Farmakodinamikadejstvo lekova na organizam

Lekovi su bioloki aktivne supstance koje ve u relativno malim koliinama deluju na organizam ljudi i ivotinja menjajui fizioloke i biohemijske procese. Posledica tog delovanja su efekti leka. Pod efektima leka podrazumevaju se merljive promene u funkciji elija i organa koje nastaju usled me usobnog dejstva leka i odre enih delova elije ili organa. Poznavanje mehanizma delovanja lekova i njihovih efekata je izuzetno znaajno za sprovo enje farmakoterapije.

VRSTE I KARAKTER DEJSTVA LEKOVA

Prema mestu aplikacije lekova, njihova dejstva mogu da budu: lokalna (nastaju posle primene leka na koi ili sluzokoama). sistemska (nastaju posle absorpcije i raspodele leka u organizmu).

Primarno dejstvo leka se manifestuje samo na odre|enom tkivu ili organu i vezano je za osnovne farmakodinamske karakteristike leka:antibiotici primarno deluju na odre ene vrste mikroorganizama koji su prema njima osetljivi. antiparazitici primarno deluju na endo ili ektoparazite.

Sekundarno dejstvo nastaje kao posledica primarnog dejstva:kardiotoniki glikozidi primarno pojaavaju snagu sranog miia, a sekundarno, kao posledica tog dejstva nastaje pojana diureza koja doprinosi rastereenju oslabljenog miokarda. diuretici primarno pojaavaju diurezu a sekundarno dolazi do smanjenja arterijskog krvnog pritiska.

Specifinost i selektivnost dejstva lekaDejstvo nekih lekova zahvata sva tkiva i organske sisteme organizma, efekti ovakvih lekova ispoljavaju se na ceo organizam. Ne postoji lek koji bi prouzrokovao samo jedan jedini, a samim tim i ultimativno specifian efekt. Gotovo je nemogue da jedan molekul leka vee samo jedan receptorni molekul. Najee lekovi deluju selektivno ali ne i specifino, to znai da se vezuju vre za jedan tip receptora nego za drugi. Prema svom specifinom farmakodinamske grupe. dejstvu lekovi su razvrstani u

Selektivnost dejstva podrazumeva da lek deluje samo na jednu vrstu elija u organizmu ili jednu vrstu receptora, a da na druge, vrlo sline elije ili receptore, slabo deluje ili uopte ne deluje. Karakteristino dejstvo leka nastaje samo kada se on primeni u malim dozama jer dat u visokoj dozi gubi selektivnost i deluje i na druge elije i receptore.

Primeri selektivnosti dejstva lekova:Adrenomimetik klenbuterol ima visok stepen selektivnosti za 2 adrenergike receptore u glatkim miiima bronhiola, pa se zbog toga koristi za leenje bronhospazma u respiratornim bolestima. Antibiotici i hemoterapeutici mogu da unite prouzrokovae bolesti (bakterije, protozoe, patogene gljivice), a da pri tome ne otete elije obolelog organizma domaina.Selektivnost se zasniva na razlikama u metabolizmu izme u bakterija i elija makroorganizma. Od svih poznatih antibiotika penicilini se najvie pribliavaju magijskom hicu jer deluju selektivno samo na patogene prouzrokovae, a da pri tome ne menjaju funkciju elija domaina. Ehrlich je dobio Nobelovu nagradu 1908. god za otkrie atoksila koji se pokazao efiksanim u leenju spavae bolesti (Trypanosoma brucei spp. ), 1909 njegov student Sahachiro Hata otkriva salvarsan lek za leenje sifilisa (Treponema pallidum).

Paul Ehrlich 1854-1915

Dobar primer za selektivnost dejstva lekova je i primena optih anestetika, posebno isparljivih tenosti i gasova.Opti anestetici prolazno i reverzibilno iskljuuju iz funkcije sve delove mozga od kojih zavisi budno stanje i svest, a da pri tome slabije deluju ili ne deluju na vitalne centre u produenoj kimenoj modini. Kada ne bi bilo tog redosleda u njihovom delovanju (selektivnosti), primena optih anestetika ne bi bila mogua. Ako se ovi lekovi primene u dovoljno visokim koncentracijama, selektivnost nestaje i opti anenstetici mogu da deprimiraju i vitalne centre u produenoj kimenoj modini.

