31071453 Concepţii Actuale Privind Diagnosticul Şi Tratamentul Bolii Nodulare Tiroidiene

Concepţii actuale privind diagnosticul şi tratamentul bolii nodulare tiroidieane

UNIVERSITATEA „OVIDIUS” CONSTANŢA

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

TEZA DE DOCTORAT

REZUMAT

COORDONATOR ŞTIINŢIFIC

PROF. UNIV. DR. VASILE SÂRBU

DOCTORAND

SILVIA SAVIN

CONSTANŢA

2009

Page 1


UNIVERSITATEA „OVIDIUS”CONSTANŢA

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

CONCEPŢII ACTUALE PRIVIND DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL BOLII NODULARE TIROIDIENE

COORDONATOR ŞTIINŢIFIC

Prof. Dr. VASILE SÂRBU

DOCTORAND

SILVIA SAVIN

CONSTANŢA

2009

Page 2


Dedic această lucrare, cu recunoştinţă şi respect, profesorilor mei, de la care am învăţat meseria şi poziţia demnă a medicului.

Soţului şi familiei mele vreau să le mulţumesc pentru liniştea şi echilibrul pe care mi l – au oferit.

Page 3


CUPRINS

INTRODUCERE.....................................................................................................................7

PARTEA GENERALĂ.......................................................................................................9

CAPITOLUL I

ANATOMIA GLANDEI TIROIDE...................................................................................9

1.1. DATE DE EMBRIOLOGIE...........................................................................................9

1.2. ANATOMIA CHIRURGICALĂ A TIROIDEI.............................................................10

1.3. FIZIOLOGIA GLANDEI TIROIDEI............................................................................11

1.4. HISTOLOGIA GLANDEI TIROIDE............................................................................11

CAPITOLUL II

BOALA NODULARĂ TIROIDIANĂ – GENERALITĂŢI...........................................11

2.1. EPIDEMIOLOGIA BOLII NODULARE TIROIDIENE..............................................11

2.2. ETIOPATOGENIA BOLII NODULARE TIROIDIENE..............................................11

2.3. MORFOPATOLOGIA NODULILOR TIROIDIENI....................................................12

2.3.1. NODULII TIROIDIENI BENIGNI...........................................................................12

2.3.2. NODULII TIROIDIENI MALIGNI...........................................................................12

CAPITOLUL III

STADIUL ACTUAL PRIVIND DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTULBOLII NODULARETIROIDIENE...............................................................................................12

3.1. DIAGNOSTICUL CLINIC...........................................................................................13

3.2. DIAGNOSTICUL BIOLOGIC.....................................................................................13

3.2.1. DETERMINĂRI HEMATOLOGICE........................................................................13

3.2.2. DETERMINĂRI HORMONALE..............................................................................13

3.2.3. TESTAREA AUTOIMUNITĂŢII TIROIDIENE......................................................13

3.2.4. DETERMINAREA MARKERILOR TUMORALI...................................................13

3.2.5. DETERMINAREA CALCEMIEI..............................................................................14

3.3. DIAGNOSTICUL IMAGISTIC....................................................................................14

3.3.1. ULTRASONOGRAFIA..............................................................................................14

3.3.2. EXPLORĂRI IMAGISTICE CLASICE CU UTILIZARE DE RADIAŢII X..........14Page 4


3.3.3. EXPLORĂRI IMAGISTICE MODERNE CE UTILIZEAZĂ RADIAŢII X ............14

3.3.4. REZONANŢA MAGNETICĂ NUCLEARĂ.............................................................15

3.3.5. SCINTIGRAFIA..........................................................................................................15

3.4. DIAGNOSTICUL CITOLOGIC ŞI MORFOPATOLOGIC..........................................15

3.4.1. PUNCŢIA ASPIRATIVĂ CU AC FIN.......................................................................15

3.4.2. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC INTRAOPERATOR.........................................15

3.4.3. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC LA PARAFINĂ................................................15

