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Universit de Genve Section de Sciences Pharmaceutiques Dpartement dAnesthsiologie, de Pharmacologie et de Soins Intensifs de Chirurgie Service de Pharmacie Hpitaux Universitaires de Genve

Scurit dadministration et de prparation des mdicaments en pdiatrieDiplme dEtudes Suprieures Spcialises en Pharmacie Hospitalire***

Isabella De Giorgi Pharmacienne

*** Genve, janvier 2005

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Supervision Dr Caroline Fonzo-Christe, pharmacienne responsable de lunit dAssistance pharmaceutique, Pharmacie des HUG PD Dr Pascal Bonnabry, pharmacien chef, Pharmacie des HUG

Diplme DEtudes Suprieures Spcialises en Pharmacie Hospitalire, Scurit des mdicaments en pdiatrie

Rsum

La connaissance du devenir du mdicament chez lenfant a dbut tardivement. Des accidents graves ont attir lattention sur le fait que son organisme ne traite pas les xnobiotiques de la mme manire que lorganisme dun adulte. Les essais cliniques permettant de mettre au point des mdicaments adapts lenfant en terme de posologie et de forme galnique sont compliqus et surtout peu rentables pour les firmes pharmaceutiques. Des incitatifs financiers sont proposs par les autorits afin de stimuler leur dveloppement. Pourtant, des tudes ont montr quen pratique, des mdicaments non enregistrs ou utiliss hors indications officielles sont administrs aux enfants hospitaliss ou non, quelque soit le pays. Elles ont cependant peu abord les modalits de prparation et dadministration du mdicament lenfant de mme quune comparaison des pratiques aux recommandations douvrages pdiatriques. Ltude prospective ralise durant 23 journes-rcolte sur 468 enfants-jour des units des Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie aux HUG a port sur une revue des conformits de 2134 observations de mdicaments administrs par rapport aux recommandations officielles et des ouvrages de rfrence pdiatrique (Medicines for Children, NeoFax) et ce toutes les tapes du circuit du mdicament, en mettant laccent sur les critres de prparation et dadministration. Lensemble des donnes rcoltes a t saisi dans une base de donnes Access, labore spcifiquement pour cette tude. Prs de 40% des spcialits utilises ntaient pas enregistres en Suisse (30% des observations totales). La moiti de ces spcialits taient des mdicaments prpars par la pharmacie, soit 45% des observations. Une analyse des conformits sur 68% des observations totales (top 20 des injectables) a rvl que 60% des monographies taient prsentes dans le Compendium Suisse des Mdicaments et 45% de monographies comprenaient des indications pdiatriques. Lanalyse a rvl que les observations taient conformes vis--vis du Compendium pour un tiers dentre elles en ce qui concerne la catgorie denfant, 15% pour la posologie et 60% pour la voie dadministration. La dure dadministration intraveineuse tait respecte dans 40% des cas alors que le dbit tait conforme pour 6% des observations. Concernant les modalits de prparation, les solvants de reconstitution utiliss taient conformes pour 75% dentre eux et la concentration de la solution respectait les donnes officielles dans 34% des cas. Le solvant de dilution tait respect pour un tiers des observations alors que leur concentration tait conforme pour 6% dentre elles. Les rsultats obtenus avec les ouvrages de rfrences pdiatriques permettent de valider plus dobservations mais les taux de conformits obtenus ne dpassaient jamais 80%. Dautres observations concernant la prparation ont t quantifies telles que les faibles volumes de prlvement et linadquation des spcialits pdiatriques aux besoins pratiques._______________________________________________________________________________________________________ 3 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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Cette tude confirme la large utilisation des mdicaments hors indications officielles dans les units de Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie aux HUG. Ces nonconformits sont en accord avec les autres tudes ayant analys cette problmatique. Elle claire aussi sur le manque de monographies de spcialits pdiatriques et labsence de rubriques pdiatriques spcifiques. La pharmacie hospitalire joue un rle important dans ladaptation posologique et galnique des mdicaments pour la pdiatrie. Des premires mesures correctives ont t mises en place dans le service et lanalyse sera poursuivie et tendue lensemble des observations, pour toutes les voies dadministration recenses afin de dfinir les molcules sur lesquelles les efforts doivent se concentrer en priorit. Une analyse de risque de type AMDEC mettra en lumire les pratiques risque et permettra de les classer par ordre de criticit afin de cibler les actions visant renforcer la scurit demploi du mdicament dans ces units de soins.

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Remerciements

Mes sincres remerciements sadressent en premier lieu au Docteur Caroline FonzoChriste, pharmacienne responsable de lunit dassistance pharmaceutique et au Docteur Pascal Bonnabry, pharmacien chef de la pharmacie des HUG, pour la confiance quils mont tmoign, leur enrichissante collaboration et leur grande disponibilit tout au long de ce projet. Je tiens remercier le Professeur Michel Berner, mdecin-chef de service des Soins intensifs de pdiatrie et de Nonatologie, pour mavoir offert sa pleine confiance en ce travail et la possibilit de le raliser au sein de son service. Je remercie le Docteur Riccardo Pfister, mdecin associ responsable de lunit de Nonatologie, pour lide originelle de ce projet ainsi que le Docteur Peter Rimensberger, mdecin associ responsable de lunit de Soins intensifs de pdiatrie, pour leur prcieuse collaboration. Mes remerciements sadressent galement Madame Christelle Picard-Savin et Madame Valrie Bigot, infirmires responsables de lunit de Soins intensifs de pdiatrie ainsi qu Madame Catherine Vassant et Madame Vronique Launoy, infirmires responsables de lunit de Nonatologie, pour leur inestimable contribution ce travail et leurs prcieux clairages, mayant permis de mieux comprendre et apprhender le difficile environnement des Soins intensifs. Un grand Merci aux mdecins internes, aux infirmiers et infirmires pour leur patience et leurs rponses mes multiples questions, en particulier merci JeanYves, aux Valries et Sophie. La base de donnes Access naurait pas pu se concrtiser sans laimable contribution de diffrents intervenants que sont Madame Franoise Roten, enseignante en informatique, pour la cration de la structure de base, Monsieur Stephan Glarner, ingnieur et ami, pour ses multiples conseils pratiques et en particulier pour la cration des requtes, ainsi que Monsieur Massimo De Giorgi, jeune tudiant et frrot, pour son aide prcieuse lors de la saisie des donnes. Mon affection va tous mes collgues de la pharmacie des HUG et plus particulirement Anna, Nicolas, Arabella, Farshid, Laure-Zo, William, Anne-Marie, et Thierry pour leur soutien, leurs conseils et leur amiti. Merci les copains, en particulier Sandra, Ludovic, Viviane, David, Graldine, Eric, Fred, et Anita pour leur amiti et leur soutien dans les pires moments de stress ! I miei pi calorosi ringraziamenti vorrei porgerli a voi, Ada & Tommaso De Giorgi, carissimi genitori, per tutto lamore e il sostegno che mi offrite da ormai 27 anni. La vostra presenza e il vostro aiuto -soppratutto durante questi ultimi mesettisono stati un bene preziosissimo. Un abbraccio forte anch a t, fratellino, che con i tuoi scherzi e le tue risate illumini le giornate pi scure. Non ringrazio Lemo, che si fulminato cos tante ore di sonno e de muriscu mentre io le facevo studiando accanto Tutti quanti formate veramente una squadra eccezionale !_______________________________________________________________________________________________________ 5 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

The needs of children should not be made to wait . John F. Kennedy, 1963

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Tables des chapitres

1. Elments de thorie1.1. Pdiatrie1.1.1. Mdecine nonatale 1.1.2. La Prmaturit 1.1.3. Les Soins intensifs de pdiatrie

131313 14 16

1.2. LEnfant & le Mdicament1.2.1. Pharmacologie pdiatrique 1.2.2. Galnique pdiatrique 1.2.3. Etudes cliniques en pdiatrie 1.2.4. Ethique en pdiatrie

1717 20 22 24

1.3. Rglementation1.3.1. Lgislation 1.3.2. Accords internationaux 1.3.3. Lgislation aux Etats-Unis 1.2.4. Lgislation en Europe 1.2.5. Lgislation en Suisse

2525 25 25 27 28

1.4. Mdicaments & Enfants : Constat dun problme 1.5. Quantification des besoins sur le terrain1.5.1. Etudes lhpital 1.5.2. Etudes hors de lhpital 1.5.3. Risques engendrs

30 3131 34 35

1.6. La pharmacie au service de la pdiatrie1.6.1. Circuit du mdicament 1.6.2. Lassistance pharmaceutique 1.6.3. Les fabrications pdiatriques par la pharmacie de lhpital

3636 36 37

1.7. Synthse

39

2. Objectifs de travail 3. Mthodes3.1. Ebauche dun projet 3.2. Cadre de travail 3.3. Equipe 3.4. Information 3.5. Etude sur le terrain3.5.1. Echantillonnage 3.5.2. Rcolte des donnes

41 4343 43 44 45 4545 45

3.6. Analyse des rsultats3.6.1. Choix des ouvrages de rfrence 3.6.2. Dfinitions

4646 46

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3.6.3. Slection du top 20 des mdicaments injectables 3.6.4. Critres de validation 3.6.5. Prsentation des rsultats

48 48 50

4. Conception dune base de donnes4.1. Gnralits 4.2. Particularits 4.3. Protection des donnes

5151 52 54

5. Rsultats5.1. Population tudie5.1.1. Dmographie 5.1.2. Age des enfants 5.1.3. Poids des enfants 5.1.4. Sexe des enfants

555555 55 55 59

5.2. Mdicaments5.2.1. Nombre dobservations et de spcialits 5.2.2. Mdicaments selon la classification ATC 5.2.3. Mdicaments non enregistrs en Suisse 5.2.4. Mdicaments prpars par la pharmacie 5.2.5. Voies dadministration 5.2.6. Les injectables

606161 65 68 68 69 70

5.3. Mdicaments injectables: analyse du top 205.3.1. Nofax et impact sur le top 20 5.3.2. Prsence dans la littrature 5.3.3. Prsence de donnes pdiatriques dans le Compendium 5.3.4. Conformit pour la catgorie denfant 5.3.5. Conformit pour la posologie 5.3.6. Conformit pour le mode dadministration 5.3.7. Conformit de la prparation tape de reconstitution 5.3.8. Conformit de la prparation tape de dilution 5.3.9. Autres remarques concernant la prparation 5.3.10. Synthse

