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11/04/23
ANRS 145 MARIMUNO
Étude pilote, évaluant l’intérêt d’une intensification par
maraviroc (Celsentri©)
chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une
restauration immunitaire insuffisante malgré une charge
virale contrôlée par un traitement anti-rétroviral
Investigateur Coordinateur
Dr L. Cuzin
Service de Maladies Infectieuses et Tropicales,
CHU Toulouse
Investigateur Clinicien associéPr. J. ReynesService des Maladies Infectieuses et tropicalesCHU [email protected]
Coordination immunologiquePr. B. Autran et G. MouillotHôpital Pitié Salpètrière [email protected]
Coordination immunologique associéePr. Pierre CorbeauCNRS UPR 1142 [email protected]
Coordination virologique :Pr. J Izopet, Dr. P DelobelLaboratoire de Virologie, CHU [email protected]@chu-toulouse.fr
Coordination pharmacologique :Dr. Gilles Peytavin Pharmacie Hospitalière, CHU [email protected]
Coordination méthodologique et statistique :Dr. Philippe FLANDREINSERM U720, Université Pierre et Marie Curie, Paris [email protected]
PromotionANRS, 101, Rue de Tolbiac, Paris 13ème.
Financement :ANRSPfizzerViiV HealthCare
11/04/23
Exclusion des X4 pursStratification selon phénotype : R5 ou D/M sur ADN PBMC (GP160) Résultat non communiqué en temps réel
Recueil rétrospectif des données CD4 et CV entre M-24 et S-12à partir du dossier du patient (au moins 6 mesures espacées d’au moins 8 semaines) complété par recueil prospectif à S-12 et S0
60 pts HIV-1CD4 < 350/mm3
Sous HAART stable >24 moisHIV-1 RNA<50c/ml > 24 moisGain CD4<100 /mm3 sur 24 mois
S36S-12 S0 S24
HAART HAART + MVC HAART
MARIMUNO : Schéma d’étude
Posologie du maraviroc : 150 mg (1cp) x 2/jour si IP/b associé, sauf si TPV/r ou FPV/r300 mg (1 cp) x 2/jour si TPV/r ou FPV/r600 mg (2 cp) x 2/jour si association avec EFV
11/04/23
11/04/23
Objectif principal et critère principal de jugement
• Modification de la pente des CD4 sous MVC
Objectifs secondaires
• Proportion de patients ayant gagné plus de 100 CD4/mm3 à S24• Proportion de patients avec CV<50 copies/ml à S24 • Évolution des CD4 entre S24 et S36• Morbidité liée et non liée au VIH • Tolérance du maraviroc• Concentrations plasmatiques (Cmin et Cmax) de maraviroc à S4, S12, et S24• Concentrations plasmatiques (Cmin et Cmax) des autres ARV à S4, S12, et
S24• Corrélation concentration / efficacité immunologique
11/04/23
1. Etude de l’évolution de l’utilisation des corécepteurs CCR5 et CXCR4 au niveau de la réplication virale résiduelle
2. Etude de la décroissance de l’ARN ultra-sensible et de l’ADN HIV-1 dans les réservoirs cellulaires sous Maraviroc
3. Etude de la reconstitution immunologique du GALT via la population de lymphocytes T CD4+ CCR9+ 47+ circulants
Objectifs secondaires virologiques
11/04/23
Sous-études immunologiques
Toutes ces analyses devant être effectuées sur du sang frais, elles ont été centralisées à Montpellier, Nîmes et à La Pitié Salpêtrière.