3.4.4. IMUNOHISTOCHIMIA.............................................................................................16

3.5. DIAGNOSTICUL STADIAL AL NEOPLASMELOR TIROIDIENE.........................16

3.6. TRATAMENTUL ACTUAL AL BOLII NODULARE TIROIDIENE........................16

3.6.2.1.MIJLOACE DE TRATAMENT................................................................................16

3.6.2.1.1.INTERVENŢIA CHIRURGICALĂ......................................................................16

3.6.2.1.2.HORMONOTERAPIA...........................................................................................16

3.6.2.1.3.RADIOIODTERAPIA............................................................................................17

3.6.2.1.4.IRADIEREA CERVICALĂ EXTERNĂ...............................................................17

3.6.2.1.5.CHIMIOTERAPIA................................................................................................ 17

3.6.2.1.6.TERAPII ALTERNATIVE ÎN NEOPLASMUL TIROIDIAN.............................17

CONTRIBUŢII PERSONALE...........................................................................................17

MOTIVAŢIE........................................................................................................................17

OBIECTIVE.........................................................................................................................17

CAPITOLUL IV. MATERIAL ŞI METODĂ...................................................................17

CAPITOLUL V. REZULTATE.........................................................................................18

CAPITOLUL VI. DISCUŢII ŞI CONCLUZII ...............................................................34

BIBLIOGRAFIE ..................................................................................................................41

Page 5


INTRODUCERE

Boala nodulară tiroidiană este descoperită la aproximativ 5% din populaţie prin metoda palpatorie şi este de aproape 10 ori mai frecventă la examinarea echografică. Boala nodulară tiroidiană are un aspect heterogen din punct de vedere clinic, funcţional sau histologic: nodulii pot fi unici sau multipli, hiper- sau hipofuncţionali, benigni sau maligni. Cancerul tiroidian poate fi o boală mortală: mortalitatea variază între 10% (în tumorile bine diferenţiate) şi aproximativ 50% în cele slab diferenţiate, mergând până la 100% în cancerele anaplazice.

Problema malignităţii nodulului tiroidian reprezintă argumentul consultului clinic, dictează conduita clinică şi terapeutică şi implicit diagnosticul.

Teama de cancer în faţa unui nodul tiroidian, în contrast cu evoluţia în general benignă a bolilor nodulare creează dilema diagnostică şi terapeutică a clinicianului.

O cantitate impresionantă de studii fundamentale şi aplicative a dus la aprofundarea cunoştinţelor despre biologia celulei canceroase şi mecanismele etiopatogenice pe de o parte precum şi despe posibilităţile extrem de sensibile de diagnostic şi elaborarea de scheme terapeutice real eficace, pe de altă parte.

Studiul meu a avut următoarele obiective: evaluarea patologiei nodulare tiroidiene în Dobrogea; cercetarea existenţei unei corelaţii între parametrii clinici şi malignitatea nodulilor tiroidieni; găsirea unei metode fiabile de triere preoperatorie a nodulilor tiroidieni; elaborarea unui algoritm de diagnostic şi management al nodulului tiroidian.

Prezenta lucrare este structurată în două părţi:

Prima parte trece în revistă problematica generală a nodularizării tiroidiene, etiopatogenia, formele clinice de nodularizare, mijloacele de explorare, atitudinea terapeutică.

Partea a doua reprezintă studiul personal al patologiei nodulare tiroidiene efectuat într-o regiune a României caracterizată printr-o poziţie geografică particulară şi o mare diversitate etnică.

Nodularizarea tiroidei a fost evaluată sub aspectul incidenţei, funcţionalităţii tiroidiene, asocierii cu autoimunitatea, incidenţei nodulilor maligni în cadrul lotului studiat. Datele obţinute au fost examinate comparativ între cele două judeţe ale Dobrogei; de asemenea, am comparat rezultatele obţinute în funcţie de vârstă, sex, etnie, depărtarea faţă de Dunăre şi Marea Neagră.