7171 72 74 76 78 80 82 84 86 87

6. Discussion6.1. Population tudie 6.2. Mdicaments 6.2.1. Analyse de Pareto6.2.2. Nombre moyen dobservations par enfant-jour 6.2.3. Rpartition des observations selon le code ATC 6.2.4. Mdicaments non enregistrs en Suisse 6.2.5. Mdicaments prpars par la pharmacie 6.2.6. Mdicaments injectables

8989 9090 90 90 91 92 94

6.3. Mdicaments injectables: analyse du top 206.3.1. Ouvrages de rfrence 6.3.2. Conformit pour la catgorie denfant 6.3.3. Conformit pour la posologie 6.3.4. Conformit pour le mode dadministration 6.3.5. Conformit de la prparation

9494 96 96 97 98

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6.3.6. Synthse

101

7. Mesures correctives7.1. Introduction 7.2. Action sur lemploi inexact dune forme galnique : cas de lomprazole oral 7.2.1. Phase dobservation7.2.2. Test au laboratoire 7.2.3. Donnes de la littrature 7.2.4. Suspension domprazole HUG 7.2.5. Synthse

103103 103103 105 105 106 107

7.3. Action sur les volumes de prlvements : cas de lpotine 7.4. Action sur lasepsie lors de la prparation et adaptation du mdicament aux besoins pdiatriques : cas de lmulsion lipidique 7.5. Action sur loptimisation du traitement pharmacologique et rationalisation des prparations pharmaceutiques : cas de lacide folinique 7.6. Synthse

107 108 108 108

8. Conclusion 9. Perspectives9.1. Introduction 9.2. Analyse de lensemble des donnes rcoltes 9.2.1. Etendue de lanalyse lensemble des observations9.2.2. Analyse de risque 9.2.3. Propositions damliorations

109 113113 113113 113 114

9.3.Cahier de traitement & renseignements essentiels la scurit 9.3.1. Action du groupe de travail Pharmacie aux USIP9.3.2. Exprience anglaise 9.3.3. Collaboration multidisciplinaire

114114 115 115

9.4. Incompatibilits physico-chimiques 9.5. Modalits de prparation

116 117

. Abrviations . Bibliographie . Annexes[Annexe 1] Protocole dtude [Annexe 2] Affiche dinformation [Annexe 3] Grille de rcolte [Annexe 4] Dtail du top 20 des injectables compils par DCI [Annexe 5] Dtail des rsultats de lanalyse du top 20

118 121 133133 139 140 141 143

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1Elments de thorie

1.1. Pdiatrie1.1.1. Mdecine nonatale [Lissauer 2002; Avery 1999 ; Cloherty 2004 ]La nonatologie sintresse la mdecine du nouveau-n, n terme ou prmaturment, jusqu lge de 1 mois. Ainsi, la plus large population prise en charge par une unit de soins en nonatologie est reprsente par les enfants prmaturs ( 1.1.2. La Prmaturit). Mais les nouveau-ns terme peuvent eux aussi ncessiter des soins rapprochs. Cest le cas des nouveau-ns ayant une dtresse respiratoire. Les causes principales sont pulmonaires et sont dues principalement une tachypne transitoire chez le nouveau-n. Elle est en relation avec le retard de rsorption du liquide pulmonaire, survenant plus frquemment aprs une naissance par csarienne. Une supplmentation en oxygne peut tre ncessaire. Lvolution est habituellement favorable en 24 heures. Dautres causes moins frquentes sont linhalation mconiale, la pneumopathie infectieuse, le pneumothorax, lhypertension artrielle pulmonaire persistante du nouveau-n ou une fausse route alimentaire. Llimination du mconium est proportionnelle lge gestationnel (cest--dire lge in utero). A la naissance, le mconium est limin chez 8 20% des nouveau-ns. Sils inhalent du mconium pais par les voies ariennes suprieures et infrieures, une irritation des poumons survient et peut entraner une pneumopathie la fois mcanique et chimique. Ceci prdispose linfection et peut entraner une hypertension artrielle pulmonaire persistante aboutissant des difficults loxygnation. Cette pathologie est trs grave car elle met en jeu le pronostic vital. Dautres causes que linhalation du mconium peuvent aboutir cette pathologie. Lhypertension artrielle pulmonaire entrane une lvation des rsistances vasculaires pulmonaires provocant un shunt droite-gauche au niveau des poumons et au niveau des oreillettes et du canal artriel. Conscutivement, une cyanose peut survenir rapidement aprs la naissance. Une chographie cardiaque en urgence est ncessaire pour confirmer que lenfant ne prsente pas de malformation cardiaque congnitale. La majorit des enfants ont besoin dune ventilation mcanique et dun support hmodynamique de faon permettre une oxygnation suffisante, ainsi que ladministration de mdicaments vasodilatateurs systmiques. Dautres causes peuvent ncessiter lhospitalisation du nouveau-n dans une unit de soins de nonatologie comme le risque infectieux lors de la naissance, lhypoglycmie du nouveau-n, les convulsions nonatales ainsi que les malformations crnio-faciales ou digestives par exemple._______________________________________________________________________________________________________ 13 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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1.1.2. La Prmaturit [Avery 1999 ; Cloherty 2004 ; Laugier 1991 ; Lissauer 2002]La rduction spectaculaire de la mortalit nonatale ainsi que lamlioration de la qualit de vie, mme chez les grands prmaturs, dans les pays dits dvelopps sont lies aux progrs raliss dans la prise en charge de la femme enceinte et des nouveau-ns ainsi que des nouvelles technologies dveloppes en ranimation nonatale. Du coup, la mdecine se fait de plus en plus incisive et intensive et repousse toujours plus loin la limite de la viabilit. Les dfinitions de la prmaturit sont admises relativement par tous : un enfant n avant la 37me semaine de gestation est considr comme prmatur. Un grand prmatur est dfini comme un enfant n avant la 32me semaine gestationnelle alors que lextrme prmaturit est dfinie comme toute naissance avant la 28me semaine de gestation. Mais il est galement important de sinquiter du poids du nouveau-n. Un retard de croissance est dfini lorsquil est infrieur au 10me percentile par rapport lge gestationnel. Les enfants en retard de croissance sont pour la plupart des enfants prmaturs mais certains peuvent tre terme voire post mature. Ainsi, un petit poids de naissance est dfini pour des poids infrieurs 2.5kg, les trs petits poids sont infrieurs 1.5kg alors que les petits poids extrmes sont infrieurs 1.0kg. On distingue des retards de croissance dysharmonieux et harmonieux, o les causes sont diffrentes. Dans les pays dits en voie de dveloppement , la cause des nouveau-ns de petit poids de naissance est principalement attribuable une restriction de la croissance intra-utrine cause par la sous-nutrition maternelle ainsi que les infections chroniques durant la grossesse. Dune manire gnrale, lincidence des naissances prmatures augmente, ceci tant en relation avec une augmentation de naissances multiples, essentiellement dues au recours aux techniques de reproduction assiste [Tucker 2004]. Mais cette augmentation est aussi imputable au recensement de plus de nouveau-ns prmaturs qui, sans les progrs de la mdecine nonatale, seraient morts et donc non comptabiliss. Environ 15 20% denfants naissent prmaturment cause de complications ftales ou maternelles lors de la grossesse, principalement des dsordres hypertensifs. Parmi les facteurs de risques plus ou moins tablis associs un risque de naissance prmature figurent les infections des voies gnitales, le tabagisme, la pr-clampsie, un accouchement prmatur antrieur, un dcollement prmatur du placenta ainsi que des facteurs psychologiques comme le stress, lanxit et la dpression [Kramer 1998]. Lorsquune menace daccouchement prmatur se prsente, en particulier avant la 32me semaine de gestation, les mamans risque sont transfres avant laccouchement dans des centres permettant la ranimation nonatale : on parle de transfert in utero . Le ftus devient donc un patient part entire [Hohlfeld 2000]. On administre alors la mre des corticodes qui permettent de rduire de 40 60% lincidence des dtresses respiratoires ainsi que le risque dhmorragie crbrale intraventriculaire. Ladministration antnatale de corticodes est associe une rduction denviron 50% de la mortalit nonatale [Prescrire 2002]. Les corticodes favorisent la maturation pulmonaire par la production de surfactant, mlange de lipoprotines scrtes par lpithlium alvolaire qui_______________________________________________________________________________________________________ 14 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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augmente la tension de surface des alvoles et empche un collapsus alvolaire et des anomalies dchanges gazeux. Les problmes mdicaux pouvant tre lis lenfant prmatur concernent limmaturit des diffrents organes et la ncessit dune ranimation la naissance. La Socit Suisse de Nonatologie a mis des recommandations concernant la prise charge des nouveau-ns par lunit de soins en nonatologie [SSN 2000]. La svrit de la dtresse respiratoire dtermine largement lvolution nonatale et le devenir de lenfant. Limmaturit pulmonaire est responsable du syndrome de dtresse pulmonaire (SDR) ou maladie des membranes hyalines (MMH). Elle ncessite une assistance respiratoire en pression positive expiratoire continue (CPAP) et linjection endotrachale de surfactant. Le risque de la MMH est le passage la chronicit avec la dysplasie broncho-pulmonaire (insuffisance respiratoire chronique de la prmaturit). Limmaturit pulmonaire est galement responsable de pneumothorax et dapnes-bradycardies ncessitant une stimulation par ladministration de cafine. Limmaturit cardio-vasculaire est exprime par le retard de la fermeture du canal artriel ncessitant parfois une occlusion pharmacologique ou chirurgicale. Labsence de rserves adipeuses, la finesse de la peau et limmaturit de la thermorgulation exposent le prmatur lhypothermie et des troubles mtaboliques tels que lhypoglycmie et lhypocalcmie. Limmaturit digestive impose une alimentation progressive par gastroclyse. Une complication frquente (2 6%) du grand prmatur est lentrocolite ulcro-ncrosante (NEC). Limmaturit hpatique est la cause dictre, la toxicit tant prvenue par photothrapie. Limmaturit rnale doit tre prise en compte lors de ladministration de mdicaments excrts via les reins comme les aminoglycosides ou le furosmide. Limmaturit crbrale expose le grand prmatur une hmorragie intracrnienne ou une ischmie crbrale. Finalement, les dfenses immunitaires sont peu efficaces de part le faible nombre dimmunoglobulines prdisposant un risque infectieux. La prsence de cathters, dintubation ou de sondes et le fait dtre lhpital augmente ce risque. Un accent est mis sur la qualit des soins ainsi que lattnuation du stress provoqu par la douleur, le bruit ou la lumire vive. Les soins sont limits et regroups dans la journe. La prsence des parents est trs importante, le plus tt possible ds la naissance. La prise en charge de prmaturs ns la limite de la viabilit induit des problmes thiques et lapprciation des risques et des squelles quelle peut engendrer nest pas consensuelle. Ainsi, il existe les partisans du droit la vie et ceux prnant la qualit de la vie. Ces deux ples dopinions sont illustrs par un rapport dun symposium ayant eu lieu en septembre 2003, o des experts suisses et allemands en soins intensifs de nonatologie diffraient dans leurs points de vue concernant la prise en charge des prmaturs ns avant la 25me semaine de gestation [Tuffs 2003]. Le professeur Mssinger, mdecin chef de la division de Nonatologie au CHUV Lausanne, faisait remarquer que les donnes, spcialement concernant le devenir long terme, pour assurer un pronostic clinique sr sont encore maigres, citant ltude EPIcure [Wood 2000]. Cette tude mettait en vidence quun tiers des enfants ns en dessous de la 25me semaine gestationnelle survivaient et que prs de 70% des prmaturs mourraient quant bien mme des soins optimaux en nonatologie leur taient apports. La moiti des_______________________________________________________________________________________________________ 15 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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survivants prsentaient des affections svres. Lquipe allemande tait favorable une prise en charge plus prcoce, favorisant le droit la vie. Une tude australienne a valu limpact financier de la prise en charge des tous petits pour des actions mdicales peu performantes et lance le dbat concernant lutilisation de cet argent pour lamlioration de la surveillance des femmes enceintes afin de dpister celles qui prsentent un haut risque daccouchement prmatur [Prescrire 1990]. Dun autre ct, il est relativement difficile dvaluer lvolution long terme tels que les performances intellectuelles ou les difficults scolaires puisque les tudes du devenir lge scolaire peuvent tre biaises par linfluence du milieu familial, socio-conomique et culturel ainsi que par la difficult dobtenir des groupes tmoins corrects [Mazeyrac 1993].