• Reconstitution phénotypique :
– différenciation naïve/mémoire
– Activation des CD4 et CD8
– Expression des chimio-recepteurs membranaires et molécules d’adhésion guidant le tropisme pour les tissus lymphoïdes
• Quantification des récepteurs CCR5 par cytométrie de flux
• Quantification des cellules en apoptose en parallèle de la densité en CCR5
• Dosages plasmatiques des chimiokines CCL3, CCL4, CCL5
• Reconstitution fonctionnelle : quantification par Elispot des cell. CD4 et CD8 spécifiques de CMV, EBV, HIV, candidine et tuberculine
11/04/2311/04/23 AC5 Septembre 2011
RÉSULTATS
MARIMUNO
11/04/23 AC5 Septembre 2011
Déroulement de l’essaiValeur
État des inclusions:
Nombre de centres ouverts 20
Nombre de centres actifs 16
Nombre de patients screenés 88
Nombre de patients éligibles 61
Nb total de patients inclus/nb total à inclure 60*/60
Abandon d’étude 3/60Pop. complète = 57
Arrêt de MVC en cours d’essai 9PP = 48
* : un patient incarcéré après screening, non inclus
11/04/23 AC5 Septembre 2011
Description des patientsVariable Médiane IQR
Âge 51.0 46.3 - 57.3
CD4 S-12 238 174 - 294
Nadir CD4 61 14 - 85
Zenith CV (Log.copies/ml) 5.15 4.4 - 5.7
Temps VIH (années) 11.8 5.9 - 19.9
Temps sous Trt (années) 11.1 5.7 - 15.4
Temps sous HAART (années) 10.4 5.6 - 13.6
Pente CD4/an pré-MVC 15.8 -7.4 - 27.2
N (%)
Homme/Femme 55/5 (92/8%)
Nadir CD4 <50 cellules/mm3 24 (47%)
Tropisme R5 28 (47%)
Tropisme X4/R5 32 (53%)
Comparaison tropisme R5 vs. X4/R5
R5 X4/R5 p
Nadir CD4 73 (49—100) 34 (11—73) 0.02
CD4 à S-12 232 (176—269) 248 (173—307) 0.18
Pente CD4/an -1.03 (-15—21) 21.9 (1.4—32.2) 0.008
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• Population complète (N=57)
Critère principal
Médiane IQR p
Avant MVC 15.8 CD4/an -7 - 33
Sous MVC 27.3 CD4/an -20 - 92
Différence 22.6 CD4/an -36 - 61 0.084
• Population sous traitement (N=48)
Médiane IQR p
Avant MVC 19.1 CD4/an -7 - 33
Sous MVC 30.2 CD4/an -13 - 96
Différence 22.6 CD4/an -15 - 72 0.040
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Médianes des Pentes 14.9 CD4/an
Médiane des Pentes 27.3 CD4/an
Pente CD4 avant/avec/après MaravirocMédiane Delta CD4
-11 CD4 en 8 semaines -68.3 CD4/an
Pente CD4 avant/avec/après MaravirocPre-MVC CD4+ slope <0Under MVC CD4+ slope <0
Pre-MVC CD4+ slope <0Under MVC CD4+ slope >0
Pre-MVC CD4+ slope >0Under MVC CD4+ slope <0
Pre-MVC CD4+ slope >0Under MVC CD4+ slope >0
Facteurs associés à pente CD4 sous MVCvaleurs de p
Population ITT Population sous MVC
Pente sous MVC
de pentes
Pente sous MVC
de pentes
Tropisme 0.95 0.50 0.47 0.28
Dose MVC 0.55 0.85 0.51 0.88
IP (oui/non) 0.85 0.50 0.63 0.96
NNRTI (oui/non) 0.97 0.63 0.71 0.80
Nadir CD4 0.36 0.13 0.56 0.32
11/04/23
Objectifs secondaires
11/04/23
Objectifs secondaires
FS PP
Pts ayant gagné > 50 CD4 à S24 21% 23%
Pts ayant gagné > 100 CD4 à S24 3,5% 4%
Pts avec CV<50 copies/ml à S12* 97% 96%
Pts avec CV<50 copies/ml à S24* 96% 98%
*: valeurs de CV : 195, 79, 606 et 755 copies/ml
11/04/23
11 EIG rapportés chez 7 patientsPatient période de survenue lié au Maraviroc type d'EIG
Nature de l'EIG
32-003 entre S04 et S12 non suspicion de prostatite hospitalisation
entre S04 et S12 non lombocruralgie L4G hospitalisation