Am analizat valoarea predictivă binecunoscută a unor parametri clinici(vârsta, sexul pcientului, paralizia recurenţială, invazia locală, metastazele) precum şi semnificaţia diagnostică mai puţin cunoscută a altor parametri clinici(numărul, mărimea, conţinutul, creşterea şi vechimea nodulilor). Page 6


Am semnalat prezenţa unui număr mare de cazuri de noduli tiroidieni cu alterarea testelor ce investighează autoimunitatea tiroidiană în zona litorală a Dobrogei, explicat prin posibila imixtiune a climatului perimarin asupra morfologiei şi funcţiei tiroidiene precum şi prin intervenţia poluării industriale intense.

Dezideratul major rămâne identificarea precoce a malignităţii, dar în acelaşi timp este importantă şi evitarea unor tiroidectomii nejustificate pentru procese benigne care ar putea beneficia de tratament medical sau chiar simpla urmărire. De aceea am conceput un algoritm complex de investigare a nodulilor tiroidieni şi am căutat care este cea mai potrivită metodă de discriminare preoperatorie între nodulii tiroidieni benigni şi cei maligni.

Introducerea puncţiei aspiraţie cu ac fin în avaluarea nodulilor tiroidieni a determinat o apropiere de acest deziderat; totuşi, examenul histopatologic este singurul în măsură să stabilească aspectul benign sau malign.

În finalul lucrării am consemnat rezultatele obţinute în diagnosticul şi tratamentul bolii nodulare tiroidiene. Am considerat necesară expunerea atitudinii Clinicii II Chirurgie în chirurgia tiroidiană.

Teza mea de doctorat a parcurs un drum lung de la idee la realizare, drum care mi – ar fi fost imposibil să – l abordez şi să îl parcurg corect fără monitorizarea celui care este un cunoscător al acestor taine, un dascăl de excepţie şi un mare om, Prof. Dr. Vasile Sârbu. Ţin să – l asigur aici de întreaga mea recunoştinţă şi întregul meu respect, experienţa domniei sale fiindu – mi de un real folos. Îi mulţumesc pentru încrederea acordată, oferindu – mi o atât de complexă şi actuală temă de cercetare şi onorându – mă în calitatea domniei sale de conducător ştiinţific al acestei lucrări.

Aduc respectuoase mulţumiri întregului colectiv al Clinicii II Chirurgie din Spitalul Clinic Judeţean de urgenţă Constanţa pentru prietenia şi entuziasmul cu care m – au înconjurat şi m – au stimulat să parcurg acest drum lung şi să finalizez lucrarea de faţă.

Îmi exprim şi pe această cale dragostea şi recunoştinţa faţă de familia mea care a fost tot timpul alături de mine, încurajându – mă în eforturile desăvârşirii profesionale şi fără de care aceste gânduri nu ar fi fost niciodată aşternute.

Page 7


PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I. ANATOMIA GLANDEI TIROIDE

1.1.DATE DE EMBRIOLOGIE

1.1.1.ETAPELE EMBRIOGENEZEI

Tiroida provine dintr-un grup de celule endodermale situate la nivelul planşeului faringelui primitiv, care suferă procesul de “determinare”, de iniţiere a unui lanţ de evenimente care au ca finalitate apariţia sa. Primordiul tiroidian începe să se dezvolte în a 3-a săptămână de viaţă fetală şi evoluează ca o evaginare a endodermului, situată în proximitatea viitorului tract de ejecţie cardiac. Interrelaţiile embrionare tiro-cardiace sunt demonstrate doar în sensul rolului endodermului în diferenţierea celulelor miocardice[1].

Când mugurele traheal ajunge la nivel traheal - în a 7-a săptămână de gestaţie - el îşi opreşte migrarea şi începe să se dezvolte în lateral. Locaţia finală a glandei este rezultatul migrării active a celulelor precursoare, asociat unor evenimente morfogenetice de la nivel cervical şi oral[2]. Creşterea în lateral dă naştere formei finale, cu cei doi lobi uniţi prin istm, proces care pare a nu depinde de acţiunea trofică a TSH.