1.1.3. Les Soins intensifs de pdiatrieUne unit de soins intensifs doit pouvoir accueillir et prendre en charge un large panel de patients pdiatriques en terme dge et de pathologies, telles que des nouveau-ns avec des malformations anatomiques et physiologiques majeures, des patients aux infections menaant leur vie, des enfants polytraumatiss suite des accidents, des prises en charge post-opratoires et post-greffes ou des enfants prmaturs intubs [Stokes 1999]. Des supports respiratoires sont souvent utiliss comme des ventilateurs mcaniques pour les enfants dans le coma par exemple. Un systme de monitoring des donnes cardiaques et ventilatoires est branch chez chaque patient afin de suivre en permanence ses fonctions vitales. De nombreuses tubulures sont rattaches au patient, que se soit des tubulures pour ladministration des mdicaments, de lalimentation, des sondes urinaires, des drains thoraciques ou des intubateurs. Des ranimations cardio-pulmonaires sont souvent effectues et des traitements analgsiques et sdatifs puissants sont instaurs. Il nest pas rare dutiliser des mdicaments faible marge thrapeutique. Les traitements mdicamenteux sont nombreux et complexes et sont administrs la plupart du temps par voie parentrale. Des dispositifs mdicaux tels que des pompes volumtriques ou des pousses-seringues sont utiliss pour administrer les mdicaments ; un systme dalarme dans chaque appareil avertit le soignant de problmes techniques, mdicamenteux (prcipit) ou de manipulation. Un soutien psychologique est ncessaire, que ce soit pour le patient ou pour sa famille. Le taux de mortalit est lev et il nest pas rare de devoir, un moment donn, suspendre la thrapeutique et assurer des soins palliatifs [Reedy 1987].

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1.2. LEnfant & le Mdicament1.2.1. Pharmacologie pdiatrique [Aujard 1992 ; Biollaz 2001 ; Szorady 1988 ; Collart 1991 ; Loebstein 2000]La connaissance du devenir du mdicament chez lenfant a dbut tardivement, dans les annes cinquante par celle de ses effets toxiques (malformations des ftus suite ladministration de thalidomide la mre ; membres phocomles) puis par celle des paramtres cintiques diffrents selon la catgorie dge. Ainsi, des accidents graves ont attir lattention sur le fait que lorganisme dun enfant, en particulier du ftus, du nouveau-n et du jeune enfant ne traitait pas les xnobiotiques de la mme manire que lorganisme dun adulte. Une priode dobservations cliniques a permis la prvention primaire de nombreux accidents mdicamenteux nots chez lenfant en croissance et en continuelle maturation structurelle et fonctionnelle. Les tudes de cintique nont t possibles que grce la mise au point de techniques de dosage sur de petites quantits de plasma, permettant des dosages rpts. Toutefois, les donnes pharmacocintiques et pharmacodynamiques chez lenfant restent encore peu nombreuses. Lenfant est un organisme humain en maturation. Ladministration dune dose adulte proportionnelle au poids de lenfant dun mdicament ne permet pas dobtenir une concentration plasmatique lquilibre quivalente car lenfant nest pas un adulte en miniature. Au cours de sa maturation, lenfant, et qui plus est lenfant n prmaturment, subit des transformations physiologiques complexes qui modifient considrablement le devenir du mdicament. Cest pourquoi ladaptation de la posologie doit se faire en fonction de la tranche dge. Ces modifications physiologiques portent sur toutes les tapes du devenir du mdicament dans lorganisme : labsorption du mdicament, sa distribution, son mtabolisme hpatique et son limination rnale. Absorption et biodisponibilit Concernant ladministration orale, les nouveau-ns prsentent un pH gastrique lev (situ entre 6 et 8) qui rejoint des valeurs adultes vers la troisime anne de vie seulement. Lvacuation gastrique est ralentie et le pristaltisme intestinal est faible et irrgulier. La scrtion biliaire est diminue et la flore intestinale est encore incomplte. Ainsi, la biodisponibilit et le taux de rsorption dun mdicament peuvent tre influencs par ces facteurs et ainsi conditionner la dure et lintensit de leffet thrapeutique chez lenfant. Labsorption cutane des mdicaments surtout lipophiles- est proportionnellement plus importante chez le nouveau-n et le nourrisson que chez ladulte de part la finesse de la peau et sa vulnrabilit ainsi que du rapport de la surface cutane sur le poids, beaucoup plus lev que chez ladulte. Des problmes peuvent survenir par lapplication cutane de certains mdicaments tels que les crmes contenant des corticostrodes pouvant conduire un syndrome de Cushing ou un retard de croissance, des intoxications aux salicylates ou au camphre ou une hypothyrodie suite lapplication de produits iods. La prsence de couches-culottes joue le rle_______________________________________________________________________________________________________ 17 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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dun pansement occlusif pour des mdicaments appliqus sur le sige, ce qui augmente leur absorption cutane. La rsorption des mdicaments au niveau des muscles lors dinjection intramusculaire est dpendante du flux sanguin musculaire, qui varie au cours de la maturation. La musculature chez le nouveau-n est encore peu dveloppe et la vitesse de rsorption des mdicaments par cette voie est alatoire et souvent rduite. Labsorption rectale est variable et seuls les mdicaments large marge thrapeutique devraient tre administrs par cette voie. Distribution La distribution des mdicaments est fonction de la dimension des compartiments de lorganisme, du dbit sanguin, de leur liaison aux protines et de la permabilit des membranes. Ces diffrents facteurs prsentent des changements au cours de la maturation de lenfant. La quantit deau totale dans lorganisme dun nouveau-n reprsente environ 75% du poids du corps, 85% pour un prmatur. Cette quantit diminue avec lge pour atteindre 60% vers 1 an, soit la valeur adulte. Leau extracellulaire reprsente environ 45% la naissance et diminue au cours des premires annes de vie pour atteindre 15% lge adulte. Certains mdicaments comme la digoxine ou la pnicilline se rpartissent dans cet espace extra-cellulaire et prsentent ainsi un volume de distribution plus grand que chez ladulte. Il faudra ainsi donner une dose par poids corporelle suffisamment leve si un pic plasmatique efficace veut tre atteint. Les variations des volumes liquidiens sont en troite corrlation avec les modifications de la surface corporelle, de sorte que celle-ci est souvent utilise pour dterminer la posologie approprie. La liaison des mdicaments aux protines plasmatiques dtermine galement la concentration active de mdicament dans son espace de distribution et finalement son lieu daction. La concentration des protines plasmatiques, et en particulier de lalbumine, est diminue chez le nouveau-n et davantage chez le prmatur. De plus, des substances endognes telles que la bilirubine et les acides gras libres ont une concentration lgrement plus leve et entrent en comptition pour la liaison protique. Cest vers lge dun an que la liaison des mdicaments aux protines atteint des valeurs adultes. La barrire hmato-encphalique nest pas trs efficace chez le nouveau-n. La pntration intracrbrale de morphine ou de barbituriques est acclre dans les premiers mois de vie. Mtabolisme hpatique Les ractions de phase I et II sont, le plus souvent, diminues chez le jeune enfant. Ainsi, pour les molcules principalement limines par le foie, leur clairance est plus faible, leur vitesse dlimination ralentie et leur demi-vie en est prolonge par rapport ladulte. Parmi les ractions de phase I, on constate qu la naissance, le mtabolisme oxydatif est peu actif, en particulier chez le prmatur. Par exemple,_______________________________________________________________________________________________________ 18 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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le foie immature ne peut hydroxyler le diazpam dont la demi-vie normale de 17 heures pour un foie fonctionnel est diminue 75 heures chez le nouveau-n. Le CYP3A7 est le cytochrome P450 majeur chez le foetus, entre 30 et 50%, mais il disparat ds la naissance. Son rle nest pas encore bien compris. Certaines ractions du mtabolisme sont parfaitement fonctionnelles et matures ds la naissance, telle que la sulfo-conjugaison, qui semble compenser le dficit en glucuro-conjugaison pour des molcules mtabolises par les deux systmes enzymatiques. Le dfaut de glucuro-conjugaison est lorigine du Gray Baby Syndrome , o le chloramphnicol administr doses pharmacologiques entrane des toxicits par accumulation dans lorganisme pouvant menacer le pronostic vital. La maturation des voies mtaboliques se fait des vitesses diffrentes si bien que lge auquel lactivit enzymatique atteint le niveau adulte est trs variable selon la voie. Parfois, lactivit de certaines voies mtaboliques est plus importante chez le nourrisson et lenfant que chez ladulte. Ceci se traduit par une clairance faible chez le nouveau-n, puis plus leve chez le nourrisson et lenfant que chez ladulte, comme cest le cas pour la thophylline. Le mtabolisme du nouveau-n et du ftus peut tre acclr par induction enzymatique lors dexpositions rptes certains mdicaments tels que les salicylates, le phnobarbital ou la phnytone. Ainsi, on observe une clairance plus leve et une vitesse dlimination plus rapide que celles observes chez des nouveau-ns de mme ge. Des interactions mdicamenteuses peuvent compromettre llimination hpatique comme cest le cas pour la thophylline lorsquelle est administre avec lrythromycine. Les enfants prsentant un dficit gntique de certains systmes enzymatiques sont risque de toxicit tel que le dficit en glucose-6-phosphate deshydrognase qui peut entraner un ictre hmolytique. Elimination rnale Le rein est le principal organe dlimination des mdicaments et les mcanismes qui sont en jeu sont la filtration glomrulaire et la scrtion et la rabsorption tubulaire. Ces mcanismes ne sont pas matures la naissance et encore moins chez le nouveau-n prmatur. La filtration glomrulaire est trs faible chez le nouveau-n (1-3 ml/min) mais augmente brutalement au cours des 2 3 premiers jours pour atteindre des valeurs adultes (100-120 ml/min) au cours de la 1re anne de vie. Ces variations de la maturation du systme rnal sont illustres par la gentamicine dont la clairance et la demi-vie varient de faon linaire avec lge gestationnel et de faon exponentielle avec lge post-natal [Pons 1988]. Le faible taux de filtration glomrulaire ncessite une augmentation de la posologie des thiazides par exemple, pour quune concentration suffisante atteigne le tubule distal, lieu daction de ces diurtiques. Dans ce cas de figure, le nouveau-n se comporte comme un adulte prsentant une insuffisance rnale chronique avance. La scrtion tubulaire est diminue chez le nouveau-n. Ainsi, des molcules qui sont activement scrtes par le tubule rnal comme le furosmide ou les pnicillines telles que lamoxicilline voient leurs demi-vies prolonges. Schmatiquement, la diminution de llimination rnale des mdicaments, lie limmaturit de lorgane, implique ladministration de doses plus faibles que chez

