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29/10/22 ANRS 145 MARIMUNO Étude pilote, évaluant l’intérêt d’une intensification par maraviroc (Celsentri©) chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une restauration immunitaire insuffisante malgré une charge virale contrôlée par un traitement anti-rétroviral

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ANRS 145 MARIMUNO

Étude pilote, évaluant l’intérêt d’une intensification par

maraviroc (Celsentri©)

chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une

restauration immunitaire insuffisante malgré une charge

virale contrôlée par un traitement anti-rétroviral

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Investigateur Coordinateur

Dr L. Cuzin

Service de Maladies Infectieuses et Tropicales,

CHU Toulouse

[email protected]

Investigateur Clinicien associéPr. J. ReynesService des Maladies Infectieuses et tropicalesCHU [email protected]

Coordination immunologiquePr. B. Autran et G. MouillotHôpital Pitié Salpètrière [email protected]

Coordination immunologique associéePr. Pierre CorbeauCNRS UPR 1142 [email protected]

Coordination virologique :Pr. J Izopet, Dr. P DelobelLaboratoire de Virologie, CHU [email protected]@chu-toulouse.fr

Coordination pharmacologique :Dr. Gilles Peytavin Pharmacie Hospitalière, CHU [email protected]

Coordination méthodologique et statistique :Dr. Philippe FLANDREINSERM U720, Université Pierre et Marie Curie, Paris [email protected]

PromotionANRS, 101, Rue de Tolbiac, Paris 13ème.

Financement :ANRSPfizzerViiV HealthCare

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Exclusion des X4 pursStratification selon phénotype : R5 ou D/M sur ADN PBMC (GP160) Résultat non communiqué en temps réel

Recueil rétrospectif des données CD4 et CV entre M-24 et S-12à partir du dossier du patient (au moins 6 mesures espacées d’au moins 8 semaines) complété par recueil prospectif à S-12 et S0

60 pts HIV-1CD4 < 350/mm3

Sous HAART stable >24 moisHIV-1 RNA<50c/ml > 24 moisGain CD4<100 /mm3 sur 24 mois

S36S-12 S0 S24

HAART HAART + MVC HAART

MARIMUNO : Schéma d’étude

Posologie du maraviroc : 150 mg (1cp) x 2/jour si IP/b associé, sauf si TPV/r ou FPV/r300 mg (1 cp) x 2/jour si TPV/r ou FPV/r600 mg (2 cp) x 2/jour si association avec EFV 

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Objectif principal et critère principal de jugement

• Modification de la pente des CD4 sous MVC

Objectifs secondaires

• Proportion de patients ayant gagné plus de 100 CD4/mm3 à S24• Proportion de patients avec CV<50 copies/ml à S24 • Évolution des CD4 entre S24 et S36• Morbidité liée et non liée au VIH   • Tolérance du maraviroc• Concentrations plasmatiques (Cmin et Cmax) de maraviroc à S4, S12, et S24• Concentrations plasmatiques (Cmin et Cmax) des autres ARV à S4, S12, et 

S24• Corrélation concentration / efficacité immunologique

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1.  Etude  de  l’évolution  de  l’utilisation  des  corécepteurs  CCR5  et  CXCR4  au niveau de la réplication virale résiduelle

2. Etude de la décroissance de l’ARN ultra-sensible et de l’ADN HIV-1 dans les réservoirs cellulaires sous Maraviroc

3.  Etude  de  la  reconstitution  immunologique  du  GALT  via  la  population  de lymphocytes T CD4+ CCR9+ 47+ circulants

Objectifs secondaires virologiques

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Sous-études immunologiques

Toutes ces analyses devant être effectuées sur du sang  frais, elles ont été   centralisées à Montpellier, Nîmes et à La Pitié Salpêtrière.

