1M. Kresken

Interaktion von Pharmakokinetik & Pharmakodynamik am Beispiel von

Antibiotika

2M. Kresken

Antibiotikaklassen

-Lactame- Penicilline- Cephalosporine- Carbapeneme- Monobactame

(Fluor)Chinolone Aminoglykoside Makrolide Ketolide

OxazolidinoneStreptogramineNitroimidazoleTetracyclineSulfonamideLincosamideGlykopeptide

3M. Kresken

Sonstige Antibiotika

• Fosfomycin• Fusidinsäure• Rifampicin• Chloramphenicol• Bacitracin• Colistin• Lokalantibiotika (Mupirocin u. a.)• Antimykobakterielle Mittel (Isoniazid u. a.)

4M. Kresken

Zielstrukturen

1. Zellwandbiosynthese

2. Proteinbiosynthese

3. Nucleinsäuresynthese

5M. Kresken

Target Zellwandbiosynthese

-Lactame: Hemmung der Peptidoglykansynthese durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP)

• Glykopeptide• Fosfomycin

6M. Kresken

Bakterien-Zellwand

7M. Kresken

Target Proteinbiosynthese

Aminoglykoside Tetracycline Makrolide Lincosamide Ketolide

Streptogramine Oxazolidinone Chloramphenicol Fusidinsäure Mupirocin

8M. Kresken

Target Nucleinsäuresynthese

• (Fluor)Chinolone

• Rifampicin

• Trimethoprim

• Sulfonamide

• Nitroimidazole

9M. Kresken

Pharmakodynamik

Pharmakologie

Pharmakokinetik

10M. Kresken

Pharmakokinetik (PK)

• Lehre über den Einfluss des biologischen Systems (Organismus) auf das „Schicksal“ des Pharmakons

• Befasst sich mit den Konzentrations-veränderungen des Pharmakons im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit

• Beinhaltet die Gesetze für die Resorption, Verteilung und Elimination

11M. Kresken

Pharmakodynamik (PD)

Lehre über die Wirkung des Pharmakons am Wirkort

PharmakologieZusammenhang von PK und PD

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 4 8 12 16 20 24

Pharmakologie (PK-PD)Dosis C/t x E/C = E/t

Zeit

Effekt

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 4 8 12 16 20 24

Pharmakodynamik (PD)Dosis E/C

Konzentration

Effekt

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 4 8 12 16 20 24

Pharmakokinetik (PK)Dosis C/t

Zeit

C

13M. Kresken

Ziel

Die Kenntnis der Integration von

pharmkodynamischen und

pharmakokinetischen Eigenschaften

ist eine wesentliche Voraussetzung für

die Auswahl einer adäquaten (hier:

antibiotischen) Therapie.

14M. Kresken

Pharmakodynamische Parameter zur Bestimmung der Aktivität von Antibiotika

minimale Hemmkonzentration (MHK)minimale bakterizide Konzentration

(MBK)Abtötungskinetik

15M. Kresken

DIN 58940ISO/FDIS 20776-1:2006CLSI

Methoden der EmpfindlichkeitsprüfungNormungen/Richtlinien

Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l

~5 x 105 KBE/ml

Inkubation bei 36° C über 16-20 h

Makro-Bouillondilutio

n

17M. Kresken

Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l

MHK

18M. Kresken

Minimale Hemmkonzentration (MHK)(Definition nach DIN 58940)

Die MHK ist die niedrigste Konzentration eines Wirkstoffes (angegeben in g/ml bzw. mg/l), bei der unter definierten In-vitro-Bedingungen die Vermehrung von Bakterien innerhalb einer festgelegten Zeitspanne verhindert wird.

