1

PARAMETER YANG MEMPENGARUHI LANGSUNG PENYERAPAN OBAT

I M. A. GELGEL WIRASUTA

Obat =Zat Aktif + Pembawa

Dispersipadatan zat

aktif

Dispersimolekularzat aktif

Darah

pelepasan(liberasi)

pelarutan(disolusi)

penyerapan(absorpsi)

ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA

Laju penyerapan zat aktif ke dalam sistemsistemik adalah resultan laju dari sederetanproses: - liberasi, - disolusi, dan - absorpsi

Sesuai dengan teori kinetik keseluruhan lajuditentukan oleh laju yang paling lambat darirangkaian proses

Laju penyerapan zat aktif akantergantung pada1. Laju pelarutan zat aktif dalam cairan

biologik di sekitar membran2. Karakter fisiko-kimia yang dapat

mempengaruhi proses penyerapan3. Perbedaan sifat fisiko-kimia tersebut

menyebabkan perbedaanketerserapan zat aktif. (terdapat zataktif yang mudah atau susahdiserap)

Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zataktif dalam cairan biologi

dC/dt = laju pelarutanA = Luas kontak permukaan senyawa yang tak terlarutCs = Konsentrasi zat aktif dalam pelarut disekitar zat aktifC = jumlah zat aktif yang terlarut dalam waktu t dalam pelarutyang tersediaK = tetapan laju pelarutan

( )CCAKdtdC

s −=

Hukum Noyes dan Withney

dW/dt =Laju pelarutanW = Berat zat aktif yang terlarutD Koefisien difusi zat aktif yang terlarut dalam pelarut (nilaitergantung pada suhu dan pengadukan)C = Jumlah zat aktif terlarut dalam waktu t dan dalam volum total pelarutCs = Konsentrasi jenuh zat aktif (membatasi kelarutan dalam cairandisekitar partikel dengan tebal hh = teballapisan pelarut

Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zataktif dalam cairan biologiPersamaan Nerst dan Bruner, menyatakanpelarutan terjadidengan perantaran suatu lapisan difusi

( )CChAD

dtdW

s −=Persamaan ini menunjukkan:

Zat aktif segera terlarut di dalam lapisan pelarutyang sangat tipis di sekitar zat aktif hinggadiperoleh suatu larutan jenuhZat aktif terlarut pada lapisan jenuh akan berdifusi ke lapisan tak jenuhKetidakjenuhan akan terjadi bila terjadipeyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik

( )CChAD

dtdW

s −=( )CCAKdtdC

s −=

2

Faktor-faktor yang berpengaruhpada laju pelarutan zat aktif1. Ukuran partikel2. Kelarutan zat aktif

a. Perubahan sifat kimia (pembentukan garam, ester)

b. Perubahan keadaan fisik (bentuk kristal atauamorf, polimorfisa,solvat dan hidrat)

c. Formulasi dan teknologi (pembentukan eutetikdan larutan padat, pembentukan kompleks, bahan yang dapat mengubah ketetapandielektrik cairan, bahan pelarut miselar, penyalutan dengan senyawa hidrofil)

1. Ukuran partikel

Baik persamaan Noyes dan Withneyataupun Nerst dan Brunermenyatakan laju kelarutanberbanding langsung dengan luaspermukaan efektif dari zat aktif yangkontakPenurunan ukuran partikel zat aktifakan meningkatkan luas permukaankontak zat aktif dan pelarut

1.Ukuran partikel

S = Kelarutan partikel yang dimikronisasiSo = Kelarutan partikel yang tidak dimikronisasiγ = Tegangan permukaanV = Volume molarR = tetapan gasT = suhu mutlakr = jari-jari partikel

RTrV

SSo 3032

2,

log γ=

Penurunan ukuran partikel dapatmeningkatkan laju absorpsi bilapengecilan ukuran tersebutberpengaruhi proses pelarutan.Pengurangan ukuran partikel berperantidak hanya pada laju penyerapantetapi juga pada kecilnya derajatkelarutan suatu senyawa

