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  • IL DANNO CELLULAREIL DANNO CELLULARE

    Vi sono diversi stimoli che possono causareVi sono diversi stimoli che possono causare danni alla cellula, tra cui:

    Agenti fisici (traumi meccanici, radiazioni, variazioni di t t t )temperatura, etc.)

    Agenti chimici (farmaci, veleni, etc.) Agenti infettivi (virus, batteri, etc.) Deficit nutrizionali Deficit di ossigeno (ipossia) o deficit di apporto ematico ai

    tessuti (ischemia)

  • I danni possono variare in intensit e durata; inoltre cellule di diverso tipo sono pdiversamente sensibili ai vari tipi di danno.

    Le strutture cellulari sensibili agli agenti di g gdanno sono le membrane e gli organuli (mitocondri, reticolo endoplasmatico).(mitocondri, reticolo endoplasmatico).

    A livello molecolare sono coinvolte proteine, lipidi e acidi nucleicip

  • Risposta cellulare a stress e stimoli dannosi

  • Sviluppo sequenziale dei cambiamenti biochimici e morfologici nel danno cellularemorfologici nel danno cellulare

  • Modificazioni morfologiche nel danno cellulare

  • Morfologia del danno cellulareRi fi t id i t d l l ll l tRigonfiamento idropico: aumento del volume cellulare causatodallaumento del contenuto di acqua della cellula. dovuto a dannocellulare acuto e reversibile. Il liquido si accumula nelle cisterne delqredicolo endoplasmatico.

    Alterazione della regolazione del volumeAlterazione della regolazione del volumecellulare che coinvolge per lo pi il controllodella concentrazione del sodio intracellulare,che a sua volta dipende da:che a sua volta dipende da:1) membrana plasmatica2) pompa del Na+/K+-ATPasi sulla membranaplasmaticaplasmatica3) apporto di ATP

    Agenti nocivi possono interferireg p1) aumentando la permeabilit al sodio dellamembrana plasmatica; 2) danneggiando lapompa; 3) interferendo con la sintesi dellATP

    Fegato di paziente con danno epaticop p )

  • Morfologia del danno cellulareM difi i i b ll l iModificazioni subcellulari Reticolo endoplasmatico - Dilatazione a causa del rigonfiamento idropico.I polisomi legati alle membrane possono disaggregarsi e staccarsi dallaI polisomi legati alle membrane possono disaggregarsi e staccarsi dallasuperficie del reticolo endoplasmatico rugoso

    E t iti li Epatociti rigonfi per E t iti li i fili E t iti d i tEpatociti normali, con tubuli di RE paralleli e strettamente organizzati

    Epatociti rigonfi per eccesso di liquido

    accumulato in cisterne del RE

    Epatociti normali: i profili del RE sono costellati da

    ribosomi

    Epatociti danneggiato: distacco dei ribosomi,liberi

    nel citoplasma

  • Morfologia del danno cellulareM difi i i b ll l iModificazioni subcellulari Mitocondri In alcune forme di danno acuto (ischemia) si harigonfiamento dei mitocondri per perdita di controllo del volume cellularerigonfiamento dei mitocondri per perdita di controllo del volume cellulare

    Mitocondri normali, allungati, con Danno ischemico acuto: rigonfi e creste sporgenti che attraversano la

    matricetondeggianti, con ridotta densit

    della matrice

  • Morfologia del danno cellulareModificazioni subcellulariModificazioni subcellulari Membrana plasmatica Occasionalmente estroflessioni (blebs), cioestrusioni focali del citoplasma che possono distaccarsi dalla membranaestrusioni focali del citoplasma, che possono distaccarsi dalla membranasenza che vi sia perdita della vitalit cellulare.

    bi i i d l l l l l i i llNucleo Cambiamenti a carico del nucleolo, nel quale si assiste allaseparazione delle componenti granulari e fibrillari

  • Meccanismi del danno cellulare

    Sono stati individuati 4 sistemi intracellulari particolarmente vulnerabili:

    respirazione aerobia

    sintesi proteica

    i t it d ll b ll l iintegrit delle membrane cellulari

    integrit dellapparato genetico

    Le componenti biochimiche e strutturali della cellula sono cos strettamente correlateche indipendentemente dal preciso punto di attacco il danno in una sede porta ad unche, indipendentemente dal preciso punto di attacco, il danno in una sede porta ad unampio spettro di effetti secondari (blocco respirazione>ATP>ingresso acqua etc).

    Le alterazioni biochimiche precedono le modificazioni morfologiche del danno cellulare(morte del miocardio evidente al MO solo dopo 10 12 ore sebbene il danno irreversibile(morte del miocardio evidente al MO solo dopo 10-12 ore sebbene il danno irreversibilesi verifichi dopo 20-60 min).

  • P l i ti d i i iti bi hi i i di tt b d fi iti (t i

    Meccanismi di danno cellularePer alcuni agenti dannosi i siti biochimici di attacco sono ben definiti (tossinebatteriche, cianuro inibisce la citocromo ossidasi) ma in generale le cause precise cheportano a morte cellulare non sono conosciute.