19M. Kresken

Methoden zur MHK-Bestimmung

20M. Kresken

Methoden zur MHK-Bestimmung

21M. Kresken

Mikrodilution

AB

-K

on

zen

trati

on

mg/l

0,03

0,06

0,125

0,25

0,5

1

2

4

MHK [mg/l] 0,25 2 >4

Antibiotika 1 - 12

Wachstum

keinWachstum

22M. Kresken

Erregereigenschaften

• Sensibel

• Intermediär

• Resistent

23

SensibelDefinition nach DIN 58940

„Ein Erreger wird als sensibel (S) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration (MHK) so gering ist (kleiner oder gleich einer geeignet gewählten Grenzkonzentration), dass bei einer Therapie mit der üblichen Dosierung und bei geeigneter Indikation im allgemeinen ein Therapieerfolg zu erwarten ist.“

Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach

Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 23

24

IntermediärDefinition nach DIN 58940 I

„Ein Erreger wird als intermediär (I) eingestuft, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration in einem Bereich liegt (zwischen zwei Grenzkonzentrationen), für den ohne Berücksichtigung weiterer Kriterien keine Beurteilung hinsichtlich des zu erwartenden Therapieerfolges möglich ist....“

Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach

Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 24

25

IntermediärDefinition nach DIN 58940 II

„....Erreger können u. U. an leicht zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Harnwege) auch bei Verabreichung der Regeldosierung eliminiert werden, während der gleiche Erreger in schlechter zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Lungen, Meningen) u. U. auch bei Anwendung der höchst zugelassenen Dosierung nicht eliminiert werden kann.“

Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach

Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 25

26

ResistentDefinition nach DIN 58940

„Ein Erreger wird als resistent (R) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration so hoch ist (über einer Grenzkonzentration liegt), dass auch bei Verwendung der zugelassenen Höchstdosierung ein therapeutischer Erfolg nicht zu erwarten ist.“

Fortbildung Antibiotika16. / 17. November 2011, Rheinbach

Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 26

27M. Kresken

Ciprofloxacin und Escherichia coli (n=648)Daten von 2007 - EUCAST-Grenzwerte

0

50

100

150

200

250

-0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16+

MHK (mg/L)

N

28M. Kresken

0

200

400

600

n

-0,13 0,25 0,5 1 2 4 8 16+

E. coli

P. aeruginosa

S. aureus

S. pneumoniae

E. faecalis

E. faecium

MHK (mg/l)

MHK-Verteilungen – CiprofloxacinDaten von 2007 - EUCAST Kriterien

29M. Kresken

Bakterizidie I

• Minimale bakterizide Konzentration (MBK):

Minimale Konzentration, mit der eine

Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt

wird

Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l

MHK

Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l

MHK

MBKMBK

32M. Kresken

Bakterizidie II

• Minimale bakterizide Konzentration (MBK): Minimale

Konzentration, mit der eine Reduktion der

Lebendzellzahl um 99,9% erzielt wird

Absterbekinetik:Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9%

33M. Kresken

Absterbekinetik

-6-5-4-3-2-10123

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit [h]

log1

0 K

eim

zahl

(KB

E/m

l)

KontrolleAntibiotikum BAntibiotikum A

bakteriostatisch

bakterizid

34M. Kresken

Absterbekinetik von Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853

-5

-4

-3

-2-1

0

1

2

3

0 2 4 6

Zeit [Stunden]

log

10 K

eim

zahld

iffere

nz

(KB

E/m

l)

Ciprofloxacin

-5-4

-3

-2-1

0

1

2

3

0 2 4 6 8

Zeit [Stunden]

Kontrolle

1/4x MHK

1x MHK

4xMHK

16xMHK

64xMHK

Ticarcillin

nach Craig & Ebert, 1991

log

10 K

eim

zahld

iffere

nz

(KB

E/m

l)

35M. Kresken

Kann der Therapieerfolg vorhergesagt werden?

- MHK- Pharmakokinetik

Befundinterpretation

36M. Kresken

Wirkungstypen der Bakterizidie

• FluorchinoloneKonzentrationsabhängiger bakterizider Effekt

-LactameNicht-konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt

(Zeit-abhängiger bakterizider Effekt)

37M. Kresken

Beziehung zwischen Plasma-Konzentrations-Zeitverlauf und MHK

0

1

2

3

4

5

0 6 12 24

Zeit (h)

Pla

sma-

Kon

zent

ratio

n (m

g/l)

Cmax/MHK

T>MHK

AUC24/MHK

MHK

38M. Kresken

Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modellan der neutropenischen Maus (Craig, 1995)