Glavna i neeljena dejstvaSvaki lek ispoljava vie dejstva, pored glavnog dejstva koje je najvanije za terapiju, svaki lek ispoljava i niz drugih farmakolokih dejstava. Ova dejstva su povezana sa mehanizmom kojim lek deluje i najee su tzv. neeljena dejstva leka.

MESTO I MEHANIZMI DELOVANJA LEKOVAPo osnovnim mehanizmima dejstva lekovi se mogu podeliti u dve grupe:Prvu grupu ine lekovi koji svoje dejstvo ispoljavaju posredstvom specifinih receptora koji postoje na elijama. Drugu grupu ine lekovi koji deluju razliitim mehanizmima, ali nezavisno od specifinog receptora.

Aktivna mesta na koja lekovi deluju na ili u elijama su:RECEPTORI JONSKI KANALI ENZIMI TRANSPORTNI MOLEKULIRECEPTORI NEUROPETIDA JONSKI KANAL

Ciklooksigenaza 1 i 2

Protonska pumpa

Mehanizmi delovanja lekova preko receptoraReceptor je osetljivo mesto sa kojim molekul leka reaguje, zapoinjui time lanac doga aja koji se manifestuje kao efekt leka. Koncept receptora znaajan je ne samo za farmakologiju, ve i za mnoge druge biomedicinske discipline (imunologija, endokrinologija i molekularna biologija). Napredak nauke je omoguio da se receptori mogu da izoluju ime je omogueno precizno razumevanje molekularnih mehanizama lekova. Utvr ivanje broja receptora i odre ivanje njihovog afiniteta.

Nikotinski receptor

Znaaj poznavanja receptora sastoji se u sledeem:Receptori odre uju kvantitativne odnose izme u doze ili koncentracije leka i farmakolokih efekata. Receptori su bitni za selektivnost dejstva lekova.Veliina i oblik molekula leka kao i njegov elektrini naboj, upravo odre uju u kojoj meri e se lek vezati za odgovaraju i receptor.

Molekuli leka vezani za receptor

Receptori su medijatori dejstva farmakolokih antagonista.Mnogi lekovi, kao i endogene supstance, aktiviraju receptor pa se nazivaju agonisti.Vezivanje leka za makromolekul receptora prouzrokuje aktiviranje neke funkcije odnosno farmakoloki efekt.

Suprotno, antagonisti se vezuju za farmakoloke receptore, ali pri tom ne menjaju njihovu funkciju ve zauzimanjem aktivnih mesta na receptorima blokiraju dejstva agonista (beta-blokatori, antiholinergici, antihistaminici i dr.).Spoljanjost elijeReceptorsko mesto vezivanja acetil holina ili leka (agonista) Acetil holin kanal otvoren Blokator (antagonist)Blokiran kanal

Acetil holin kanal zatvoren

Poremeaj lipidnog dvosloja membrane izazvan lokalnim anetstikom

Desenzitacija receptora

Receptori su strukturno specifina mesta na povrini elije (ili u njoj) za koja se vezuju molekuli leka, iji prostorni raspored atoma i funkcionalnih grupa odgovara prostornoj strukturi receptora. Dva bitna svojstva koja su zajednika za sve receptore su:Raspoznavanje ekstracelularnih supstanci Prenoenje informacija na intracelularnu mainu.

Po sastavu receptori su najee proteini, ali mogu biti i nukleinske kiseline.Proteinski receptori su receptori za hormone, faktore rastenja, neurotransmitere, proteini u transportnim sistemima (Na+-K+-ATPaza), enzimi (acetilholin-esteraza, dihidrofolat-reduktaza)

Hemijska struktura i prostorna konfiguracija leka i receptora su podudarne (komplementarne). Receptor se moe shvatiti kao negativni otisak molekula leka.

MAKROMOLEKULSKA PRIRODA RECEPTORAReceptori su proteinski molekuli iji polipeptidi odre uju neophodnu raznolikost, specifinost oblika i elektrinog naboja. Danas su ve mnogi receptori biohemijski proieni i ultrastrukturno proueni. Najpoznatiji receptori su:Regulatorni proteini preko kojih se odvijaju dejstva mnogih endogenih supstanci, kao to su neurotransmiteri, hormoni i druge bioloki aktivne supstance.Preko regulatornih proteina kao tipa receptora ostvaruju se i dejstva mnogih korisnih lekova.