Celulele C au origine neuroectodermală şi provin din corpul ultimobranhial. Nivelul de contact cu primordial tiroidian explică de ce în tiroida adultă celulele C sunt concentrate în porţiunea posterioară a lobului tiroidian la nivelul treimilor medie şi superioară. În evoluţie, ambele structure fuzionează, celulele C parafoliculare cu celulele tiroidiene, precum şi interacţiunile dintre tiroida în formare şi mezenchimul adiacent sunt necesare pentru o organogeneză normală.

1.1.2. MECANISME GENETICE IMPLICATE ÎN TIROIDOGENEZĂ

1.1.2.2.Gene implicate în organogeneza precoce

La nivelul celulelor din faringele primitiv există patru factori de transcripţie cu expresie simultană: Titf 1/Nkx 2-1[3], iniţial denumită TTF-1(thyroid transcription factor 1), Foxe 1[4], Pax 8[5], necesari în mod obligatoriu pentru morfogeneza incipientă. Aceştia îndeplinesc roluri specifice, parţial stabilite până în prezent prin studii pe animale knock-out:

1.1.2.3.Gene implicate în organogeneza tardivă: Gena TSH-R, genaHoxa 3 şi Eya 1[6].

Page 8


1.2.ANATOMIA CHIRURGICALĂ A TIROIDEI

Figura 1.1. Glanda tiroidă(vedere anterioară şi secţiune sagitală) [ 7]

Figura 1.2. Raporturile glandei tiroide(secţiune prin vertebra C7)[7] .

Page 9


1.3. FIZIOLOGIA GLANDEI TIROIDE

Biosinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni, acţiunea acestora la nivel tisular şi reglarea funcţiei tiroidiene reprezintă fundamental fiziologic asupra căruia intervin diverse procese patologice. Acest proces are loc la nivelul foliculilor, unitatea morfofuncţională a tiroidei. Cunoaşterea acestor mecanisme permite înţelegerea patogeniei, fiziopatologiei şi intervenţiei terapeutice în bolile tiroidiene.

1.3.1. ETAPELE BIOSINTEZEI HORMONILOR TIROIDIENI

Sinteza hormonilor tiroidieni, T3(L – triiodotironină) şi T4(L – tiroxină, tatraiodotironină), este rezultatul unui proces care se desfăşoară în mai multe etape: captarea iodului în celula tiroidiană printr – un mecanism activ, implicând simporterul Na/I de la nivelul membranei bazale[8]; oxidarea iodului şi iodinarea reziduurilor de tirozină din structura tiroglobulinei, ambele reacţii catalizate de aceeaşi enzimă, tiroidperoxidaza; formarea iodotirozinelor are loc la interfaţa coloid – membrană apicală a tireocitului; cuplarea moleculelor de iodotirozine(MIT=monoiodotirozina, DIT=diiodotirozina) şi formarea de iodotironine(T3,T4).

1.3.3.REGLAREA FUNCŢIEI TIROIDIENE se realizează prin: axa hipotalamo – hipofizo – tiroidiană; autoreglarea prin disponibilităţile intratiroidiene de iod; reglarea prin deiodinaze.

CAPITOLUL II. BOALA NODULARĂ TIROIDIANĂ – GENERALITĂŢI

2.1.EPIDEMIOLOGIA BOLII NODULARE TIROIDIENE

La examenul clinic, nodulii sunt descoperiți la 4 -7% din pacienții examinați. Pe studii necroptice frecvența a fost estimată la 40 – 50%[9].

Prevalenţa cancerului tiroidian este mică: 1,3% dintre toate tipurile de cancer, 0,3% din decesele prin cancer, 5 – 10% din nodulii solitari, 10 – 15% din nodulii „reci” scintigrafic.

2.2. ETIOPATOGENIA BOLII NODULARE TIROIDIENE

Devierea sistemelor de reglare a tirocitului se poate produce la oricare din nivelurile de transmitere a informaţiei ce controlează proliferarea, diferenţierea şi funcţia acestuia.

Cei mai importanţi factori care ar putea fi implicaţi în această deviere sunt: factorul genetic, aportul de iod, radiaţii ionizante, creşteri moderate ale TSH – ului, tulburări hormonale etc.