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ladulte et laugmentation de la demi-vie dlimination implique souvent une augmentation de lintervalle entre les doses. Posologie Paracelse (1493-1541) a dit un jour que toutes les substances sont des poisons : ce qui fait la diffrence entre un remde et un poison, cest la dose. Le but dun traitement est donc dadministrer la dose optimale afin datteindre lefficacit, sans entraner la toxicit. Les doses recommandes pour ladministration chez lenfant sont bases sur un fractionnement des doses normales pour un adulte normal en fonction de lge, du poids corporel ou de la surface corporelle de lenfant. Une posologie qui ne tient compte que du poids corporel doit souvent tre adapte aux diffrents groupes dge afin dviter de sous-doser un traitement ou, au contraire, dintoxiquer lenfant. Au-del des deux premires annes de vie, les processus dlimination peuvent tre considrs comme pratiquement arrivs maturit de sorte que la dose pdiatrique peut tre calcule en fonction de la dose adulte. La posologie la plus approprie est celle qui adapte la dose adulte la surface corporelle de lenfant.

1.2.2. Galnique pdiatrique [Aiache 1997 ; Aujart 1992 ; Bernheim 1989 ; Nahata 19992; Prescrire 20001]Ladaptation des formes mdicamenteuses lusage pdiatrique est ncessaire pour deux raisons principales : Lajustement de la dose du mdicament la posologie prescrite ; Ladaptation de la forme galnique son administration chez lenfant. Voie orale Le mdicament pdiatrique idal doit tre une forme orale, efficace, bien tolre, peu coteuse et avoir une bonne saveur, cest--dire un got acceptable, un bon arrire-got et une bonne odeur et si possible un aspect agrable [Pawar 2002]. Les enfants de moins de 5 ans avalent difficilement des comprims ou des capsules entires en raison de leur taille. Par ailleurs, le comprim est difficilement fractionnable de manire prcise. De plus, si ce dernier est revtu dun enrobage gastro-rsistant ou formul de manire librer de faon retarde le principe actif, il ne faut pas casser ou craser le comprim car les proprits pharmacocintiques deviennent alatoires, la saveur ou la stabilit du principe actif sont modifies. Aussi, des formes galniques liquides sont souhaites comme les solutions, les sirops, les suspensions, les gouttes ou les mulsions. Les poudres et les granuls pour suspensions rsolvent le problme de linstabilit des principes actifs en milieu aqueux. De plus, ltape de dsagrgation est supprime et ces formes galniques prsentent lavantage dune action plus rapide. Par contre, les principes actifs sensibles au pH acide et administrs par voie orale ne sont pas protgs de_______________________________________________________________________________________________________ 20 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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laction des sucs gastriques contrairement ladministration parentrale, moins dun artifice protecteur. Outre le principe actif, des ingrdients inertes, les excipients, doivent tre ajouts la prparation afin den optimiser la galnique tels que des agents paississants, des agents sucrants ou des armes, des colorants ainsi que des agents solubilisants, des stabilisants, des agents conservateurs pour les liquides multidoses, etc. Linnocuit de ces ingrdients nest pas toujours garantie et des accidents sont survenus chez lenfant suite ladministration dexcipients quil ne tolre pas [Di Paolo 2002]. Ainsi, des cas de Gasping Syndrome (collapsus cardio-vasculaire) ont eu lieu suite linjection de solutions intraveineuses contenant de lalcool benzylique, un agent conservateur que lenfant, qui plus est le prmatur, ne pouvait mtaboliser en raison de son immaturit hpatique. Des ractions de type allergiques peuvent survenir lors dadministration de chlorure de benzalkonium, un agent conservateur souvent retrouv dans les prparations antiasthmatiques. Le lactose, utilis comme diluant dans la fabrication de formes orales, peut provoquer des diarrhes, des crampes abdominales et des flatulences chez des enfants dficients en lactase. Le rcipient est galement important : il doit permettre un prlvement facile et prcis mais ne doit pas pouvoir tre ouvert par un enfant. Il doit rester inerte vis-vis de son contenu. Une tude ralise la pharmacie des HUG a dtermin la fiabilit des flacons compte-gouttes pour ladministration des solutions orales en mettant au point un test standardis et en lappliquant huit spcialits pdiatriques [Ansermot 2002]. Il a t mis en vidence une importante variabilit dans lexactitude des doses dlivres par les diffrents flacons, dont certaines ne rpondaient pas aux exigences de la Pharmacope. Afin de garantir lefficacit et la scurit du mdicament, les compte-gouttes devraient tre remplacs par un dispositif de prlvement gradu en volume. Voie parentrale Les prparations pour usage parentral sont des produits striles destins tre injects travers la peau. La voie parentrale limine le problme dintolrance gastrique, dimpermabilit intestinale ou dinstabilit en milieu acide. Mais les dosages des formes pharmaceutiques destins la voie parentrale doivent tre adapts afin dviter des dilutions ou des prlvements de trs faible volume qui rduisent la prcision. Ladministration de faibles volumes peut galement aboutir une perte de la dose totale dans le volume mort des tubulures. Ladministration par voie parentrale est beaucoup plus coteuse que celle effectue par voie orale.