Enzimi su posebna klasa proteina i identifikovani su kao receptori na koje lekovi mogu delovati inhibitorno (to je ee) ili aktivirajui ih.Enzim dihidrofolat-reduktaza za koji se vezuje citostatik metotreksat. Acetilholin esteraza je enzim za koji se vezuju organofosfati.

Transportni protein moe vriti ulogu receptora, kao to je to sluaj pri delovanju kardiotonikih glikozida koji deluju preko Na+/K+-ATP-aze. Ovaj membranski enzim ima veliki znaaj za prenoenje Na+ i K+ kroz membranu miocita. Strukturni protein, kakav je na primer tubulin, je receptor za kolhicin.

REGULACIJA RECEPTORAReceptori podleu regulatornoj i homeostatskoj kontroli. Produeno prisustvo agoniste na receptorima prouzrokuje njihovu nishodnu regulaciju, odnosno smanjivanje njihovog broja i afiniteta. Produeno delovanje antagoniste na receptorima dovodi do njihove ushodne regulacije, poveavanja broja i afiniteta receptora. Receptori nisu nepromenjive i njihov broj i afinitet se mogu menjati u zavisnosti od fiziolokih potreba ili pod dejstvom lekova.

Ca2+

Clglukoza

k a n a l

transporter

elijska membrana sa jonski kanalima i transportnim sistemima

Interakcija lek-receptorPriroda veze izme u leka i receptoraDa bi lek ispoljio svoje dejstvo, on prethodno mora da se vee sa receptorom, kada nastaje kompleks lek-receptor. Veza lek-receptor ostvaruje se pomou privlanih sila, kao to su: jonske veze, kovalentne veze, vodonine veze, hidrofobne veze i Van der Waalsove sile. Odbojne sile doprinose raskidanju veze lek-receptor, kao to su dipolne odbojne sile ija je osnova odbijanje istih elektrikih naboja u raznim hemijskim grupama.

Reakcija izme u leka i receptoraReakcija izme u leka i receptora je reverzibilna!!!! Vezivanje molekula leka za receptorni makromolekul prouzrokuje u receptoru promene koje najee vode do farmakolokih efekata leka.

Lek + Receptor

Kompleks lek-receptor

Stimulus

Efekt

Sposobnost leka da se vee za receptor naziva se afinitet a to ima za posledicu promene u makromolekulu receptora ime se pokree niz reakcija u eliji koje imaju za cilj da prouzrokuju farmakoloki efekat. Sposobnost leka da aktivira (stimulie) receptor i prouzrokuje farmakoloki efekat je izraz njegove efikasnosti ili delotvornosti. Efekat leka se manifestuje:depolarizacijom ili hiperpolarizacijom elijske membrane (praeno promenom razdraljivosti elije) kontrakcijom ili relaksacijom miia pojaavanjem ili slabljenjem sekrecije aktivacijom ili inhibicijom enzima promenama u metabolizmu i dr.

Efekat leka se ispoljava i na organu koji je udaljen od mesta gde lek primarno deluje na receptore (preko hemijskih medijatora neurotransmitera, hormona i dr.)

elijska membrana sa receptorima i transmiterimaAgonist Endogeni transmiteri Agonist Ugljeni hidrati Proteini Receptori

Enzimi

Receptori i prenoenje transmembranskih signalaReceptori imaju znaajnu ulogu u procesima prenoenja ekstracelularnih signala u intracelularne poruke koje kontroliu funkciju elije. Funkcija receptora se sastoji od:Vezivanja odgovarajue bioloki aktivne supstancije ili leka Propagacije regulatornog signala u ciljnoj eliji

Lek moe da deluje direktno na efektorni protein ili dejstvo ostvaruje posredstvom posebnih intermedijernih elijskih molekula koji slue kao pretvarai, transdjuseri. Mogue je da efektorni protein sintetie i osloba a neki novi molekul kao signal koji se zove drugi glasnik.