• Cyclophosphamid 150 mg/kg 4 Tage und100 mg/kg 1 Tag vor Infektion

• Weichteilinfektion (Oberschenkel) verursacht durch Injektion von 0,1 mL mit 107 KBE/mL 2h vor Behandlungsbeginn

• Pneumonie verursacht durch 45 min. aerogene Applikation von 109 KBE/mL 14h vor Behandlungsbeginn

• 107-8 KBE/g in Oberschenkel oder Lunge bei Behandlungsbeginn

39M. Kresken

Korrelation der pharmakodynamischen Parametern mit der Wirksamkeit (Craig, 1995)

• Untersuchungen im Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modell an der neutropenischen Maus

• 20-30 verschiedene Dosierungsregime(5 verschiedene Dosierungen jeweils verabreicht in 4-6 Dosierungsintervallen)

• Messung der Wirksamkeit durch Bestimmung der Keimzahl am Ende der 24-stündigen Behandlung

• Korrelation der Wirksamkeit mit verschiedenen PK/PD-Parametern (T>MHK, Cmax/MHK, AUC24 h/MHK)

40M. Kresken

Beziehung zwischen Cmax/MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus

Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

41M. Kresken

Beziehung zwischen AUC24 h/MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus

Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

42M. Kresken Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

Beziehung zwischen T>MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im

Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus

43M. Kresken

PK/PD-Parameter: -Lactame

• T>MHK ist der Parameter, der am besten mit der klinischen Wirksamkeit korreliert.

• Ein bakteriostatischer Effekt wird erzielt, wenn T>MHK

– bei Penicillinen und Cephalosporinen 30-40% und – bei Carbapenemen ca. 20% des Dosierungsintervalls

beträgt.• Die maximale bakterizide Wirkung wird erzielt, wenn

T>MHK– bei Cephalosporinen 60-70%,– bei Penicillinen ca. 50% und– bei Carbapenemen ca. 40%des Dosierungsintervalls beträgt.

• Die Angaben beziehen sich auf den nicht an Plasmaproteine gebundenen Anteil.

Craig (1998) Clin Infect Dis 26: 1-22;DeRyke et al. (2006) Drugs 66: 1-14

Abtötungs-mechanismus

PK/PD-Parameter mit höchster Vorhersagekraft für die Wirksamkeit

Antibiotika-Klassea

Zeit-abhängig T>MHK -Lactame

AUC/MHK Linezolid*

AUC/MHK Makrolide, Lincosamide, Tetracycline

Cmax/MHK Glykopeptide*

Konzentrations-abhängig

AUC/MHK Polymyxine

AUC/MHK und/oderCmax/MHK

Aminoglykoside, Chinolone, Streptogramine, Ketolide, Daptomycin

a,*Der PK/PD-Parameter, der am besten den Therapieerfolg vorhersagt, variiert in Abhängigkeit vom untersuchten Bakterienstamm und dem verwendeten Tiermodell.

Pharmakodynamische Eigenschaften von verschiedenen Antibiotika-Klassen

Turnidge & Paterson (2007) Clin Microbiol Rev 20: 391-408

45M. Kresken

AUC24h / MHK versus TherapieerfolgCiprofloxacin i.v. bei kritisch kranken Patienten

0

20

40

60

80

100

0-62,5 62,5-125 125-250 250-500 >500

The

rapi

eerf

olg

(%)

klinisch

bakteriologisch

AUC24 h / MHK

Forrest et al. (1993) Antimicrob Agents Chemother 37: 1073-81

46M. Kresken

Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureusATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin

0123456789

101112

0 2 4 6 8 10

Tage nach Behandlungsbeginn

log10 K

eim

zahl (

KB

E/m

l)

Gesamt-Population

Resistente Population

AUC24 / MHK = 67

Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27

47M. Kresken

Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureusATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin

0123456789

101112

0 2 4 6 8 10

Tage nach Behandlungsbeginn

log10 K

eim

zahl (

KB

E/m

l)

Gesamt-Population

Resistente Population

AUC24 / MHK = 386

Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27