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1.2.3. Etudes cliniques en pdiatrie [Aujard 1992 ; Biollaz 2001]Lessai thrapeutique est la dmonstration scientifique de lefficacit du mdicament pour une pathologie prcise ainsi quune valuation de sa scurit demploi. Les diffrents intervenants dune tude clinique sont bien identifis. Les responsables directs de la recherche sont dune part le promoteur, qui prend linitiative de la recherche, et dautre part linvestigateur qui la dirige et en surveille la ralisation. Un comit dthique doit pralablement avoir approuv le dossier complet que lui soumet linvestigateur alors que le promoteur doit notifier lInstitut Suisse des Produits Thrapeutiques (Swissmedic) son intention de mener un essai clinique avec un agent thrapeutique. Swissmedic attribue un numro de rfrence au mdicament test. Ltude peut alors dbuter conformment aux Bonnes Pratiques des Essais Cliniques [GCP web]. Des tudes cliniques chez lenfant sont indispensables puisquil prsente des caractristiques pharmacocintiques particulires en fonction de lge telles que limmaturit des fonctions dlimination chez le nouveau-n ou lacclration du mtabolisme hpatique chez le nourrisson. Au niveau pharmacodynamique, les donnes sont encore moins claires telles que le retentissement que peut avoir le mdicament sur le cerveau ou la croissance, mais la toxicit sur les os et les cartilages des quinolones illustre limpact que le mdicament peut avoir sur lorganisme de lenfant. Un autre argument en faveur des essais cliniques chez lenfant concerne le fait que des mdicaments traitant des pathologies exclusivement pdiatriques ne peuvent tre valus que sur cette population, tel que par exemple lalprostadil (Prostin VR) destin maintenir, en priode nonatale, la permabilit du canal artriel lors de cardiopathies congnitales. Les phases cliniques Avant ladministration lhomme, des tudes prcliniques doivent tre effectues sur lanimal afin den juger lactivit, la toxicit aigu et chronique, la tratogense, la carcinogense ainsi que la pharmacodynamie et la pharmacocintique du mdicament. La mise au point des agents thrapeutiques passe ensuite par quatre phases cliniques. La premire phase a pour but dvaluer la tolrance du principe actif chez ltre humain. Elle seffectue sur un groupe restreint de personnes, la plupart du temps chez des volontaires sains. Cette phase permet dtablir un profil pharmacocintique et pharmacodynamique prliminaire chez lhomme, avec entre autre la dtermination de la dose minimale active et lacceptabilit du mdicament. Lenfant nest jamais inclu dans une telle tude. La seconde phase a pour objectif dvaluer lefficacit du mdicament et sa scurit court terme chez un nombre restreint de volontaires malades. Cette tude est souvent effectue selon un protocole comparatif ( un placebo ou un mdicament de rfrence) et vise dterminer les doses et les posologies appropries et si possible, de faire apparatre clairement les relations_______________________________________________________________________________________________________ 22 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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dose/rponse afin de fournir une base optimale pour la ralisation dessais plus large chelle. La phase 2 peut tre effectue en pdiatrie aprs avoir obtenue les donnes chez ladulte durant la phase 1. La dose de dpart est calcule partir des doses adultes, en tenant compte des donnes thoriques de la pharmacocintique du dveloppement et de celles obtenues avec des molcules chimiquement et structurellement (configuration dans lespace) proches. Seule la tranche dge concerne par le mdicament bnficie dune tude pharmacocintique. La plupart du temps, il sagit dadministrer des doses uniques chez peu denfants. Cependant, la mesure des concentrations plasmatiques aprs des doses rptes devient indispensable lorsque le traitement est prvu pour tre de longue dure. Ces tudes ne peuvent tre entreprises que sil existe une forme galnique adapte aux posologies utilises en pdiatrie. La troisime phase a pour but dvaluer lutilit ou la supriorit du mdicament par rapport aux mdicaments de rfrence. Elle seffectue sur des groupes de patients plus importants et, si possible, diversifis. Le type et le profil des effets indsirables y sont tudis ainsi que les caractristiques spcifiques de lagent thrapeutique. Les essais sont raliss de prfrence contre placebo ou contre la molcule de rfrence selon un protocole contrl en double insu avec randomisation, mais dautres types dessais peuvent tre effectus. De faon gnrale, les conditions lors des essais de phase 3 devraient tre aussi proches que possible des conditions normales dutilisation. Les essais de phase 3 sont indispensables en pdiatrie. Une tude cintique pdiatrique incluant la fixation sur lalbumine est ncessaire sil sagit dun mdicament destin aux nouveau-ns. Sil lon veut tester une molcule traitant une pathologie banale avec une alternative thrapeutique existante et quil sagit dun principe actif peu innovant, ltude de phase 3 sera entreprise chez lenfant aprs avoir acquis des renseignements suffisants sur le rapport bnfice/risque chez ladulte lors des essais de phase 2,3 et 4 (par exemple : valuation des antibiotiques, mdicaments agissant sur le reflux gastrooesophagien, etc.). Si la pathologie est grave, sans alternative thrapeutique (par exemple : SIDA, cancers, etc.) et si le produit apparat innovant, la phase 3 pdiatrique est mene paralllement celle de ladulte. Labsence de phase 3 chez lenfant doit tre clairement mentionne dans la monographie du Compendium et le mdicament est alors contre-indiqu chez lenfant. Ainsi, en fin de phase 3, le mdicament peut obtenir une autorisation de mise sur le march (AMM). La phase 4 dun mdicament dbute ds sa mise sur le march et a pour objectif la surveillance, par la pharmacovigilance et lvaluation de lintrt thrapeutique ainsi que lvaluation de stratgies thrapeutiques. Des essais cliniques en vue dtudier des nouvelles indications ou de nouveaux modes dadministration ainsi que de nouvelles associations sont considrer comme des essais possibles pour un nouvel agent thrapeutique.

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1.2.4. Ethique en pdiatrieLes Accords de Nuremberg formuls en 1947 en rponse lexprimentation inhumaine perptre dans les camps nazis sont la base, lchelle internationale, des directives thiques pour la recherche clinique impliquant ltre humain [Caldwell 2004]. Ainsi, le consentement libre, clair et crit est requis avant tout essai clinique. Pour que ce consentement soit libre, il faut que les sujets soient indpendants de linvestigateur et de lexprimentateur. Pour que le consentement soit rel, il doit tre donn par crit et pour quil soit clair, le sujet doit tre averti des conditions de ralisation de ltude, des bnfices attendus, des contraintes et des risques prvisibles ainsi que de son droit de refuser de participer ou de se retirer tout moment de ltude. La dclaration dHelsinki a t rdige en juin 1964 par lAssociation Mdicale Mondiale en vue de servir de guide tout mdecin procdant des recherches biomdicales sur lhomme [Prescrire 2001]. Elle est revue et mise jour priodiquement. Une srie de recommandations dfinissent les devoirs et les obligations de lexprimentateur face au sujet dexprimentation. Parmi les principes fondamentaux figurent les recommandations concernant lenfant. Ainsi, linvestigateur doit obtenir le consentement clair du reprsentant lgal de lenfant. De plus, lorsque lenfant est apte exprimer son accord la participation ltude, linvestigateur doit obtenir cet accord accompagn de celui de son reprsentant lgal. Pour les enfants, le consentement est donc donn par les parents ou par le tuteur lgal, bien quil sagisse plutt dune autorisation, sans consentement rel de lenfant. Ainsi, ce consentement est souvent difficile donner : il est beaucoup plus simple de sengager que dengager autrui, dautant plus lorsquil sagit de son propre enfant. Une tude australienne a enqut sur les motivations et les caractristiques socio-dmographiques des parents qui acceptaient ou refusaient que leur enfant participe un essai clinique. Les parents qui acceptaient (n=68) avaient souvent un niveau dducation ou professionnel infrieur ceux qui refusaient (n=42) et taient socialement moins insrs. Les motivations taient de contribuer la recherche clinique , tre utiles aux autres mais ils y voyaient galement une occasion pour rencontrer des gens , plus dun tiers pensaient ainsi obtenir un meilleur accs aux soins et deux tiers des parents ont accept pour faire plaisir aux organisateurs de ltude [Harth 1990]. Sur les 42 parents qui ont refus, 40 lont fait par crainte deffets indsirables. Cette tude rvle un problme thique important car un certain nombre de manuvres de sduction peuvent facilement arracher un consentement des sujets en tat de fragilit. Les difficults dengagement des enfants dans un essai clinique pour des raisons thiques ne sont donc certainement pas ngliger.

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1.3. Rglementation1.3.1. LgislationLobjectif principal dune autorisation de mise sur le march (AMM) est le contrle de la production, la distribution et la commercialisation du produit pharmaceutique. Linformation que doit fournir le fabricant est value afin de dfinir au mieux les indications thrapeutiques, la posologie efficace et sre ainsi que les caractristiques du patient telles que lge ou le poids pour lesquels le mdicament peut tre utilis. Ces donnes sont inscrites dans un Compendium valid par lautorit. Ces informations doivent tre bases sur des tudes cliniques effectues sur un chantillon de la population afin de dterminer la scurit et lefficacit du mdicament avant de le librer la population totale. Lorsquun mdicament nest pas enregistr auprs des autorits, il ne bnficie pas dAMM, que ce soit pour ladulte ou lenfant. Les anglo-saxons parlent d unlicensed drugs. Les mdicaments en cours de dveloppement, ceux qui sont retirs du commerce et les mdicaments enregistrs dans dautres pays sont des mdicaments unlicensed car non enregistrs dans le pays. Les off-label drugs des anglo-saxons dsignent des mdicaments qui ont reu une AMM mais qui sont utiliss en dehors des recommandations officielles reconnues par les autorits comptentes.

1.3.2. Accords InternationauxL ICH, cest--dire l International Conference on Harmonisation est un organisme international qui rassemble des experts des industries pharmaceutiques ainsi que des membres des autorits rglementaires dEurope, du Japon et des Etats-Unis [ICH web]. Lobjectif de lICH est dmettre des recommandations afin daboutir une harmonisation dans linterprtation et lapplication des directives techniques et des exigences concernant lenregistrement des mdicaments permettant dviter le duplicata dessais durant la phase de recherche et de dveloppement de nouvelles molcules. Cet organisme a entre autre mis des directives spcifiques lenregistrement des mdicaments nommes International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use .