Dobro je proueno pet mehanizama za transmembransko prenoenje signala:1. Intracelularni receptori za liposolubilne lekove Neke bioloki aktivne supstance i lekovi vrlo lako prolaze kroz lipidnu membranu i deluju na receptore u unutranjost elije. Azotni oksid (NO) u eliji stimulie enzim gvanilatnu ciklazu zbog ega se pojaava sinteza ciklinog gvanozin-monofosfata (cGMP). U unutranjosti elije nalaze se receptori i za druge lipofilne lekove kao to su glikokortikoidi, mineralokortikoidi, seksualni hormoni, vitamin D i hormon tireoideje. Ovakvi lekovi stimuliu transkripciju gena u jedru elije vezujui se za specifine sekvence DNA ija ekspresija se regulie pod dejstvom leka.

elijska membranacitoplazma TC jedro Vitamin D koaktivatori

Vitamin D

RNA polimeraza

Stimulacija/supresija transkripcije gena TC

U cirkulaciji vitamin D je vezan za globulin, transkalciferin (TC) a samo mali deo nalazi se slobodan. Upravo slobodan vitamin D prolazi elijsku membranu, ulazi u unitranjost elije a zatim i jedra i vezuje se za specifine receptore (VDR). Ovo dovodi do dimerizacije sa receptorima retinoinske kiseline (RXR), vezivanje za DNA i interakcije receptora sa faktorima transkripcije.

Posledice aktivacije ovih genskih receptora mogu da budu dvojake: Svi lekovi i hormoni koji aktiviraju intracelularne receptore deluju posle latentnog perioda, to odgovara vremenu koje je potrebno za sintezu novih proteina. Dejstvo lekova i hormona koji aktiviraju genski receptor se moe odravati satima i danima ak i posle kompletne eliminacije leka iz organizma. Ovo produeno dejstvo se objanjava sporim prometom i drugih proteina koji su sintetisani pod dejstvom leka. Novosintetisani proteini ostaju aktivni jo danima posle njihove sinteze.

Transmembranski receptorni proteinPoznati su transmembranski receptorni proteini ija se intracelularna enzimska aktivnost regulie pod dejstvom leka koji se vezuje za ekstracelularni deo proteina.Transmembranski proteini Periferni membranski proteini

Fosfolipidni dvosloj

Periferni membranski proteini

Integralni membranski proteini

Transmembranski receptor koji stimulie tirozinsku kinazuOvaj tip receptora su polipeptidi koji se sastoje od jednog ekstracelularnog dela za koji se vezuje hormon i drugog citoplazmatskog enzimskog dela. Intracelularni deo moe da bude proteinska tirozin-kinaza, serin-kinaza ili gvanilil-ciklaza. Aktivacijom ovakvih receptora deluju: insulin, epidermalni faktor rastenja (EGF), trombocitni faktor rastenja i dr. Aktivacija receptora zapoinje vezivanjem hormona ili faktora rastenja za ekstracelularni deo transmembranskog enzima.Ovo prouzrokuje promenu konformacije molekula receptora i aktivaciju enzimskog intracelularnog dela.

Receptori koji deluju preko jonskih kanalaNeki lekovi deluju tako to blokiraju i podraavajuj delovanje endogenih neurotransmitera i modulatora koji reguliu protok jona kroz jonske kanale u plazmatskoj membrani. Endogene supstance koje deluju posredstvom receptora, ija funkcija zavisi od jonskih kanala su: acetilholin, gama-buterna kiselina (GABA), ekscitatorne amino kiseline (glutamat, aspartat) i dr. Ovaj tip receptora prenosi signale kroz plazmatsku membranu tako to otvara jonski kanal za odgovarajui jon, menjajui na taj nain potencijal membrane.Na primer, acetilholin prouzrokuje otvaranje jonskih kanala u nikotinskom holinergikom receptoru, omoguavajui ulazak Na+ u eliju. Ove promene prouzrokuju depolarizaciju i pojavu lokalnog ekscitatornog postsinaptikog potencijala (EPSP).

