosensibilitate, rash, greate, anorexie Inhibitori de COMT Generice si preparate: Entacapone (Comtan) 200mg si Tolcapone (Tasmar) 100/200mg Stalevo (L-DOPA-carbidopa-entacapone) Actiune inhiba catecol-o-metil transferaza, inhiba o-metilarea L-DOPA ; tolcapone actioneaza periferic si central; entacapone numai periferic Indicatii: combinare cu L-DOPA la pacientii cu fluctuatii motorii Doze: Entacapone 200mg la fiecare adm de L-DOPA 2000mg/zi Tolcapone 3 x 100(200)mg/zi EA: neurologice: diskinezii, tulb de somn, sdr neuroleptic malign Psihice: dezorientare, halucinatii Generale: inapetenta,diaree, greata, hTAo, colorarea urinei in galben, cresterea transaminazelor, uneori hepatita fulminanta sub Tolcapone, controale transaminaze inainte, apoi lunar in primele 6 luni, intrerupere la aparitia icterului sau cresterea > de 5 ori a coeficientului ALT/SGPT CI: IH, IR grave Interactiuni: Valori crescute ale altor medic metabolizate de COMT (- metil-dopa, dobutamin, apomorfina, adrenalina, izoprenalina) Posibile interactiuni cu warfarina

Atentie la asocierea cu inhibitori selectivi de repreluare a noradrenalinei ( desipramin, maprotilin, venlafaxin)

Inhibitori de MAO-B Generice si preparate: Selegilina (Deprenyl 5mg, Antiparkin 5mg) Rasagilina (Azilect) 1mg Actiune inhiba ireversibil MAO-B, reduce restocarea dopaminei, prelungirea T1/2 a dopaminei, ef amfetaminic stimulent, posibil ef neuroprotector Indicatii: terapie de asociere cu L-DOPA, in monoterapie la debut intarzie progresia bolii Doze: 5mg x 2/zi Selegilina (nu se adm seara); 1mg/zi Rasagilina EA: neurologice: accentuarea EA ale L-DOPA Psihice: halucinatii, obnubilare, insomnie, anxietate, reducerea capacitatii de a conduce autovehicole Generale: greata, hTAo, transpiratii; doza de 10mg/zi Selegilina cresterea mortalitatii (2 studii) CI: sarcina, HTA, tireotoxicoza, feocromocitom, glacom, HBP, aritmii, BCI, psihoze, dementa, trat cu fluoxetin (doar dupa o pauza de 5 sapt) Interactiuni: accentueaza act medicamentelor de temperare centrala, alcool, amantadina, efectele sec ale anticolinergicelor nu se combina cu antidepresivele (inhibitori de recaptare ai serotoninei) Strategii terapeutice - BP nu poate fi vindecata Trat in BP la debut: Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate si cu debut clinic recent - pacient sub 65 de ani daca nu interfera cu functionalitatea vietii zilnice: IMAO-B monodrog (rasagilina sau, mai putin recomandabil, selegilina)- nivel de recomandare A agonisti dopaminergici ca monoterapie (pramipexol, ropinirol, rotigotina nivel A, mai putin recomandabil bromocriptina nivel B). Se recomanda evitarea AD ergolinici datorita complicatiilor fibrotice amantadina monodrog sau, mai putin recomandabil, anticolinergic (nivel B) L-DOPA (+inhibitor de DC) monodrog (nivel A) daca activitatea socioprofesionala o impune, daca cele ant nu sunt eficiente sau dau EA intolerabile - pacient peste 65 de ani : L-DOPA (+inhibitor de DC) monodrog Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate dar ntr-un stadiu mai avansat de evolutie IMAO-B/agonist dopaminergic/L-DOPA (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) si asocieri daca este nevoie

Terapia cu L-DOPA se poate institui precoce I dac celelalte alternative terapeutice menionate mai sus nu sunt suficient de eficiente sau dac induc reacii secundare greu de tolerat. Propranololul poate fi util pt tremor in doze de 40-120mg/zi