• Reconstitution phénotypique : 

– différenciation naïve/mémoire

– Activation des CD4 et CD8

– Expression  des  chimio-recepteurs  membranaires  et  molécules d’adhésion guidant le tropisme pour les tissus lymphoïdes

• Quantification des récepteurs CCR5 par cytométrie de flux

• Quantification des cellules en apoptose en parallèle de la densité en CCR5

• Dosages plasmatiques des chimiokines CCL3, CCL4, CCL5

• Reconstitution  fonctionnelle  :  quantification  par  Elispot  des  cell.  CD4  et CD8 spécifiques de CMV, EBV, HIV, candidine et tuberculine

11/04/2311/04/23 AC5 Septembre 2011

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RÉSULTATS

MARIMUNO

11/04/23 AC5 Septembre 2011

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Déroulement de l’essaiValeur

État des inclusions:

Nombre de centres ouverts 20

Nombre de centres actifs 16

Nombre de patients screenés 88

Nombre de patients éligibles 61

Nb total de patients inclus/nb total à inclure 60*/60

Abandon d’étude 3/60Pop. complète = 57

Arrêt de MVC en cours d’essai 9PP = 48

* : un patient incarcéré après screening, non inclus

11/04/23 AC5 Septembre 2011

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Description des patientsVariable Médiane IQR

Âge 51.0 46.3 - 57.3

CD4 S-12 238 174 - 294

Nadir CD4 61 14 - 85

Zenith CV (Log.copies/ml) 5.15 4.4 - 5.7

Temps VIH (années) 11.8 5.9 - 19.9

Temps sous Trt (années) 11.1 5.7 - 15.4

Temps sous HAART (années) 10.4 5.6 - 13.6

Pente CD4/an pré-MVC 15.8 -7.4 - 27.2

N (%)

Homme/Femme 55/5 (92/8%)

Nadir CD4 <50 cellules/mm3 24 (47%)

Tropisme R5 28 (47%)

Tropisme X4/R5 32 (53%)

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Comparaison tropisme R5 vs. X4/R5

R5 X4/R5 p

Nadir CD4 73 (49—100) 34 (11—73) 0.02

CD4 à S-12 232 (176—269) 248 (173—307) 0.18

Pente CD4/an -1.03 (-15—21) 21.9 (1.4—32.2) 0.008

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• Population complète (N=57)

Critère principal

Médiane IQR p

Avant MVC 15.8 CD4/an -7 - 33

Sous MVC 27.3 CD4/an -20 - 92

Différence 22.6 CD4/an -36 - 61 0.084

• Population sous traitement (N=48)

Médiane IQR p

Avant MVC 19.1 CD4/an -7 - 33

Sous MVC 30.2 CD4/an -13 - 96

Différence 22.6 CD4/an -15 - 72 0.040

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Médianes des Pentes 14.9 CD4/an

Médiane des Pentes 27.3 CD4/an

Pente CD4 avant/avec/après MaravirocMédiane Delta CD4

-11 CD4 en 8 semaines -68.3 CD4/an

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Pente CD4 avant/avec/après MaravirocPre-MVC CD4+ slope <0Under MVC CD4+ slope <0

Pre-MVC CD4+ slope <0Under MVC CD4+ slope >0

Pre-MVC CD4+ slope >0Under MVC CD4+ slope <0

Pre-MVC CD4+ slope >0Under MVC CD4+ slope >0

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Facteurs associés à pente CD4 sous MVCvaleurs de p

Population ITT Population sous MVC

Pente sous MVC

de pentes

Pente sous MVC

de pentes

Tropisme 0.95 0.50 0.47 0.28

Dose MVC 0.55 0.85 0.51 0.88

IP (oui/non) 0.85 0.50 0.63 0.96

NNRTI (oui/non) 0.97 0.63 0.71 0.80

Nadir CD4 0.36 0.13 0.56 0.32

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Objectifs secondaires

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Objectifs secondaires

FS PP

Pts ayant gagné > 50 CD4 à S24 21% 23%

Pts ayant gagné > 100 CD4 à S24 3,5% 4%

Pts avec CV<50 copies/ml à S12* 97% 96%

Pts avec CV<50 copies/ml à S24* 96% 98%

*: valeurs de CV : 195, 79, 606 et 755 copies/ml

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11 EIG rapportés chez 7 patientsPatient période de survenue lié au Maraviroc type d'EIG

Nature de l'EIG

32-003 entre S04 et S12 non suspicion de prostatite hospitalisation

entre S04 et S12 non lombocruralgie L4G hospitalisation

après S24 non diarrhée + fatigue hospitalisation

054-007 entre S04 et S12 possibleadénopathie cervicale tuberculeuse

HAART en cours = Atripla® hospitalisation

entre S12 et S24 non cytolyse hépatique (due à la Rifampicine) hospitalisation

072-001 entre S12 et S24 non fractures multiples (suite à un AVP) hospitalisation

072-003 entre S00 et S04 non perte de connaissance, malaise vagal hospitalisation