Pertimbangan dalam menurunkan ukuranpartikel

Kesulitan dalam pembasahan atau terjadireaglomerasi partikel akibat efek penumpukanenergi yang terjadi selama pengadukan mekanikyang kuat, akibatnya laju pelarutan diperlambatPenggunaan ukuran partikel lebih besaruntuk menghambat laju absorpsiBila ukuran partikel tidak berpengaruhpada jalu absorpsiPeningkatan luas permukaan spesifikdapat meningkatkan keraktifan obat

1.Ukuran partikel

2.Pengaruh Kelarutan Zat Aktif

( )CChAD

dtdW

s −=( )CCAKdtdC

s −=

Berbanding lurus dengan A dan (Cs-C)Terdapat beberapa cara untukmempengaruhi kelarutan:

a. Kimia: perubahan kimia dengan pembentukangaram, ester, kompleks dll,

b. Fisik: perubahan bentuk kristal zat aktif, solven dan hidrat

c. Farmasetik: pebambahan eksipien (bahanpenglarut, pembentukan kompleks dll)

Pembentukan garam bertujuan untuk merubahsenyawa asam dan basa yang sukar larut dalamair menjadi bentuk garamnya sehingga diperolehpeningkatan jalu kelarutan

2.a.1. Pengaruh pembentukan garam

3

Pembentukan ester dimaksudkanuntuk

Menghindari penguraian zat aktif di lambung „eritromisin atau linkomisin“Menghambat atau memperpanjang aksiberbagai zat aktifMenutupi rasa tidak enak „ester palmitatdari kloramfenikol“

2.a.2. Pengaruh pembentukan ester 2.b.Faktor FisikBentuk kristal dan amorf

Bentuk kristal umumnya lebih sukar larutdaripada bentuk amorfnya

PolimorfisaBentuk metastabil paling mudah larut, tetapibentuk ini secara lambat laun akan berubahmenuju bentuk yang stabilContoh „Andreson: kloramfenikol → bentukpilomorf A, B, C dan amorf → hanya bentuk B dan amorf yang larut air, Polimort B“metastabil“memberi bioavailabilitas 10 kali lebih besar daribentuk amorfnya

2.b.Faktor Fisik

Solvat dan HidratSelama kristalisasi, molekul air danmolekul pelarut dapat berikatan kuatdengan zat aktifnya menghasilkansolvat, bila pelarut air terbentuk hidratUmumnya senyawa anhidratnyamenunjukkan laju pelarutan yang lebihtinggi dibantingkan bentuk hidratnyaHidrat atau solvat dapat terbentuk padapembuatan atau penyimpanan obat

2.c. Faktor Formulasi dan teknologi

i. Pembentukan Eutetik atau larutan padatCampuran padatan dua senyawa yangmasing-masing umumnya mempunyai suhulebur dibawah suhu lebur masing-masingsenyawa penyusunLarutan padat merupakan campuran padatanyang terdiri dari suatu matriks padat yangsangat larut dalam air dan tidak aktif secarafarmakologi dan campuran zat aktif yangsukar larut

Campuran ini dibuat dengan carameleburkan ke dua campurantersebut → mencampurnya hinggadingin dan memadat → diserbukkanPada keadaan ini zat aktif beradadalam dispersi molekular padatBila campuran ini dilarutkan makaakan segera melepaskan zat aktifdengan demikian dapat meningkatkankelarutan

2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutanpadat

Contoh campuran eutetik dan larutan padatManitolUrea (dengan kloramfenikol), atau (dengansulfatiasol)Asam suksinat (dengan griseofulvin)Polivinilpirolidon (dengan griseofulvin ataudengan reserpin)Asam askorbat (dengan sulfatiasol)Asam deoksikholin

2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutanpadat

4

2.c.2. Pembentukan KompleksMerupakan kombinasi antara dua ataulebih ion atau molekul obat yang tidakterikat secara kovalen atau ionik, tetapiterikat dengan ikatan:

IntermolekularIkatan hidrogen,Van der wallsdll

Sehingga terjadi perubahan:Kelarutan, ukuran molekular, keterdistribusiandan koefisien partisi antara minyak-air