1.3.3. Lgislation aux Etats-UnisAux Etats-Unis, la FDA est lagence fdrale publique charge dvaluer les bnfices et les risques des produits de sant tels que les mdicaments et les dispositifs mdicaux. Elle veille la scurit des aliments et de certains produits de consommation courants prsentant un risque potentiel pour la sant tels que les cosmtiques ou les appareils metteurs de radiations (tlphones portables, fours micro-ondes, etc.) [FDA web]. Le statut de mdicament orphelin a t lgifr en 1983 aux Etats-Unis par le Orphan Drug Act afin dintresser les firmes pharmaceutiques aux maladies rares, puisquil constitue a priori un march peu rentable du fait du petit nombre_______________________________________________________________________________________________________ 25 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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de malades concerns [Orphan 1983]. Ce statut dispense les firmes de divers frais avant dobtenir une autorisation de mise sur le march (AMM) et fait ainsi office de mesure incitative. Cette loi a eu un cho trs favorable auprs des industriels puisque 64 mdicaments orphelins destins traiter 74 maladies considres comme rares ont t mis sur le march tasunien entre 1983 et 1992, contre 34 seulement pendant les 15 annes prcdentes [Prescrire 1992]. Une similitude entre labsence de recherche pour les maladies rares et les mdicaments pdiatriques existe. Ainsi, de nombreux lments de Orphan Drug Act ont inspir les lois pour lincitation la recherche mdicamenteuse pdiatrique. Le 21 novembre 1997, le Food and Drug Administration Modernization Act est sign [FDAMA 1997]. La FDA prend ainsi des mesures rglementaires et conomiques concernant les mdicaments dont le nombre de prescriptions, relles ou potentielles, chez lenfant dpasse cinquante mille par an et les mdicaments susceptibles dapporter un bnfice tangible. Pour les demandes dautorisation de mises sur le march de nouveaux mdicaments, les firmes doivent fournir les donnes de scurit et defficacit simultanment chez ladulte et chez lenfant, dans les diffrents groupes dge et sous des formes adaptes lenfant. Pour les mdicaments dj commercialiss chez ladulte, la FDA a tabli une liste de 400 mdicaments prioritaires. En compensation, la Pediatric Exclusivity Provision peut sappliquer et les firmes bnficient dincitations conomiques, par la prolongation de la licence de 6 mois supplmentaires [Prescrire 20002]. La Pediatric Exclusivity Provision tait prvue jusquau 1er janvier 2002. En 1998, la Pediatric Rule est adopte et contraint lindustrie dvelopper des formes pdiatriques pour tout nouveau produit dpos dont lusage et les bnfices pour la pdiatrie sont significatifs. En cas de non-respect de cette rglementation, la FDA peut avoir recours aux tribunaux [Pediatric Rule 1998]. Le 17 octobre 2000, le Childrens Health Act est sign. Cette loi concerne la recherche en pdiatrie et prvoit de runir des fonds afin de financer la recherche clinique en pdiatrie par le NIH (National Institut of Health). En janvier 2001, la FDA soumet au Congrs un rapport concernant la Pediatric Exclusivity Provision . Le bilan est positif : 21 nouvelles indications ( label ) pdiatriques ont t introduites et plus de 400 tudes cliniques ont dbut en trois ans. La priode dapplication de la Pediatric Exclusivity Provision sest termine au dbut de lanne 2002. Suite au succs obtenu par la stimulation de nouvelles tudes cliniques pour traiter des enfants dans les diffrentes classes dge, la Pediatric Exclusivity Provision a t retenue comme le Best Pharmaceuticals for Children Act [Roberts 2003 ; Budetti 2003]. Ainsi, Le Congrs tasunien adopte le 4 janvier 2002 le Best Pharmaceuticals for Children Act qui offre une extension de 6 mois de lexclusivit du march pour toute nouvelle formulation tudie en pdiatrie [Best Pharmaceuticals 2002]. Le NIH est mandat en collaboration avec la FDA pour dresser chaque anne une liste des mdicaments prioritaires ayant besoin dessais cliniques pdiatriques. Les critres dinclusion dans cette liste y sont dtaills. Cette loi sera effective jusquen octobre 2007._______________________________________________________________________________________________________ 26 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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La Pediatric Rule est dfre au tribunal par des groupes de pression et est annule le 17 octobre 2002. En rponse, la FDA demande un soutien au Congrs et le 19 novembre 2003, le Pediatric Research Equity Act est approuv et donne la FDA lautorit de mandater des tudes cliniques pdiatriques avec des conditions spcifiques, en prvoyant que les molcules tudier soient largement utilises et quil sagit davance thrapeutique [PREA 2003]. Depuis lintroduction du Pediatric Exclusivity Provision jusquau mois de fvrier 2004, quelques 63 nouvelles indications ( label ) pdiatriques ont t introduites et 661 tudes cliniques ont t dbutes.

1.3.4. Lgislation en EuropeLEMEA est lAgence Europenne pour lEvaluation des Mdicaments et a pour missions principales de coordonner lvaluation scientifique des mdicaments avec une procdure centralise dautorisation de mise sur le march europen, darbitrer scientifiquement des dsaccords en matire de reconnaissance mutuelle des autorisations nationales de mise sur le march (procdure europenne dcentralise), de coordonner des activits lies la pharmacovigilance lchelon europen ainsi que la coordination des activits dinspection dans le domaine industriel du mdicament [EMEA web]. En septembre 2004, la population europenne pdiatrique reprsente 100 millions dindividus soit environ 25% de la population totale des 25 pays membres de lUnion Europenne. La lgislation europenne permet la prescription de mdicaments non enregistrs pour cette population ou pour des indications non rpertories dans la monographie officielle (utilisation off-label ) afin de ne pas la priver dun traitement qui serait susceptible dtre efficace chez lui. De janvier 1995 avril 1998, lEMEA a autoris la mise sur le march de 45 nouvelles molcules, dont 29 (64%) proposent un usage possible chez lenfant mais seules 10 dentre elles ont une indication pdiatrique [Impicciatore 1999]. LEMEA lgifre en dcembre 1999 sur le statut particulier des mdicaments orphelins ( Orphan Drug ) pour des mdicaments permettant de traiter les maladies rares. Elle sinspire des lois adoptes 15 ans plus tt par les Etats-Unis. En juillet 2000, lEurope adopte comme directives les recommandations de lICH (ICH Topic E11) concernant les Bonnes Pratiques des Essais Cliniques pour la population pdiatrique [EMEA 2000]. Elle permet ainsi dviter de ritrer des tudes cliniques sur des enfants avec les mmes mdicaments en reconnaissant les rsultats des tudes de pays faisant partie de lICH. Le 28 fvrier 2002, une initiative europenne appele Better Medicine for Children sur laquelle la Commission Europenne travaille depuis deux ans est rendue publique. Elle prcise les objectifs de la future rglementation europenne. Des ractions positives ont t mises tant du ct sanitaire que du ct des industriels [Ceci 2002 ; EFPIA 2002]._______________________________________________________________________________________________________ 27 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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Le 29 septembre 2004 dernier, la rglementation Better Medicine for Children a t approuve par les autorits europennes et sera oprationnelle en 2007 [Better Medicine 2002; Watson 2004]. Le texte rglementaire comprend diverses mesures dont : La cration dun comit dexperts pdiatriques au sein de lEMEA ; Un plan dinvestigations pdiatriques pour les nouvelles molcules, avec une prolongation de la licence de 6 mois ; La PUMA soit une Paediatric Use Marketing Autorisation pour les anciennes molcules non enregistres avec une protection des donnes pour 10 ans ; La vrification de ladaptation des mcanismes de pharmacovigilance notamment concernant les effets indsirables long terme; Lexigence de soumettre les rapports des tudes pdiatriques effectues par les fabricants ; Linventaire des besoins thrapeutiques ; La cration dun rseau europen de centres dessais cliniques ainsi quune banque de donnes centralise.

1.3.5. Lgislation en SuisseEn Suisse, lorgane qui enregistre les mdicaments et dlivre les autorisations de mise sur le march est l Institut Suisse des Produits Thrapeutiques ou Swissmedic . Cette fonction tait auparavant assure par un organisme intercantonal, lOICM, soit l Office Intercantonal du Contrle des Mdicaments . Swissmedic a repris cette tche au niveau fdral au dbut de lanne 2002. Swissmedic na pas de procdure spcifique pour les mdicaments pdiatriques, elle applique les recommandations proposes par lICH dans les directives E11. Swissmedic nenregistre un mdicament avec une indication pdiatrique que si des essais cliniques spcifiques ont t raliss et sil existe une posologie ou une forme galnique spcifiquement pdiatriques. Lindication pdiatrique dun mdicament est inscrite dans sa monographie inclue dans le Compendium Suisse des Mdicaments, dont le texte est revu et approuv par Swissmedic [Morant 2003]. Swissmedic a lanc une enqute auprs des mdecins dhpitaux universitaires afin de dterminer les besoins en donnes pdiatriques pour les principaux mdicaments utiliss en Suisse. Linstitut promet que cette tude devrait dboucher sur la mise en place de mesures incitatives visant promouvoir le dveloppement et lautorisation de mdicaments pour enfants en Suisse [Swissmedic Journal 2002]. En attendant, lautorit fdrale a pris deux mesures depuis novembre 2002 afin damliorer linformation et encourager le dveloppement dans ce domaine. En vertu de larticle 17, alina 3 de lOrdonnance sur les Mdicaments [Omed], la dure de la protection des donnes peut tre prolonge de 5 ans sur demande pour autant que le nouveau dveloppement apporte une amlioration thrapeutique dterminante. Dans le domaine pdiatrique,_______________________________________________________________________________________________________ 28 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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linstitut considre comme nouveau dveloppement toute nouvelle forme galnique ou nouveau dosage qui na encore jamais t autoris pour le mdicament et qui permet ou amliore nettement lutilisation correcte du mdicament pour le groupe dge vis. La seconde mesure consiste en une vrification de linformation sur le mdicament afin dtablir si le mdicament considr peut tre administr lenfant. Concrtement, cela signifie que le groupe dge auquel le mdicament peut tre appliqu doit tre indiqu sous la rubrique Posologie de sa monographie du Compendium et sil ny a pas de donnes posologiques concernant les enfants et les adolescents, cet tat de fait doit tre inscrit. Selon larticle 14f de la Loi sur les Produits Thrapeutiques [LPTh 2002], des procdures simplifies sont prvues par linstitut pour autoriser des mdicaments importants pour traiter des maladies rares. Cette mesure tente de se rapprocher de l Orphan Status qui existe dans lUnion Europenne et aux Etats-Unis pour traiter les maladies dites orphelines. Ce statut sert dencouragement au dveloppement de mdicaments dans des indications qui ne seraient autrement pas rentables pour lindustrie. Deux articles de la LPTh fixent le cadre lgal de la prescription : larticle 3 sur le devoir de diligence dfinit que quiconque effectue une opration avec des produits thrapeutiques est tenu de prendre toutes les mesures requises par ltat de la science et de la technique afin de ne pas mettre en danger la sant de ltre humain . Larticle 26 de la LPTh dfinit le principe de la prescription et de la remise en ces termes: les rgles reconnues des sciences pharmaceutiques et mdicales doivent tre respectes lors de la prescription et la remise des mdicaments . La prescription lenfant de mdicaments enregistrs uniquement pour ladulte ou de mdicaments non enregistrs auprs de Swissmedic nest pas illgale mais est sous la responsabilit du mdecin prescripteur qui doit pouvoir tout moment justifier que son acte est conforme aux bonnes pratiques (donnes scientifiques reconnues par ses pairs, essais cliniques avec rsultats scientifiques fonds) et quil ne transgresse pas les rgles de lArt. Les rgles de lArt sont des principes qui sont en vigueur dans lexercice de la profession de mdecin, au sein dune institution. De plus, selon le Code Civil Suisse, le mdecin est tenu dinformer le patient afin dobtenir son consentement libre et clair. De plus, la prescription hors indication reconnue ou dun mdicament non enregistr auprs des autorits suisses expose le patient ne pas tre rembours par les caisses maladie. En effet, selon larticle 25 de la LAMal et larticle 30 de lOrdonnance sur les Prestations de lAssurance obligatoire de Soins, les mdicaments obligatoirement rembourss font partie de la liste des spcialits (liste LS) sils ont fait preuve de leur efficacit et de leur valeur thrapeutique et quils sont autoriss par lInstitut Suisse des Produits Thrapeutiques.