Trat in BP avansata: Pentru pacienii tratai iniial cu inhibitor de MAO-B/anticolinergice/ amantadin/o combinatie ntre aceste medicamente se va introduce fie un agonist dopaminergic (pentru pacientii mai tineri)/L-DOPA.( pentru pacientii mai vrstnici). Pentru pacientii tratati initial cu un agonist dopaminergic 1. Iniial creterea progresiv a dozelor acelui medicament pn la restabilirea controlului simptomatologiei (dac nu apar reacii secundare semnificative), dar fr a depi dozele maxime recomandate (4,5 mg pantru pramipexol, 24mg pentru ropinirol si 16 mg pentru rotigotin). 2. Este posibil de asemenea si optiunea schimbrii agonistului dopaminergic (nivel C), care se face de pe o zi pe alta, respectnd echivalentele de doze 3. Ulterior se asociaz L-DOPA (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) la cele mai mici doze eficiente. Dac dup aceast asociere rspunsul terapeutic devine suboptimal se asociaz la schema deja existent ICOMT la fiecare priz de levodopa, ulterior urmnd a se ajusta doza de levodopa dac apar diskinezii medicamentoase (nivel A) - se pot nlocui cu cte un comprimat de Stalevo, la doze echivalente de levodopa; 4. O alt variant este asocierea de rasagilin 5. Dac n oricare dintre etapele de mai sus apar fluctuatii motorii si nonmotorii si/sau diskinezii medicamentoase, se tenteaz reducerea dozei de L-DOPA/divizarea ei n mai multe doze (fiecare doz fiind de preferat nsotit de 200 mg de entacapone) si cresterea dozei/schimbarea agonistului dopamnergic. Pentru tratamentul dikneziilor este de preferat si asocierea amantadinei (nivel A). Pentru pacientii tratati initial cu L-DOPA 1. Se asociaz entacapone 2. Dac rspunsul terapeutic devine insuficient, se asociaz un agonist dopaminergic cu eventuala reducere a dozelor zilnice totale de levodopa 3. Asocierea amantadinei este util n preventia diskineziilor Apar fluctuatii motorii si/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii 1. Se pstreaz asocierea medicamentoas (L-DOPA+inhibitor de decarboxilaz+entacapone+agonist dopamnergic rasagilin/selegilin) si se tenteaz ajustarea dozelor si ajustarea orarului de administrare a medicamentelor. 2. Se recurge la tratamentul chirurgical/la instituirea tratamentului cu gel intestinal cu levodopa/carbidopa (Duodopa), cu administrare continu n cursul zilei pe dispozitiv cu sond enteral instalat laparoscopic 3. Uneori se pot observa o rezistena terapeutica nlocuirea preparatului de LDOPA utilizat cu o form oral dispersibil de L-DOPA/mai bine,

administrarea parenteral a unui agonist dopaminergic (apomorfina nenregistrat n ara noastr deocamdat) pentru un interval de timp limitat, dup care adesea se observ reapariia rspunsului terapeutic adecvat la reinstituirea tratamentului anterior (nivel C). Depresie asociat - un antidepresiv triciclic cu supraveghere cardiologic dat fiind riscul de cardiotoxicitate/un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei este total contraindicat ns asocierea acestuia din urm cu un inhibitor de MAO-B (rasagilin sau selegilin). Dement asociat - inhibitori de colinesteraze (de electie fiind rivastigmina (nivel A)/donepezilul (nivel C)/galantamina (nivel C) + trebuie eliminate din schema de tratament medicamentele care pot agrava simptomele cognitive (anticolinergice, amantadin, antidepresive triciclice, oxibutinin, benzodiazepine). Tulburri psihotice 1. de electie clozapina (nivel A), n doze de 25-100 mg/zi, cu monitorizarea strict a hemoleucogramei, ntruct poate induce ntr-un procent mic (0,38%) de cazuri leucopenie cu agranulocitoza/quetiapina (nivel B) 2. .inhibitorii de colinesteraz rivastigmina (nivel B)/donepezilul (nivel C). Tulburri ale somnului - disomnia parkinsonian poate fi partial prevenit prin utilizarea medicatiei antiparkinsoniene (n particular L-DOPA cu eliberare controlat, levodopa asociat cu inhibitor de decarboxilaz si ICOMT sau agonisti dopaminergici cu eliberare controlat). 1. somnolenta diurn (determinat de modificri patogenice legate de procesul neurodegenerativ dar si de unele medicamente antiparkinsoniene, sedative si antidepresive) - substante stimulante precum suplimentarea de cofein, medicamente vigilizante (metilfenidat 5-10 mg/zi sau modafinil 100-200 mg/zi nc nenregistrate n Romnia). 2. Tulburarea comportamental a somnului REM - clonazepam ( 0,5-1 mg) seara. Trat complicatiilor L-DOPA - induse - FR pt aparitia lor: durata mare a bolii, doze mari de L-DOPA (>300-600mg/zi), severitate mare a bolii si debut precoce 1) Fluctuatii motorii -fen wearing-off- de sfarsit de doza, akinezia matinala; reprez o scurtare progresiva a efectului terapeutic, cu aparitie regulata si previzibila, in 2-4 ore de la ingestia dozei. Presupune simptome motorii si simptome non-motorii off (psihocomportamentale in off anxietate, panica; in on manie; senzoriale dispnee, tremor interioir, dureri in mb inf, dureri asemanatoare nevralgiei trigeminale; veg transpiratii, disfunctia VU, constipatie, hTA). Terapia: Cresterea frecv dozelor L-DOPA Utiliz de prep de L-DOPA cu eliberare controlata Agonisti dopaminergici Asoc de IMAO-B Asoc ICOMT Utiliz apomorfinei

