3 Diabet Curs 1 STEFANA

7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA

1/34

Fiziopatologia metabolismului glucidic

(I)

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion


2/34

Echilibrul glicemic

Nivelul Glicemiei

Aport exogen:Cantitate

Absorbtie

Aport endogen:GlicogenolizaGluconeogeneza

Catabolismulcelular

al glucozei:Glicoliza

Glicogenogeneza

ProteinogenezaLipogeneza


3/34

Metabolizarea glucozei

Glucoza

Glucoza

exogena

Glicogen

endogen

G

l i c ol i z

a

Piruvat

Acetil CoA

Ciclul Krebs

ATP, CO 2, H2O

DHAP Glicerol

Lactat

Acizi Grasi

Trigliceride

Alanina

Corpi cetonici


4/34

Catabollizare glucozei postprandiale

Glucoza postprandiala

50% Glicoliza40% depoziteadipoase

5% Glicogen


5/34

Productia endogena deglucoza ar trebui sabalanseze consumul totalde glucoza al organismului

Princilala sursa endogenade glucoza esteglicogenoliza

Principala cale demetabolizare este prinintermediul oxidarii glucozei

PRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Productia endogena de glucoza Catabolizarea glucozei in organism

Other

Glycolysis

GlucoseOxidation

SplanchnicGlucoseUptake

GlIcogenoliza

Glicerol (2%)Piruvat (1%)

Lactat (16%)

Aminoacizi (6%)


6/34

DISTRIBUTIA GLUCOZEI IN ORGANISM INREPAUS ALIMENTAR

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Distributia glucozei in organism

Muschi

Splahnic

Cerebral

Muschi:

tesut insulinodependent, inreaus captarea glucozei scadepana 0, necesarul energetic

asigurandu-se din AG Splahnic:

tesut insulinodependent, inrepaus energia e asigurata debeta-oxidarea AG

Cerebral:

tesut glucozo-dependent,insulino-independent


7/34

CICLUL RANDLE METABOLISMULGLUCOZEI IN REPAUS ALIMENTAR

La pacientii non-diabetici:

In timpul noptii ficatul vaasigura energia dindepozitele de glicogen

Muschii isi vor asiguraenergia din prinmetabolizarea AGL prin

intermediu Ciclului Randle

Transportul membranar alglucozei va fi foarte scazut inrepaus alimentar.


8/34

UTILIZAREA GLUCOZEI LA NIVELUL ORGANELOR

FICAT:

Glucoza Glicogen

AG TG

VLDL tesuturi

depozitdepozit

G-6-PH Glucoza tesuturi

RINICHI:

Glucoza Glicogen G-6-PH Glucoza tesuturi

Glicoliza

Glicoliza

- gluconeogeneza

- gluconeogeneza

MUSCHI:

Glucoza Glicogen GlucozaGlicolizaintramusculara

TESUT ADIPOS:

Glucoza

AG TGdepozit

Glicerol

CEREBRAL


9/34

ECHILIBRUL GLICEMIC

Nivelul Glicemiei

Aport exogen:Cantitate

Absorbtie

Aport endogen:GlicogenolizaGluconeogeneza

Catabolismulcelular

al glucozei:Glicoliza

Glicogenogeneza

ProteinogenezaLipogeneza

gl u

c a g on

c a t e c ol ami n

e

C or t i z

ol s i G

H

I n s u

l i n a


10/34

GLUCAGON

INSULINA

Numai 2% din greutatea pancreasului sunt celule .

Aceste celule produc insulina cu o rata de 1 unitate/kg corp/zi.

peste 80% din celule trebuie sa fie distruse pentru ca diabetul sa se dezvolte.

PANCREASUL - GLUCOREGLATOR


11/34

Proinsulina

Centr-omer

CATCALPTH

c -H a -r a s

INS IGF-2 -globin

Bratul scurt al cromosomului 11

C peptid

LantA Insulina

LantB Insulina

Proinsulina

LantA Insulina

LantB Insulin

C peptid

PRODUCTIA INSULINEI


12/34

STRUCTURA INSULINEI

Insulina este un hormon proteic cu greutate moleculara mare. Instabila in administrare orala. Metabolizata de rinichi.

Glu

ThrLys

ThrTyr Phe

Phe Gly Arg Gl

u Gly

Cys

Val

Le

TyrLeuAl

a

Val

Leu

HisSer

GlyCysLeuHisGlnAsnValPhe

Asn CysTyr

Asn

Glu

Leu

GlnTyr

LeuSerCysIleSerThrCys

Cys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

Pro

Punti disulfidice

Lant Beta

Lant Alpha


13/34

SECRETIA INSULINEI (1)

x

Pi

Glucokinaza ( GK ) esteenzima limitatoare ametabolizarii glucozei de catrecelulele insulare.