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1.4. Mdicaments et enfants : Constat dun problmeEn ralit, la majorit des mdicaments enregistrs ne le sont pas pour une utilisation pdiatrique. La raison de ce manque denregistrement auprs des autorits est que peu dtudes cliniques contrles dans la population pdiatrique ont t menes et les donnes disponibles sont souvent quantitativement et qualitativement insuffisantes. La sous-valuation des mdicaments en pdiatrie est explique par de nombreux obstacles: La spcificit ou la raret de certaines pathologies dans une tranche dge ; Les difficults techniques telles que la mise au point dune forme liquide pour la voie orale ou la scurit du conditionnement dune part, le manque de mthodes microanalytiques pour le dosage de faibles quantits sanguines dautre part; Les essais cliniques sont rputs plus difficiles chez lenfant en raison daspects mthodologiques parfois spcifiques, la difficult dobtenir le consentement des parents, la ncessit de mener des essais dans diffrentes tranches dge, les problmes thiques, linadaptation des outils dvaluation de lefficacit et de la toxicit long terme des mdicaments; La faible motivation des firmes pharmaceutiques de sinvestir dans des recherches en raison de la taille limite de la population et de ce fait aux faibles retombes conomiques [Kmietowicz 2000]; Labsence dobligation par les autorits denregistrement contraignant les fabricants proposer des recommandations pdiatriques de leurs mdicaments. La Suisse a la particularit dtre un petit pays et ceci influence le retrait du march et le manque denregistrements de nombreux mdicaments pour des raisons de rentabilit conomique principalement et non de scurit. De plus, on constate des ruptures momentanes dapprovisionnement de la part des fabricants de plus en plus frquentes ce qui oblige importer les mdicaments de ltranger [Pannatier 2004]. On observe que la plupart des mdicaments commercialiss ont une galnique solide et un dosage adapt ladulte [Leff 1987 ; Zenk 1994 ; Conroy 2003]. Des considrations conomiques se cachent souvent derrire ce manque : un exemple est illustr par la cafine qui est le mdicament de choix contre lapne du nouveau-n mais dont aucune firme pharmaceutique ne veut dvelopper une formulation pdiatrique. La mise en forme liquide de comprims ou de capsules est risque en raison du manque dinformations concernant la stabilit, la solubilit et la biodisponibilit. De plus, mme certains liquides ne sont pas adapts car ils doivent subir des dilutions pouvant entraner des erreurs. Dautre part, la prsence dexcipients indsirables et/ou non mentionns ne permet pas ladministration des mdicaments lenfant. La quantit correcte de diluant que recommande le fabricant correspond ou dpasse parfois les quantits journalires de liquide administrer au nouveau-n. De part le manque de connaissance concernant la pharmacologie du dveloppement, un risque potentiel des dsastres thrapeutiques subsiste. En_______________________________________________________________________________________________________ 30 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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1968, Shirkey fait une demande gnrale pour plus dinvestissement dans la recherche et tire la sonnette dalarme concernant lutilisation de mdicaments hors indication en pdiatrie [Shirkey 1968]. Lalternative quil propose est celle daccepter que les patients pdiatriques obtiennent le statut de Therapeutic Orphans . Quarante ans aprs sa dclaration, la majorit des prescriptions se font encore en dehors de toute rglementation. Il est troublant que la prise de conscience de la vulnrabilit des enfants vis--vis du mdicament ait t faite suite une tragdie (la thalidomide la fin des annes 50) mais que se soit encore eux aujourdhui qui souffrent de la faiblesse de la lgislation sur les mdicaments [Christensen 1999]. Lenfant a les mmes droits que ladulte recevoir des mdicaments dont lefficacit et la scurit sont formellement garantis ainsi qu bnficier comme ladulte des avances de la technologie pharmaceutique [Bonati 1999].

1.5. Quantification des besoins sur le terrainUn certain nombre dtudes ont analys la relation existant entre les besoins sur le terrain et la ralit du statut denregistrement des mdicaments.

1.5.1. Etudes lhpitalLe tableau suivant prsente les diffrentes tudes quantifiant le pourcentage de mdicaments utiliss dans diverses units de soins dhpitaux qui sont non enregistrs ou hors recommandations. Prenons un exemple afin de faciliter la lecture du tableau. Ltude europenne de Conroy et al ralise en 2000 tait prospective. Elle a t effectue dans 5 units de soins de mdecine gnrale et de chirurgie des 5 pays tudis durant 4 semaines. Les 2262 prescriptions des 624 patients-jours ont t compares aux Compendia respectifs de chaque pays. Parmi les 624 patients-jours, 67% ont reu au moins un mdicament non enregistr (unlicensed) ou hors indication (off label) pour tous les critres tudis confondus except pour les modalits de prparation. Pour cette tude particulire, entre parenthse figure la valeur maximale obtenue dans un pays, soit 90% denfants aux Pays-Bas ont reu au moins un mdicament unlicensed ou off label. En terme de prescription, 46% des 2262 concernaient des mdicaments non enregistrs ou des mdicaments utiliss en dehors des recommandations officielles pour tout critre confondu except les modalits de prparation. La ligne du dessous dtaille le pourcentage des prescriptions off label uniquement, selon chaque critre tudi.

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Tableau 1.1. : Revue des tudes des mdicaments unlicensed et off label lhpital Etudes lhpital RfrencePays USA Anne 1987 Auteurs Thompson et al Gill et al Turner et al Turner et al Conroy et al Turner et al Avenel et al

MthodologieUnits de soins Md Design dure Rtrospectif 19 jours Prospectif Etude ADR 28 mois Prospectif 4 mois Prospectif 13 semaines Prospectif 13 semaines Prospectif Etude ADR 13 semaines Prospectif 1 mois Source N L C F C F C N F C N F C N C F I

Collectifs Pourcentages dunlicensed et off labelNbre E Nbre P n.i. 951 909 76 ADR* 166 862 707 2013 70 455 1046 4455 40 257 624 15% 5% 33%*Critres pas dfinis, mais suite tude de Gill : 70% Critres pas dfinis, mais suite tude de Gill :

Indication

Catgorie

Posologie

Voie dadm

Prparation

7%

UK

1995

USIP

UK

1996

USIP 2 US : Md Chir No 5 US : Chir, Md, No, 2 USIP No

31%

UK

1998

36% 25% dont le dtail des off label : 11% 4% 1% 90% 65% dont le dtail des off label : 14% 40% 5% 48% 35% 90% 70% dont le dtail des off label 90% 10% 1% 67% (max : 90%) 46% (max : 66%)dont le dtail des offlabel :

UK

1999

UK

1999

F

2000

EU

2000

Conroy et al

5 US (Md ; Chir) dans 5 pays dEU

Prospectif 4 semaines

C 2262 442 2139 1461 4265 273 1339 60 483 n.i. 1946

4%(17%)

7%( 39%)

23%( 88%)

4%(12%)

NL

2001

t Jong et al Pandolfini et al Stohler et al Di Paolo et al Fontan et al

4 US: USIP 9 Hpitaux: Md 2 US : USIP No 6 US : Md, Chir, No, USIP 14 Hpit. : Md, Chir, No, USIP

Prospectif 5 semaines Prospectif 12 semaines Prospectif & rtrospectif 3 mois Prospectif 6 mois Prospectif 13 mois

C

90% 1% 66% dont le dtail des off label : 5% 16% 1% 89% 11% 60% 8%dont le dtail des off label :

I

2002

C

50% 79%

6%

4%

CH

2003

C

16%

46% dont le dtail des off label : 13% 39% 2% 90% 33%dont 9%offlabPas de mdicaments unlicensed recenss

29%

CH

2003

C F C L

F

2004

58%

50%

45%

50%

Lgende : US unit des soins; E enfant-jour; P prescription; % U/O pourcentage dUnlicensed et Off-label ; n.i. non indiqu. USIP unit de soins intensifs de pdiatrie; No unit de soins intensifs en Nonatologie ; Chir US de chirugie ; Md US de mdecine. C Compendia officiels; F fabricant; I internet (Medline, etc.); N notice demballage; L littrature Etude ADR: loutcome de ltude= effets indsirables (ADR) ; * nombre de prescriptions de mdicaments U/O ayant conduit lADR.

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Des tudes ont analys lemploi hospitalier des mdicaments selon leurs indications approuves par les autorits [Thompson 1987 ; Turner 1996 ; Turner 1998 ; Conroy 1999 ; Avenel 2000 ; Conroy 2000 ; t Jong 2001 ; Pandolfini 2002 ; Stohler 2003 ; Di Paolo 20032]. Dautres tudes ont rcolt ces donnes mais leur objectif premier ntait pas ce recensement : pour les unes, il sagissait de mettre en relation les effets indsirables aux mdicaments non enregistrs ou utiliss hors indication [Gill 1995 ; Turner 1999] et pour une autre, il sagissait de mettre en vidence les difficults de prparation des mdicaments [Fontan 2004]. Les tudes ont principalement t ralises en Angleterre. Une tude a t effectue en parallle dans 5 pays europens, comprenant lAngleterre, lAllemagne, lItalie, la Sude et les Pays-Bas [Conroy 2000]. A notre connaissance, seules deux tudes ont t ralises en Suisse mais elles ne sont pas encore publies dans les revues scientifiques internationales [Di Paolo 20032 ; Stohler 2003]. Certaines tudes ont t menes dans diverses units de soins (mdecine, soins intensifs, chirurgie, etc.) afin davoir une vue densemble de la pdiatrie alors que dautres se sont centres sur certaines units de soins particulires comme les soins intensifs de pdiatrie ou la nonatologie. La plupart des tudes taient prospectives. Les collectifs de patients allaient de 40 1461 alors que le nombre de prescriptions analyses schelonnait de 257 4455. La majorit des tudes ont compar leurs rsultats aux recommandations officielles figurant dans les Compendia des pays respectifs. Certaines mthodologies compltaient les donnes manquantes avec les informations pouvant se trouver sur la notice demballage, en se renseignant auprs du fabricant ou en consultant la littrature scientifique (internet ou papier). Aucune de ces tudes na compar les donnes avec des ouvrages de littrature pdiatrique spcifique. Le critre le plus tudi tait la catgorie dge, suivi de la posologie et lindication. La voie dadministration tait lgrement moins tudie alors que les modalits de prparation ont t trs peu tudies. Il faut en outre prciser que les tudes de Pandolfini et de Stohler ne mettent en vidence que les formulations qui ont t modifies, tel que lcrasement dun comprim ou la prparation de capsules par la pharmacie. Fontan a valu la difficult lors de la prparation des injectables en terme de dilution et en volumes de prlvement ainsi que lors de la prparation des formes orales comme les capsules et les comprims. Il a pu mettre en vidence que seule la moiti des dilutions des solutions injectables tait conforme aux recommandations officielles. De manire gnrale, nous pouvons remarquer que les taux les plus levs denfants recevant des mdicaments non enregistrs ou hors recommandation sont obtenus dans les units de soins intensifs pdiatriques (70% et 90%) et de nonatologie (90% pour les deux tudes). Ces valeurs sont trs leves et mettent en vidence quil sagit de populations pdiatriques particulirement exposes aux risques potentiels des mdicaments.