2.c.2. Pembentukan Kompleks

Pembentukan kompleks dapatmeningkatkan kelarutanTetapi kompleks tidak dapat melintasimembran, namun karena ikatan dalamkompleks merupakan ikatan reversible, sehingga kopleks dapat kembali terputusdan terserap oleh membran

Zat Aktif + Bahan kompleks kompleks

[ ][ ][ ]kompleksbahanaktifzat

kompleksKs =

2.c.2. Pembentukan Kompleks

Contoh pembentukan kompleksPenyerapan logam Fe disaluran cernadapat ditingkatkan dengan pembentukankompleks asam sitrat dan asam etilen-diamina-tetrasetatPembentukan clathrates atau „senyawadalam sangkar“ yang menjebaksenyawa lain dalam ruang strukturnya

Asam galat, tiourea, amilosa, dan zeloit

2.c.3. Bahan yang dapat mengubahtetapan dielektrik cairan

Penambahan senyawa tertentuseperti gliserin, polioksi-etilenglikol, propilenglikol, dll → dapat mengubahtetapan dielektrik cairan fisiologiksehingga memudahkan kelarutan

2.c.3. Bahan penglarut miselarSurfaktan merupakan suatumolekul yang mempunyairantai lipofil dan bagian hidrofilSurfaktan dapat meningkatkanatau menurunkan penyerapanzat aktif

Misel tidak dapat melintasimembran karena susunansteriknya sehingga misel tsbtidak dapat menembus pori-pori membranNamun misel dapatmenembus membran secaradifusi pasif, karena karakterpolar feriper

Kinetika pengerapan misel menurutGIBALDI

Zat Aktif

Zat Aktif terlarutdalam misel M

Zat Aktif bebasdalam cairansaluran cerna(U)

Zat Aktif dalamdarah

5

Keterserapan dan Karakter fisiko kimia

a) Proses penyerapan khusus, sepertipenserapan aktif, pinositosis tidakbanyak terjadi pada absorpsi molekulobat

b) Transpor pasifSebagian besar zat aktif diserap secara difusipasif mengikuti hukum fick

( )Ch

DKAdtdQ

∆=∆C = perbedaan konsentrasi A = luas permukaan membran yg kontak dengan pelarutK = koefisien distribusi (partisi) xenobiotikaD = koefisien difusinya h = tebal membran

Berdasarkan hukum Fick makapenyerapan:

Berbanding langsung dengan tebal membran, dalam hal ini tebal membran tidak dapat diubahBendanding lurus dengan luas permukaanmukusa yang kontak dengan cairan yangmengandung zat aktifBerbanding langsung dengan perbedaankonsentrasi di kedua sisi membranBerbanding lurus dengan K koefisien partisi zataktif ke dalam membran biologik dan cairanmembran biologik yang mengandung zat aktifterlarut dan kontak dengan mukosa penyerapLaju perlintasan membran berbanding dengankoefisien difusi D senyawa melintasi membran

Model Koefisien Partisi

Untuk mencari pendekatan harga K yang tepat dengan sistem biologitelah dilakukan berbagai penelitiandiperoleh, bahwa harga koefesienpartisi zat aktif dalam sistem n-oktanol/air pH 7 yang paling tepatdengan sistem biologi

[ ][ ]berairfasedalam

lemakfasedalamK =Henderson-Hasselbalch: asam (HA)

Basa

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel. ; difusi pasif

Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)

[ ][ ]

( )pHpKa

AHArasio −

− == 10

[ ][ ]

( )pHpKa

BHBrasio −+ == 10

warfarin (pKa = 4.8) pada pH cairan biologis = pKa, → 50% warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. Jika pH lingkungan meningkat → 5,8, maka hanya sekitar 10% dari warfarin yang berada dalam bentun non-ionnya

Transfor secara penyaringan

Ukuran partikel dan bentuk molekulUkuran diameter pori 4 – 10 Å

Muatan dielektrikDiantara kedua kutub membran terdapatperbedaan potensial, sehingga sejumlahmolekul yang terionkan dapat ditolakatau sebaliknya ditarik melintasimembran dengan gradien listrik

Faktor sediaan yang berperan padaketerserapan zat aktif

Tahap liberasiInteraksi dengan bahan tambahanStabilitas zat aktif dalam cairanbiologik