Generarea de ATP la nivelul

lantului transportor de electroniconduce la inchiderea canaluluide K ATP dependent.

Inchiderea canalului de Kconduce la modificareapotentialului de membrana si

deschiderea canalelor de Cavoltaj dependente

Cresterea calciului intracelular conduce la stimulareaexocitozei granulelor secretoriice contin insulina

Diabetes 1996; 45: 223-241


14/34


Acizii grasi liberi:

Fatty acid acyl-CoA

poate stimula secretiainsulinei.

Cresterea calciuluiintracelular stimuleazaexocitoza.

Protein kinaza C(PKC) stimuleazaexocitoza. x


15/34


C

CR

P

R

PPP AMPc

AC Gs ATP

Glucagon

GLP-1

GIP

In conditii de repaus PKA

dependenta de AMPc esteun tetramer inactiv

Agonistii ca glucagonul,GLP-1, GIP se leaga de

receptorii cuplati cuproteina G ce vor activa AC

Activarea AC genereaza AMPc din ATP

AMPc se va lega de celedoua situsuri specifice alesubunitatilor reglatoareeliberand subunitatilecatalitice


16/34


C

CR

PR P

PP

Fosforilarea proteinelor

Secretieinsulina

Eliberarea subunitatilor catalitice ale PKA vaconduce la stimulareasecretiei de insulina prinfosforilarea substratelor proteice din avalul caii desemnalizare


17/34

STIMULAREA SECRETIEI INSULINICE CUSULFONILUREICE

K+

Sulfoniluree

Insuline

secretion

through

exocytosis

Insulin

Inchiderea

canalului

K ATP

x

Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919


18/34

BIOSINTEZA INSULINEI

Glucokinaza

Glucozo-6-P

PI3-Kinaza

SAPK2 PDX1

kinaza

PDX1(31kDa)

PDX1(46 kDa)

Glucoza

Transcriptia

Nucleu

GLUT2

Advances in Molecular and Cell Biology Volume 29 The Biology of the Pancreatic Beta-Cell pg.112
http://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cell


19/34

FAZELE SECRETIEI INSULINEI

0

20

40

60

80

100

120

- 3 0 0 3 0 6 0 9 0 1 2

0

Exista doua faze ale secretiei insulinei:

faza I (rapida): 0-10 minute in carese realizeaza exocitoza proinsulineideja sinetizate, prezente ingranulele secretorii

faza II (lenta): 10 -180 minute, incare se realizeaza sinteza de novo aproinsulinei, generarea de granulesecretorii si exocitoza


20/34

CORELAREA GLICEMIE, TRIGLICERIDE,INSULINEMIE, PEPTID C

Glicemia revine lanormal in maxim 2 orede la aportul alimentar

Trigliceridele revin la

normal mai tarziu (> 4ore) dupa aportulalimentar


21/34

Dereglarea glicemiei in diabetul tip 1


22/34

EFECTUL INCRETINIC LA SUBIECTIINORMALI


23/34

ACTIVATORI, INHIBITORI AI SECRETIEIINSULINICE

CELULE PANCREATICE

NERVIHIPOTALAMICI

CELULE INTESTINALECelule L celule K

INCRETINENECUNOSCUTE

DPP-IV

GLP-1 GIPPACAP

PACAP(3-38)

DPP-IV

Insulina

Glucoza

? ?

ALIMENTE

+ +

++

PANCREASCelule Celule

Glucagon

Somatostatina-

MEDULOSUPRARENALA

Catecolamine-

+


24/34

RECEPTORUL INSULINIC

receptortul genei pentru insulina estecodificat de o gena de pe cromozomul 19

1370 aminoacizi.

Doua subunitati alpha si beta.

La nivelul acestei gene au fost descrise3 mutatii.

Manifestari clinice:

1- Insulino resistanta severa.2- Acanthosis nigrican.3- Hirsutism and virilizare.4- Retard mental5- Displazie dentara.

Cromosom 19

SubunitateAlpha

SubunitateBeta

COOH COOH

COOHCOOH

NH2 NH2

Cell membrane

Rabson-Mendenhallsyndrome


25/34

EFECTELE INSULINEI LA NIVEL CELULAR

p85

IRS-1

SINTEZE

PROTEICE

Factoritranscriptionali

SINTEZELIPIDICE

SINTEZA

GLICOGEN

GLUT-4

PI-3K

Prima etapa a aciunii

insulinei este activareatirozinkinazica a subunitatii a receptorului insulinic

Astfel se declanseaza ocascada de fosforilari sidefosforilari ce vor conducela efecte metabolicecomplexe pe cele 3metabolisme

Pasul initial al efectului pemetabolismul glucidic esteactivarea sistemului detransport al glucozei