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1.5.2. Etudes hors de lhpitalQuelques tudes valuant lincidence des mdicaments non enregistrs et/ou prescrits en dehors des recommandations officielles ont t ralises en mdecine ambulatoire. En France, dans une tude prospective dune journe dans plusieurs centres, Chalumeau a dnombr 33% de prescriptions unlicensed et off label chez 989 enfants. Les 2522 prescriptions ont t analyses selon des critres dindication, de posologie, dge et de voie dadministration. Le pourcentage de patients ayant reu un mdicament unlicensed/off label tait de 56% [Chalumeau 2000]. Une autre tude prospective franaise sur 4 mois a valu les effets indsirables chez 1419 enfants : 42% dentre eux ont reu un mdicament hors indication pdiatrique, 19% des prescriptions ne respectaient pas les recommandations officielles, dont 11.5% concernant lindication, 4.7% la posologie, 1.1% lge et 0.4% la voie dadministration [Horen 2002]. En Sude, une revue rtrospective de 575'526 prescriptions chez 350'000 enfants durant lanne 2000 a mis en vidence 21% de prescriptions off label en terme dge et de voie dadministration par rapport aux recommandations officielles, aux recommandations de documents rdigs par des pharmaciens sudois ainsi que celles du fabricant [Ufer 2003]. En Angleterre, une tude rtrospective de 3347 prescriptions chez 1175 enfants durant lanne 1997 a montr que 11% des prescriptions prsentaient des dviances vis--vis des recommandations officielles, en particulier pour la posologie [McIntyre 2000]. Une autre tude anglaise rtrospective de 6 mois auprs de pdiatres gastro-entrologues a analys 777 prescriptions chez 308 enfants en fonction des recommandations officielles ainsi quen valuant les posologies proposes par trois ouvrages de rfrence pdiatriques pour des mdicaments non enregistrs. 49% des prescriptions dviaient des recommandations officielles ou ntaient pas enregistres. Sur les treize molcules non enregistres recenses, neuf (69%) avaient des renseignements concernant la posologie dans un des trois ouvrages de rfrence pdiatrique Medicines for Children- alors que les deux autres nen proposaient que 6 (46%) et 5 (38%) [RCPCH 2003 ; Guys Hospital Paediatric Formulary 2001 ; Alder Hey Book of Childrens doses 1994]. Une tude cossaise sur 167'865 enfants durant 12 mois a montr que 26% des patients recevaient un mdicament en dehors des recommandations officielles [Ekins-Daukes 2004]. Le critre le plus dviant tait la posologie dans 40 50%, puis lge (6-10%) et la formulation (5-10%). La population en dehors des hpitaux prsente en principe moins de pathologies svres mais est beaucoup plus vaste et nest pas supervise en continu par un personnel soignant comme cest le cas lhpital. Ces tudes montrent que la prescription de mdicaments non enregistrs et en dehors des recommandations officielles nest pas cantonne lhpital et que lorigine du problme nest pas uniquement attribuable la pratique dune mdecine spcialise mais bel et bien au mdicament lui-mme.

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1.5.3. Risques engendrsCompar ladulte, il y a encore peu dinformations sur lpidmiologie et la prvention des erreurs mdicamenteuses et des vnements indsirables mdicamenteux en pdiatrie. Il existe pourtant de nombreuses opportunits et facteurs de risques au niveau de la prescription, la dispensation, ladministration et le monitoring thrapeutique chez lenfant. Les doses sont bases sur le poids: cela implique plus de calculs que chez ladulte ; Leur poids varie rapidement ce qui engendre une difficult pour adapter constamment la posologie ; La majorit des spcialits sont dilues car elles ne sont pas adaptes la pratique en pdiatrie ; Les enfants ne peuvent pas communiquer les erreurs potentielles ou les effets indsirables quils pourraient remarquer ; Les rserves physiologiques internes sont limites par rapport aux adultes pour compenser des erreurs ventuelles (ex : le systme cardio-vasculaire dun prmatur peut difficilement compenser une petite erreur de dosage dun agent inotrope). Aux Etats-Unis, lquipe de Bates a ralis une tude prospective sur 1120 patients admis durant 6 semaines dans deux hpitaux pdiatriques (mdecine gnrale et chirurgie) en analysant 10778 ordres mdicaux [Kaushal 2001]. Elle compare les rsultats une tude similaire effectue chez ladulte et dtecte une incidence trois fois plus leve dvnements indsirables mdicamenteux dans la population pdiatrique. De plus, elle montre quil existe considrablement plus dvnements indsirables potentiels chez les nouveau-ns que pour tous les autres groupes dge alors que se sont les plus vulnrables. Les erreurs surviennent le plus souvent lors de la prescription et concernent principalement des erreurs de posologie pour les mdicaments parentraux. Des tudes ont poursuivi la rflexion plus loin et ont suggr que les effets indsirables mdicamenteux chez des enfants hospitaliss, en particulier pour les plus svres dentre eux, taient plus souvent associs lutilisation de mdicaments off label puisque de nombreux mdicaments sont administrs aux enfants sans les connaissances ncessaires concernant leur posologie optimale, la pharmacocintique, la pharmacodynamie des molcules et leurs vnements indsirables potentiels. Ainsi, Gill a mis en vidence de manire prospective que le tiers des prescriptions ayant induit des effets indsirables mdicamenteux chez 909 enfants tait d des mdicaments utiliss en dehors des recommandations officielles [Gill 1995]. Une autre tude prospective anglaise effectue dans 5 units de soins dun hpital rgional pdiatrique a montr chez 1046 patients-jours que les effets indsirables mdicamenteux taient de manire statistiquement significative plus souvent survenus avec des mdicaments non enregistrs ou utiliss hors recommandations officielles quavec des mdicaments enregistrs utiliss en accord avec les recommandations (6% versus 4%) [Turner 1999]. Cette relation a galement t tudie pour les patients non hospitaliss, soit 1419 enfants lors dune tude prospective de pharmacovigilance au sud-ouest de la France [Horen 2002]._______________________________________________________________________________________________________ 35 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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Lincidence des effets indsirables mdicamenteux tait de 1.41% (95% CI 0.79, 2.11) pour la population totale et 2.00% pour la population expose au moins une prescription dviant des recommandations officielles (risque relatif 3.44 ; 95% CI 1.60, 12.25). Ces tudes nont pas valu les dviations des recommandations officielles en terme de modalits de prparation et limpact quelles peuvent avoir sur la survenue des effets indsirables mdicamenteux chez lenfant nest donc pas connu.

1.6. La pharmacie au service de la pdiatrie1.6.1. Le circuit du mdicamentLe circuit du mdicament lhpital passe par diffrentes tapes faisant intervenir plusieurs professionnels de la sant. La prescription du mdicament par le corps mdical ; La retranscription de lordre mdical par le personnel infirmier ; La transmission de la demande la pharmacie pour lapprovisionnement en mdicament ; La prparation du mdicament par le personnel infirmier ou par la pharmacie; Ladministration du mdicament par le personnel infirmier au patient ; La surveillance du patient aprs ladministration.

1.6.2. Lassistance pharmaceutiqueLassistance pharmaceutique est lune des missions essentielles dune pharmacie dhpital. Elle consiste assurer le soutien aux professionnels de sant (que sont entre autres les mdecins et le personnel soignant) afin que les mdicaments soient utiliss de la manire la plus sre pour les patients, la plus rationnelle et conomique possible. Elle peut agir par un premier niveau, cest--dire par lapport dinformations pharmaceutiques gnrales, lies lutilisation des mdicaments [Di Paolo 20033]. Un second niveau concerne les activits de pharmacien-conseil depuis la pharmacie, sur appel tlphonique. Les activits sur site, par des visites directement dans lunit de soins afin danalyser les problmes mdicamenteux avec le personnel mdical et infirmier reprsentent un troisime niveau dactivits. Le quatrime niveau dactivits du pharmacien correspond lintgration de celui-ci lquipe soignante avec prises de dcisions thrapeutiques, soit les activits de la pharmacie clinique [Reymond 1994]. Une tude dans le dpartement mdico-chirurgical de pdiatrie au CHUV et lHpital de lEnfance Lausanne a valu les besoins en assistance pharmaceutique [Di Paolo 20034]. Les prestations souhaites nonces par les 22 mdecins et infirmiers contacts concernaient une meilleure information sur les nouveaux mdicaments par exemple par des cours. Les mdecins souhaitent un soutien par rapport la prescription sous forme de validation des prescriptions et_______________________________________________________________________________________________________ 36 De Giorgi Isabella, Pharmacie des Hpitaux Universitaires de Genve, 2002-2004

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interception des interactions mdicamenteuses. Le corps infirmier souhaite un soutien au niveau de ladministration des mdicaments notamment en terme de galnique, de modalits dadministration, de stabilit, de compatibilits physicochimiques des mdicaments injectables ainsi que pour la problmatique de ladministration de