These receptors are ion-channel that be composed of 5 subunits that staves membrane.AChNa+ + Na Ca2+2+ Ca

ACh

Extracellular sideLevamisole Levamisole

DEPOLARIZATIONIon channel

Intracellular sideNa+

Na+ Ca2+

Ca2+ Na+ Ca2+

K+

Prenoenje signala preko jonskih kanala je vrlo brzo i meri se milisekundima, to je bitno za brzo prenoenje informacija kroz sinapsu. Nasuprot ovome, ostali signalni mehanizmi su znatno sporiji i njihovo trajanje se meri sekundama, minutima, pa ak i asovima (na primer, kod hormona koji deluju preko gena). Svaka ekscitabilna elija u svojoj membrani sadri ogroman broj kanala slinih porama. Kroz ove kanale protiu joni iz ekstracelularne tenosti u eliju i obrnuto. Jonski kanali proputaju milione jona u sekundu, a pravac kretanja jona pre svega zavisi od koncentracijskog gradijenta.

G-proteini i intracelularni drugi glasniciMnogi lekovi deluju tako to se vezuju za ekstracelularni receptor, ali posle toga u eliji prouzrokuju poveanje koncentracije nekog od drugih glasnika, kao to su: ciklini adenozin-monofosfat (cAMP), ciklini gvanozin-monofosfat (cGMP), joni kalcijuma i fosfoinozitidi. U ovom sistemu lek (ili neurotransmiter) na membrani samo ostavlja poruku, a izvrilac te poruke je neki od drugih glasnika koji se nalaze u unutranjosti elije.

LEK

elijska membrana

G protein kuplovan receptor

G protein Enzim

G protein sistem u neaktivnoj formi

Ovaj sistem prenoenja transmembranskih signala odvija se u tri faze:Lek (ligand) se vezuje za receptor koji se nalazi na povrini membrane, Receptor zatim okida aktivaciju jednog G-proteina koji se nalazi na citoplazmatskoj strani membrane Aktivirani G-protein menja aktivnost nekog efektornog elementa - enzima ili jonskog kanala, posle ega se menja koncentracija intracelularnog drugog glasnika.Lek ili neurotransmiter Alfa heliks koji penetrira membranu G protein kuplovan receptor ekstracelularno

intracelularno

G protein

Efektorni enzim za cAMP je adenilatna ciklaza, koja intracelularni ATP pretvara u cAMP. Aktivaciju stimulantnog G-proteina (Gs) moe da izvri vei broj lekova i hormona (kateholamini, ACTH i dr.) Porodica G proteina je veoma raznovrsna, pored stimulatornog G proteina postoji i Gi-protein sa inhibitornim delovanjem na adenilatnu ciklazu. G proteini koriste molekulski mehanizam koji ukljuije vezivanje i hidrolizu GTP-a, ime se postie pojaanje prenesenog signala. Noradrenalin deluje na receptor svega nekoliko sekundi, ali aktivirani Gprotein ostaje aktivan oko 10 sekundi, ime se dobija amplifikacija signala. Cela familija ovih G-kuplovanih receptora naziva se serpentinski receptori.

Drugi glasniciCiklini AMP ima veliki znaaj u posredovanju dejstva hormona kojima se mobilie deponovana energija (glikogenoliza i lipoliza pod dejstvom kateholamina), u konzervaciji vode u bubrezima, u homeostazi kalcijuma, u odravanju brzine i snage kontrakcije sranog miia i dr. Osnovni mehanizam proteinskih kinaza. delovanja cAMP podrazumeva stimulaciju

Intracelularni cAMP razlae enzim fosfodiesteraza, na ijoj inhibiciji se zasniva dejstvo kofeina i teofilina.

Kalcijum i fosfoinozitidi stimuliu membranske fosfolipaze, koje zatim hidrolizuju jednu fosfolipidnu komponentu plazmatske membrane, poznatu kao fosfatidil-inozitol-bifosfat (PIP2) od koje nastaju dva glasnika inozitol trifosfat (IP3) i diacil-glicerol (DAG). Ciklini GMP je u neku ruku specijalizovani glasnik sa tano utvr enim ulogama u prenoenju signala to u samo nekoliko tipova elija.Posredstvom ciklinog GMP-a deluju organski nitrati, endotelni faktor relaksacije (NO) i dr.

Svi drugi glasnici ukljuuju reverzibilnu fosforilaciju koja zatim obezbe uje dve bitne funkcije: amplifikaciju i fleksibilnu regulaciju. U ovim procesima veoma su vane proteinske kinaze to im daje veliki potencijal kao moguim terapijskim agensima.