075-002 S28 non Cure chirurgicale d’éventration hospitalisation

076-006 entre S04 et S12 non anémie brutale grade 4 hospitalisation

entre S24 et S28 non anémie brutale par saignement digestif hospitalisation

076-008 avant S00 non tentative de suicide hospitalisation

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Concentrations de Maraviroc patients sous MVC

NNRTI

Concentration Non (n=34) Oui (n=14) pTotale S4 (ng/ml) 127 (74-212) 55 (39-105) 0.02

Libre S4 (ng/ml) 48 (35-92) 21 (13-32) 0.01

Totale S12 (ng/ml) 88 (59-174) 53 (32-65) 0.01

Libre S12 (ng/ml) 37 (24-73) 22 (13-26) 0.01

Totale S24 (ng/ml) 136 (75-228) 43 (30-90) 0.001

Libre S24 (ng/ml) 57 (32-113) 18 (10-32) <0.001

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Conc totale MVC – Delta de CD4 à S24 patients sous MVC

Pearson r = 0.13 (p=0.099)

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Objectifs virologiques

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S-12   S00   S24   S36

28 R527 R5

19 R515 R5

2 NR2 pdp

1 R5X4 1 R5

3 NR2 R5

1 NR3 pdp 1 R5

  2 pdp1 NR 1 R5 1 R5

             

32 R5/X4

25 R5X4

19 R5X4

8 R5X4

3 X44 R5

3 NR

1 pdp1 R5 1 X4

2 X41 X41 NR

1 NR 1 R52 pdp 2 pdp

2 X41 X4 1 NR

1 R5X4 1 NA

3 NR1 R5X4 1 pdp

2 X41 R51 pdp

2 pdp1 R5X4 1 R5X4

1 R5 1 R5X4

Evolution du Tropisme

J0 S2420 R5 --> R51 R5 --> R5X4  S24 S36R5X4 --> R5

J0 S2423 R5X4--> R5X44 R5X4 -->X4

2 R5X4 --> R5

S24 S366 R5X4 --> R54 R5X4 --> X4

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N=26

Evolution ARN Ultra-sensible

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Niveau ADN total (ITT)Maraviroc

Médiane 2.4 log 2.31 log 2.43 log

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Sous étude Immunologique

31 patients domiciliés à Paris, Nîmes ou Montpellier

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P=0.31 P=0.09

Delta CD4+ DR+ (valeur absolue)

Semaine Médiane (IQR)

J0 S24 - 0.50 (-4.1, 2.8)

S24 S28 + 1.00 (-2.5, 5.6)

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P=0.03

P=0.02

Delta CD8+ DR+ (valeur absolue)

Semaine Médiane (IQR)

J0 S24 - 2.00 (-10.1, 2.0)

S24 S28 + 1.50 (-1.5, 7.3)

P=0.002 P=0.26

Delta CD8+ CD38+ (valeur absolue)

Semaine Médiane (IQR)

J0 S24 - 6.70 (-10.9, -1.2)

S24 S28 + 3.00 (-2.0, 6.5)

P=0.02

P=0.15

Semaine Médiane (IQR)

J0 S24 - 4.00 (-5.8, -0.08)

S24 S28 + 1.85 (-1.0, 4.0)

Delta CD8+ DR+ CD38+ (valeur absolue)

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Chimiokines CCL4

Semaine Médiane (IQR)

J0 S24 +57 (-12, +724)

S24 S28 - 38 (-752, 67)p<0.0001

p<0.0001

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MARIMUNO

Discussion

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Discussion• Augmentation médiane de pente CD4 sous MVC• Pas de facteur associé à cette pente• Pb pharmaco MVC – INNTI• Tendance à l’association concentration MVC – pente

(p=0,10)• Pas d’effet MVC sur réplication résiduelle• Diminution significative de l’activation CD8 sous MVC

avec ré-ascencion à l’arrêt• Pas de corrélation avec la pente des CD4• Augmentation significative de CCL4 sous MVC avec

diminution à l’arrêt

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ANRS145 Marimuno

ATCG 5256

Médiane IQR p

Avant MVC 19.1 CD4/an -7 - 33

Sous MVC 30.2 CD4/an -13 - 96

Différence 22.6 CD4/an -15 - 72 0.040

Médiane IQR p

Avant MVC -0,5 CD4/an -9,4 – 8,4

Sous MVC 24,7 CD4/an 2,9 – 46,4

Différence 25,2 CD4/an 2,1 – 48,3 0.040

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