26/34

STIMULAREA INTRARII GLUCOZEI INCELULA PRIN TRANSPORTORII GLUT-4

Insulin

Intrarea glucozei in celula

Translocareatransportorilor GLUT4pe membrana celulara


27/34

EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULGLUCIDIC

Captarea glucozei sinteza glicogenului glicoliza sinteza acizilor grasi sinteza de trigliceride sinteza si secretia VLDL

Captarea glucozei Sinteza de glicogen

Captarea glucozei Captarea acizilor grasi Sinteza de trigliceride

Celule

Insulina

VLDL

+

+

+

TESUT ADIPOS

FICAT

MUSCHI


28/34

transportul de glucoz la nivelul adipocitelor .

transportul de glucoz la nivel muscular (insulina activeaz hexokinazele care preiau glucoza plasmatic, o fosforileaz i ointroduc n celul sub form de glucozo-6-fosfat);

glicogenogenezei sunt refcute depozitele de glicogen;

glicolizei este asigurat necesarul energetic;

glicogenogenezei hepatice (depunerea glucozei la nivel hepatic subform de glicogen) prin activarea glicogensintetazei ;

gluconeogenezei i glicogenolizei hepatice (prin inactivareafosforilazelor care iniiaz acest proces);

EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULGLUCIDIC

+

+

+

+

+

-


29/34

EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC

Lipoliza sinteza de TG si Glicerol metabolizarea lipoproteinelor

TESUT ADIPOS

Sinteza de AG sinteza TG sinteza colesterol sinteza de lipoproteine oxidarea AG

FICAT

metabolismul lipoproteinelor

MUSCHI

Celule

Insulina


30/34

lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormono- sensibil );

sinteza de trigliceride din AG i glicerol (activeaz triglicerid- sintetaza );

sinteza de AG (activeaz acetil-coenzima A-carboxilaza );sinteza de colesterol, prin activarea hidroximetil-glutaril-coenzima A-reductazei (HMG-CoA-reductaza);

-oxidarea AG la nivelul ficatului (inactiveaz carnitin - acil- transferaza) i orienteaz metabolizarea AG pe calea sintezei deTG (stimulea z malonil coA);

sinteza hepatic de lipoproteine (activarea sintezei deapoproteine);

metabolizarea periferic a lipoproteinelor (activarea sintezeireceptorilor celulari specifici i prin activarea lipoproteinlipazei ).

EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC

+

++

+

+

-

-


31/34

ptrunderii aminoacizilor n celule;

formrii de legturi peptidice ntre aminoacizi;

sintezei de acizi nucleici (ADN i ARN), datorit stimulrii unor enzime ( ADN-polimeraza i ARN-

polimeraza ); stimulrii untului pentozo- fosfailor (asigur necesarul

de ribozo- fosfai) .

EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULPROTEIC

+

+

+


32/34

AFECTIUNI ALE METABOLISMULUI GUCIDIC

Diabetul zaharat

Hipoglicemiile.

Glicogenozele (tip I,II,III,IV,V,VI,VII).

Galactozemia


33/34

CLASIFICAREA ETIOPATOGENIC ADIABETULUI ZAHARAT

1. Diabet zaharat tip 1 A deficitul absolut de insulin prin distrucie

autoimun a celulelor beta -pancreaticeB idiopatic

2. Diabetul zaharat tip 2

3. Diabetul gestaional

4. Tipuri specifice de diabet


34/34

TIPURI SPECIFICE DE DIABET1. Defecte monogenice ale funciei celulelor beta -pancreatice

tipurile MODY ( maturity onset diabetes of young ) Diabetul neonatal

2. Defecte ale aciunii insulinei Sindromul Rabson-Mendenhall leprechaunism (mutaii ale genei receptorului pentru insulin)

3. Afectare difuz a esutului pancreatic traumatisme severe pancreatit fibroz chistic pancreatic

hemocromatoz pancreatectomie etc.

4. Endocrinopatii (hipersecreia de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea efectelor insulinei) Sindrom Cushing (glucocorticoizi n exces) Acromegalie (hormonul de cretere n exces) Feocromocitom (catecolamine n exces)

5. Diabet zaharat indus medicamentos sau prin alte substane chimice Vacorul este o otrav pentru obolani care determin distrucia ireversibil a celulelor beta -pancreatice. Glucocorticoizii i acidul nicotinic induc DZ, n special la pacieni cu insulinorezisten periferic preexistent. Interferonul induce DZ cu elemente autoimune (prezena de anticorpi anticelule insulare).

6. Sindroame genetice care se pot asocia i cu diabet zaharat Sindrom Down Sindrom Klinefelter Sindrom Turner Sindrom Laurence Moon Bidel

Sindrom Prader - Wili etc

Documents

3 Diabet Curs 1 STEFANA