Trat chirurgical

-fen on-off schimbari imprevizibile ale rasp motor; datorat fluctuatiilor nivelului intrastriatal de L-DOPA. Trat: Utiliz de agonisti dopaminergici Utiliz apomorfinei, a formelor de infuzie continua (duodopa) - fen de off (motorii si non-motorii) Cresterea dozelor si frecventei administrarii L-DOPA Adm inainte de mese Folosirea formelor lichide, dispersabile de L-DOPA Utilizarea apomorfinei Trat chirurgical - DBS la nivelul ncl subtalamic -fendelayed-on- cresterea intervalului de tp dintre adm dozei si aparitia ef terapeutic, dat tulb de motilitate digestiva si scaderea abs -fen no-on lipsa rasp la trat, dat scaderii abs. Trat: Adm medicatiei inainte de masa Regim hipoproteic Utiliz de antiacide Domperidone 10-30mg/zi (10mg cu 20-30min inaintea meselor principale) Folosirea formelor solubile de L-DOPA Utiliz apomorfinei -raspunsul inhibitor agravarea de inceput si de sfarsit de doza, cand concentratia este imediat sub nivelul de baza -fen de freezing- asemanator cu fen off, pare a fi independent de medicatie si este refractar. Trat: Cresterea dozelor L-DOPA Folosirea de agonisti dopaminergici IMAO-B Orfenadrin (Norflex) = anticolinergic Reeducarea functionala a mersului Trat chirurgical 2) Diskinezii (posturi distonice, misc pseudobalice, coreiforme) -de varf de doza (nivel crescut)- combinatii de distonie si coree, bine tolerate. Trat: Reducerea fiecarei doze de L-DOPA Utiliz antagonistilor dopaminergici, cu scaderea dozelor L-DOPA Utiliz amantadinei Clozapina (antipsihotic) Antagonisti de glutamat

Toxina botulinica Trat chirurgical - DBS la nivelul ncl subtalamic - de inceput si de sfarsit de doza (nivel scazut al dopaminei), diskinezii bifazice, se manifesta prin posturi predominant distonice, foarte dureroase, misc involuntare violente, repetitive. Trat: Cresterea fiecarei doze de L-DOPA Agonisti dopaminergici Toxina botulinica Trat chirurgical - din perioada off (cel mai scazut nivel)- distonia matinala la niv mb inf, a degetelor, accentuata de misc voluntare Trat ef sec induse de L-DOPA si probleme terapeutice speciale o Periferice Greata, varsaturi, anorexie - domperidone 10-20mg cu 30 min inaintea L-DOPA - hiroxizin, ciclizina - ondansetron - cresterea dozelor de Carbidopa hTAo - midodrina - fludrocortizon - cresterea NaCl in alim - cresterea dozelor de Carbidopa - ciorapi elastici medicali o Centrale Coree, stereotipii -reducerea dozelor de L-DOPA -reducerea sau excluderea anticolinergicelor -amantadina -yohimbina alcaloid ,blocheaza alfa-2adrenoreceptorii presinaptici centrali si periferici, dilata vasele periferice ca reserpina, numai ca mai slab si pentru un timp mai scurt. Creste tonusul parasimpatic si-l descreste pe cel simpatic precum si activitatea motorie. -antagonisti de glutamat -trat chir Distonie (poate face parte din tabloul bolii) - reducerea dozelor de L-DOPA (daca apare ca manifestare a diskineziei bifazice se creste doza) - L-DOPA cu elib controlata - anticolinergice - antidepresive triciclice - baclofen, tizanidina, mexiletina - agonisti dopaminergici - litiu -toxina botulinica