Posledice vezivanja leka za receptorVezivanje leka za receptor dovodi do aktivacije receptora, kada je lek agonist. Mogue je da se lek vee za receptor i da zauzme aktivna mesta na njemu, ali da ga ne aktivira ve samo spreava pristup i delovanje agonista, kada deluje kao antagonist ili blokator. Dejstvo antagonista se upravo ispoljava blokadom odre enih fiziolokih funkcija koje su proizvod dejstva navedenih agonista. Pored tipinih punih agonista koji postiu maksimalan farmakoloki efekt, postoje i parcijalni agonisti (delimini) koji postiu manje farmakoloke efekte od punih mada su svi receptori okupirani. Parcijalni agonisti-parcijalni antagonisti su lekovi koji u manjim dozama (koncentracijama) deluju kao agonisti, dok u viim deluju kao antagonisti.

Internalizacija receptoraProces pri kome stvoreni kompleks lek-receptor ulazi u unutranjost elije endocitozom. Lek se vezuje za membranski receptor, ali svoje delovanje ostvaruje u elijskom jedru. Zna se da upravo ovim mehanizmom deluje faktor rasta nervnih elija (NGF Nerve Growth Factor), beta-agonisti na eritrocite ili recimo u toku aktiviranja lipoproteinskih receptora (LDL). Funkcionalni znaaj internalizacije receptora jo nije u potpunosti razjanjen, ali se smatra da moda uestvuje u desenzitaciji receptora kao i da je znaajan kod lekova koji imaju dva tipa dejstva: prvo kratkotrajno dejstvo koje nastaje delovanjem leka na povrini elije, drugo dugotrajno desjtvo koje je posledica delovanja leka u unutranjosti elije.

EndocitozaPinocitoza Kapljice tenosti Endocitoza pod kontrolom receptora

Ligands: LDL, transferin

Neurotransmiter ili hormon

Receptor

Odnos izme u strukture i dejstva lekaMolekul leka i njegov receptor funkcioniu po sistemu klju - brava. Pravi klju moe da otkljua samo pravu bravu, pravi lek moe da aktivira samo pravi receptor.

Agonist (lek!?)

Detaljno prouavanje odnosa izme u strukture i dejstva leka daje mogunost da se manipulie sa poznatim molekulima u cilju dobijanja novih lekova koji imaju poeljnije osobine za terapijsku primenu.Antagonist (lek!?)

Relativno male promene u strukturi opioidnog analgetika morfina daju lekove koji deluju kao antagonisti opioidnih receptora (naltrekson i nalokson). Receptor moe da se shvati kao negativni otisak molekule leka.

Desenzitacija receptoraEfekt leka koji je nastao kao posledica reakcije lek+receptor vremenom desenzitizuje! Posle dostizanja poetno visokog nivoa (na primer kontrakcija, koncentracije cAMP ili drugo) ve posle nekoliko sekundi ili minuta i pored prisustva leka na receptorima efekt postepeno slabi. Ovaj proces se naziva desenzitacija i obino je potpuno reverzibilan. Sutina desenzitacije je u promeni konformacije receptora. Nesumljiv znaaj za desenzitaciju ima proces forsforilacije delova receptora.

Jonski kanali

Povrina elijske membrane

Kapacitet prenosa jona kroz jonske kanale je vrlo veliki (kalcijumski kanal u svakoj sekundi moe da propusti tri miliona jona). Klasifikacija jonskih kanala se najee vri prema brzini njihove aktivacije, pa se zato govori o brzim i sporim kanalima. Od brzih kanala najpoznatiji je natrijumski kanal. Spori kanali su heterogeni, ali je me u njima najpoznatiji kalcijumski kanal.

Receptor Unbound

A

B

C

Closed Open 1 pA 5 ms

Current clamp recording potencijala mebrane miine elije Ascaris suumACh 3M ACh 3M ACh 3M

Membrane potential

Response to current

5-MeF 100M

10 mV 200000 ms

5-MeF 100M + Atropine 30M

JONSKI KANALI+++ --receptor ligand

1. voltano zavistan jonski kanal

2. ligand zavistan jonski kanal

ligand

jonski kanal

ligand

jonski kanal

G protein

receptor

enzim

3. G protein kuplovani receptor i jonski kanal

4. G protein kuplovani receptor sa drugim glasnikom i jonski kanal