    I l i di h l li li i il i l di K b l f f il i id tiIn generale si pu dire che la glicolisi, il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativasono particolarmente vulnerabili. Indipendentemente dallagente scatenante lemaggiori cause di morte sono:

    A d l i di ATP ( d tt d ll f f il i id ti d ll li li i) lA.deplezione di ATP (prodotto dalla fosforilazione ossidativa e dalla glicolisi) e ladiminuita sintesi di ATP - danno ischemico e tossico.

    B.ossigeno e radicali liberi derivati dallossigeno - Perossidazione dei lipidi dib f t i d l DNA li ki di t imembrana, frammentazione del DNA, cross-linking di proteine.

    C.calcio intracellulare e perdita dellomeostasi del calcio (intra < 0,1 mM; extra1,3 mM). Mantenuto soprattutto allinterno dei mitocondri e reticolo endoplasmatico da

    ATP i i t ll b I t i di ATP t ifipompe ATPasi associate alla membrana. Interruzione di ATP o aumento non specificodella permeabilt di membrana fanno aumentare Ca intracellulare -> attivazione dinumerosi enzimi (fosfolipasi; proteasi, ATPasi, endonucleasi).

    D dif tti d ll bilit di b P dit d i di ti di t iD.difetti della permeabilit di membrana - Perdita dei gradienti di concentrazione.

    E.danno mitocondriale - Perdita del gradiente dei protoni (ostacola la formazione diATP), fuoruscita del citocromo C nel citosol (apoptosi).

  • Meccanismi di danno cellulare

  • Meccanismo di azione del danno da deplezione di ATP

  • Meccanismo di azione del danno mitocondriale

  • Meccanismo di azione del danno da aumento del calcio

  • Meccanismo di azione del danno di membrana

  • Meccanismi di danno cellulareDanno ischemico e ipossico

    (deplezione di ATP)

    Di i it di ibilit di i ibilit di tili l d t di tDiminuita disponibilit di ossigeno, o possibilit di utilizzarlo, da parte di un certodistretto tissutale1. IPOSSIA IPOSSICA (riduzione della PO2 nellaria inspirata) e ipossiemica (riduzione della PO2 nel sangue

    arterioso): si ha inadeguata ossigenazione del sangue arterioso che riduce la PO2, il contenuto di O2 nel sanguearterioso e la % di saturazione dellemoglobina. E normale la differenza (a-v) della concentrazione di O2. Lecause sono: diminuita ventilazione o diffusione dellaria ispirata, limitata disponibilit di O2 (alta quota) o altro.

    2 IPOSSIA ANEMICA dif tt tit ti lit ti ( dif tt it l t )2. IPOSSIA ANEMICA: difetto quantitativo o qualitativo (per difetto congenito o avvelenamento)dellemoglobina. La PO2 nel sangue normale ma ridotta la quota di O2 legata allemoglobina.

    3. IPOSSIA ISCHEMICA E STAGNANTE : diminuito influsso di sangue in un distretto tissutale pi o menoampio a seconda del vaso occluso La distribuzione dellossigeno al tessuto pi bassa del normale Si abbassaampio a seconda del vaso occluso. La distribuzione dell ossigeno al tessuto pi bassa del normale. Si abbassaanche la distribuzione ai tessuti di altri componenti del sangue (glucosi, grassi, ioni, ecc.). Per rispondere allanormale richiesta di ossigeno larea interessata rimuove dal sangue una quantit di ossigeno superiore alnormale. Quindi: quantit di O2, PO2 e % di saturazione dellemoglobina sono normali nel sangue arterioso mai b i llpi basse in quello venoso

    4. IPOSSIA ISTOTOSSICA: incapacit del tessuto di utilizzare O2. E causata da veleni della respirazionecellulare. La PO2 nel sangue arterioso che perfonde il tessuto normale ma aumentata in quello venoso.

    5. IPOSSIA GENERALIZZATA (Insufficienza cardiaca e Shock): abbassamento della gittata cardiaca o squilibriofra gittata cardiaca e ampiezza del letto vascolare. Abbassamento globale della pressione ematica coninsufficiente perfusione di tutti gli organi.

  • Danno ipossico

    Il primo punto di attacco dellipossia la respirazione cellulare cio la fosforilazione ossidativa mitocondriale

    Riduzione dei livelli di energia (ATP)

  • Danno ipossico

    Lattivit della pompa del Sodio ATP-dipendente di membrana si riduce

    Accumulo di Sodio intracellulare

    Richiamo di acqua per osmosi

    Rigonfiamento cellulare

    Glicolisi anaerobia

    Deplezione di glicogenoDiminuzione del pH

    Diminuita sintesi proteicaAddensamento della cromatina nucleare

  • Patogenesi del danno ischemico ed ipossico

  • Meccanismideldannoipossico

  • Meccanismideldannoipossico

  • Danno da ischemia/riperfusione

    Riduzione di apporto sanguigno ad un tessuto o ad un organo.Lischemia pu essere: focale, per occlusione di un vaso per placca ateromasica, trombo o embolo diffusa per: riduzione del flusso ematico per arresto cardiaco emorragie shock riduzione del flusso ematico per arresto cardiaco, emorragie, shock uno stato ipossico generalizzato (soffocamento, intossicazione da monossido di carbonio)

    Lischemia produce stress e modificazioni cellulari con produzione di radicali liberi

    La riperfusione fornisce una notevole quantit di O2 che viene convertito daiLa riperfusione fornisce una note