après S24 non diarrhée + fatigue hospitalisation
054-007 entre S04 et S12 possibleadénopathie cervicale tuberculeuse
HAART en cours = Atripla® hospitalisation
entre S12 et S24 non cytolyse hépatique (due à la Rifampicine) hospitalisation
072-001 entre S12 et S24 non fractures multiples (suite à un AVP) hospitalisation
072-003 entre S00 et S04 non perte de connaissance, malaise vagal hospitalisation
075-002 S28 non Cure chirurgicale d’éventration hospitalisation
076-006 entre S04 et S12 non anémie brutale grade 4 hospitalisation
entre S24 et S28 non anémie brutale par saignement digestif hospitalisation
076-008 avant S00 non tentative de suicide hospitalisation
11/04/23
Concentrations de Maraviroc patients sous MVC
NNRTI
Concentration Non (n=34) Oui (n=14) pTotale S4 (ng/ml) 127 (74-212) 55 (39-105) 0.02
Libre S4 (ng/ml) 48 (35-92) 21 (13-32) 0.01
Totale S12 (ng/ml) 88 (59-174) 53 (32-65) 0.01
Libre S12 (ng/ml) 37 (24-73) 22 (13-26) 0.01
Totale S24 (ng/ml) 136 (75-228) 43 (30-90) 0.001
Libre S24 (ng/ml) 57 (32-113) 18 (10-32) <0.001
11/04/23
Conc totale MVC – Delta de CD4 à S24 patients sous MVC
Pearson r = 0.13 (p=0.099)
11/04/23
Objectifs virologiques
11/04/23 AC5 Septembre 2011
11/04/23
S-12 S00 S24 S36
28 R527 R5
19 R515 R5
2 NR2 pdp
1 R5X4 1 R5
3 NR2 R5
1 NR3 pdp 1 R5
2 pdp1 NR 1 R5 1 R5
32 R5/X4
25 R5X4
19 R5X4
8 R5X4
3 X44 R5
3 NR
1 pdp1 R5 1 X4
2 X41 X41 NR
1 NR 1 R52 pdp 2 pdp
2 X41 X4 1 NR
1 R5X4 1 NA
3 NR1 R5X4 1 pdp
2 X41 R51 pdp
2 pdp1 R5X4 1 R5X4
1 R5 1 R5X4
Evolution du Tropisme
J0 S2420 R5 --> R51 R5 --> R5X4 S24 S36R5X4 --> R5
J0 S2423 R5X4--> R5X44 R5X4 -->X4
2 R5X4 --> R5
S24 S366 R5X4 --> R54 R5X4 --> X4
N=26
Evolution ARN Ultra-sensible
Niveau ADN total (ITT)Maraviroc
Médiane 2.4 log 2.31 log 2.43 log
Sous étude Immunologique
31 patients domiciliés à Paris, Nîmes ou Montpellier
11/04/23
P=0.31 P=0.09
Delta CD4+ DR+ (valeur absolue)
Semaine Médiane (IQR)
J0 S24 - 0.50 (-4.1, 2.8)
S24 S28 + 1.00 (-2.5, 5.6)
11/04/23
P=0.03
P=0.02
Delta CD8+ DR+ (valeur absolue)
Semaine Médiane (IQR)
J0 S24 - 2.00 (-10.1, 2.0)
S24 S28 + 1.50 (-1.5, 7.3)
P=0.002 P=0.26
Delta CD8+ CD38+ (valeur absolue)
Semaine Médiane (IQR)
J0 S24 - 6.70 (-10.9, -1.2)
S24 S28 + 3.00 (-2.0, 6.5)
P=0.02
P=0.15
Semaine Médiane (IQR)
J0 S24 - 4.00 (-5.8, -0.08)
S24 S28 + 1.85 (-1.0, 4.0)
Delta CD8+ DR+ CD38+ (valeur absolue)
Chimiokines CCL4
Semaine Médiane (IQR)
J0 S24 +57 (-12, +724)
S24 S28 - 38 (-752, 67)p<0.0001
p<0.0001
11/04/23
MARIMUNO
Discussion
Discussion• Augmentation médiane de pente CD4 sous MVC• Pas de facteur associé à cette pente• Pb pharmaco MVC – INNTI• Tendance à l’association concentration MVC – pente
(p=0,10)• Pas d’effet MVC sur réplication résiduelle• Diminution significative de l’activation CD8 sous MVC
avec ré-ascencion à l’arrêt• Pas de corrélation avec la pente des CD4• Augmentation significative de CCL4 sous MVC avec
diminution à l’arrêt
11/04/23
ANRS145 Marimuno
ATCG 5256
Médiane IQR p
Avant MVC 19.1 CD4/an -7 - 33
Sous MVC 30.2 CD4/an -13 - 96
Différence 22.6 CD4/an -15 - 72 0.040
Médiane IQR p
Avant MVC -0,5 CD4/an -9,4 – 8,4
Sous MVC 24,7 CD4/an 2,9 – 46,4
Différence 25,2 CD4/an 2,1 – 48,3 0.040
11/04/23