2.2.1.Anomalii care conduc la stimularea excesivă a proliferării tireocitelor: mutaţia receptorului TSH(TSH-R); supraexpresia genei ce codifică receptorul EGF(Epidermal Growth Factor); activarea permanentă a receptorului tirozinkinazei; mutaţiile genelor transductoare[10].

2.2.2.Anomalii care conduc la inactivarea controlului negativ al proliferării tireocitelor(mutaţiile genei p53)[11].

Page 10


2.3. MORFOPATOLOGIA NODULILOR TIROIDIENI

Nodulul tiroidian corespunde unei leziuni individualizate din parenchimul tiroidian, acesta fiind normal sau difuz hiperplazic.

2.3.1. NODULII TIROIDIENI BENIGNI

Pot fi reprezentaţi de: tumori benigne(adenoame), chiste tiroidiene, noduli sau pseudonoduli inflamatori(tiroidite), hiperplazia ţesutului tiroidian restant(postchirurgical, postradioiod, posttiroidită), hiperplazia compensatorie a unui lob în cazul ageneziei lobului controlateral, leziuni nodular secundare pe fond patologic postoperator(granuloame de fir de sutură chirurgicală, granuloame de talc, cicatricile cheloide, ectazii limfatice în mase musculare cu aspect de limfangiom)[12].

2.3.2. NODULII TIROIDIENI MALIGNI

Din punct de vedere histogenetic, tumorile tiroidiene maligne pot fi clasificate în tumori maligne epiteliale(carcinoame) şi tumori maligne non – epiteliale(limfoame, sarcoame, teratoame)[13].

Tumorile maligne epiteliale pot fi diferenţiate sau nediferenţiate. Tumorile tiroidiene maligne diferenţiate care se dezvoltă pe linie epitelială foliculară sunt cele de tip papilar şi folicular; cele care se dezvoltă pe linie epitelială parafoliculară sunt de tip medular[14].

Limfomul malignse defineşte ca proliferarea malign a elementelor celulare de linie limfoidă, afectând tiroida singular sau ca un component al unei limfoproliferări sistemice maligne.

Metastazele tiroidiene. De departe o metastază tipică şi relative trecventă este metastaza de carcinoma renal cu cellule clare(tumora Grawitz); Alte posibile surse de metastaze sunt carcinoamele pulmonare, melanoamele maligne, carcinoamele din sfera genitală feminină, carcinoamele prostatice[15].

CAPITOLUL III. STADIUL ACTUAL PRIVIND DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL BOLII NODULARE TIROIDIENE

3.1.DIAGNOSTICUL CLINIC

3.1.1.ANAMNEZA. Evidenţiază unor factori predispozanţi pentru cancer tiroidian: antecedentele de guşă în familie sugerează benignitate, cu excepţia cazurilor care prezintă antecedente familiale de cancer medular tiroidian, feocromocitom sau alte componente ale MEN II; vârsta pacientului este importantă. Majoritatea nodulilor benigni apar între 30 – 50 de ani. Un nodul apărut la copii şi adolescenţi, ca şi la persoane de peste 60 de ani este mai probabil malign; sexul pacientului: nodulii benigni sunt mai frecvenţi la sexul feminin, de aceea un nodul apărut la bărbat trebuie considerat suspect; evidenţierea anamnestică a unei iradieri cervicale în copilărie este un factor de risc.

Page 11


3.1.2.EXAMENUL CLINIC

Paralizia corzilor vocale, disfagia, disfonia, dispneea, adenopatia locoregională sunt elemente de suspiciune în neoplasmul tiroidian, dar şi acestea pot apărea în guşile benigne voluminoase.

3.2. DIAGNOSTICUL BIOLOGIC

3.2.1.DETERMINĂRI HEMATOLOGICE

Funcţia tiroidiană poate fi exprimată prin factori periferici metabolici mai puţin specifici. În tireotoxicoză cresc osteocalcina, fosfataza alcalină, hormonul natriuretic, sex hormone binding globulin, feritina şi scad LDL colesterolul şi lipoproteina A. Invers, în hipotiroidism cresc creatinkinaza, LDL colesterolul, lipoproteina A[16].