- trat chir Mioclonusul (nu intotdeauna det de L-DOPA) - reducerea dozelor - clonazepam - valproat Akatisia (nu intotdeauna det de L-DOPA) - anxiolitice - propranolol Halucinatii - reducerea dozelor - clozapina - ondansetrona Psihoze farmacogene - corectia fact declansatori: infectie, deshidratare - reducerea medicatiei parkinsoniene (anticolinergice, amantadina, agonisti dopaminergici, L-DOPA) - neuroleptice atipice: clozapina 12,5-25 mg/noapte 100mg/zi (risc de agranulocitoza -- . control sapt) si de crize (EEG) quetiapina 25-150mg/zi - inhibitori de colinesteraza - rivastigmina, donepezil Dementa (progresia nat a bolii, apare la 20-30% pac) - inh de colinesteraza ( donepezil, rivastigmina 6-12mg/zi, galantamina) Depresia - optimizarea terapiei parkinsoniene - antidepresive triciclice ( amitriptilin 25-150mg/zi, nortritilin 20-100mg/zi) - inh selectivi de recaptare a serotoninei ( sertralina 20-40mg/zi). A nu se asocia cu IMAO! Tulb de somn - somnolenta diurna (det de modif patogenice diencefalice si de agonistii dopaminergici) cofeina, metilphenidat (Ritalin 5-10mg/zi), modafinil 100200mg/zi - det de sdr- restless-legs sau sdr picioarelor nelinistite in somn (periodic leg movement in sleep) ca simptom al unei subdozari de L-DOPA nocturne L-DOPA retard/agonisti dopaminergici cu T1/2 prelungit inainte de culcare Tremorul refractar la terapie 1. tip I =tremor clasic de repaus (4,5-5 Hz) alegerea 1: anticolinergice, alegerea 2: L-DOPA+benserazida/dopaminagonist; alegerea 3: clozapin pana la 75mg/zi 2. tipII = tremor de repaus si postura (4,5-7 Hz): ca tipul I 3. tip III = tremor de repaus (4,5-5Hz) si tremor de postura cu frecv mai inalta (5,5-8Hz): ca tipul I si II + Propranolol 120-240mg/zi sau primidon pana la 250mg/zi 4. tip IV = tremor postural (5-10Hz): propranolol sau primidon 5. tremor grav unilat, toate tipurile: talamotomie sau stimulare cr in ncl ventrolat

Crize akinetice (imobilitate, disfagie, tahicardie, cresterea TA, transpiratie) - intreruperea medicam declansatoare (neuroleptice, antagonisti de Ca), trat afect declansatoare (deshidratare, infectii), aport de calorii si lichide, profilaxia pneumoniilor, trombozelor - amantadina iv (200mg in 500ml): 2-3 x 500ml/zi - L-DOPA solubil in apa prin sonda stomacala: 125mg x 4-6/zi; tb sau cps dizolvate in doza analoaga de vit C (2g/l) ca antioxidant - L-DOPA in perfuzie 1-2mg/kgc/h tp de 12-24h (125mg L-DOPA in 250ml sol de glucoza 5%) - Lisurid 6 x 0,025-0,05mg/zi iv Sdr malign de privare de L-DOPA (la 48 h de la intrerupere pot apare hipertermie, akinezie, rigiditate, tulb de constienta, scaderea TA, tahicardie, transpiratii, cresterea CK, TGO, TGP, leucocitoza - agonisti dopaminergici, dantrolen (4 x 100mg/zi) Trat chirurgical leziuni ablative (interventii stereotaxice) pt tremor ncl talamic ventrolat controlat, in GP posteroventrolat; pt simptome axiale si diskinezii palidotomie posteroventrolat stimulare cerebrala profunda pt tremor in talamus si ncl subtalamic; pt simpt axiale si diskinezii gl palid sau ncl subtalamic transplant de mezencefal fetal uman, mezencefal fetal porcin, cel stem sau cel din corpul carotidian cu/fara factori trofici Evolutie sub trat cu L-DOPA speranta de viata se apropie de a persoanelor normale in medie 20 ani pana la imobilizare dupa 7 ani de terapie cu L-DOPA, gradul de handicap corespunde celui de la inceputul terapiei tremorul este adesea progresiv si raspunde cel mai putin la terapie dopaminergica