3.2.2. DETERMINĂRI HORMONALE: Tiroxina(T4; 3,5,3’,5’ tetraiodotironina); Triiodotironina(T3; 3,5,3’ triiodotironina); Fracţia liberă(free, fT3); Revers T3(3, 3’, 5’ triiodotironina); TSH.

3.2.3.TESTAREA AUTOIMUNITĂŢII TIROIDIENE

O mare parte din patologia tiroidiană prezintă o cauză sau un mecanism autoimun. Aceasta presupune o anumită configuraţie genetică(HLA) a susceptibilităţii de a dezvolta anticorpi pentru un antigen major tiroidian şi o expunere la un agent de mediu care permite ca această susceptibilitate genetică să devină maniffestă clinic[17, 18]. Autoimunitatea poate fi investigată prin determinarea titrului anticorpilor antitiroperoxidază(ATPO, anterior denumiţi antimicrosomiali), antitireoglobulină(Atgl) şi antireceptor TSH(TRAb).

Frecvenţa testelor pozitive este mai mare la femei pe măsură ce se avansează în vârstă. Anticorpii antitiroidieni în populaţia aparent normală reprezintă de fapt un debut al unei boli tiroidiene autoimune subclinice.

Anticorpii antireceptor TSH(TRAb) mimează structura TSH şi determină o scădere a legării TSH de receptor. Dacă anticorpii au activitate intrinsecă, funcţionează ca TSH şi stimulează celulele tiroidiene, generând hipertiroidia. Dacă anticorpii au activitate de blocare(au doar afinitate de legare pentru antigenul corespunzător, dar nu şi activitate intrinsecă), atunci inhibă proliferarea celulelor tiroidiene şi funcţia acestora, ducând la mixedem[19].

3.2.4.DETERMINAREA MARKERILOR TUMORALI

3.2.4.1.Tireoglobulina(Tgl) reprezintă un marker al cancerului tiroidian, variaţiile sale fiind corelate cu restul de masă tumorală. Interpretarea trebuie făcută în funcţie de momentul operator, prezenţa anticorpilor Atgl, asocierea cu o patologie autoimună.

3.2.4.2.Calcitonina(CT) reprezintă markerul cancerului tiroidian medular(CMT), fiind produsă de celulele C, parafoliculare[20].

Page 12


3.2.4.3.Antigenul carcinoembrionar(ACE). Este o glicoproteină de suprafaţă exprimată de către celulele C. Titruri crescute ale ACE seric pot apărea în carcinomul medular. Acest marker nu este specific pentru carcinomul medular, putându – se întâlni titruri crescute şi în alte tumori(de exemplu în cancerele mamare sau de colon). Din acest motiv dozarea lui este complementară celei a calcitoninei, dar nu se poate substitui acesteia[21].

3.2.4.4.Conţinutul DNA nuclear al celulelor neoplazice. Oferă date importante de prognostic, fiind un marker al agresivităţii tumorale. Determinarea statutului de poliploidie DNA în cancerul tiroidian poate prezice rezultatele tratamentului chirurgical şi prognosticul bolii. Patern – ul DNA diploid oferă o rată de supravieţuire mai mare decât patrn – ul DNA aneuploid[22].

3.2.5.DETERMINAREA CALCEMIEI. Se utilizează pentru investigarea funcţiei paratiroidelor, ştiut fiind faptul că adenoamele paratiroidiene şi anomaliile cu hiperfuncţie a glandelor paratiroide sunt mai frecvente în prezenţa nodulilor sau a cancerului tiroidei[23].

3.3.DIAGNOSTICUL IMAGISTIC

3.3.1.ULTRASONOGRAFIA

Caracterele echografice ale nodulilor maligni: hipoechogenitate; margini neregulate; invazia musculaturii sau a structurilor învecinate; microcalcificări fără con de umbră posterior; vascularizaţie intranodulară excesivă la examinarea Doppler; prezenţa de adenopatii laterocervicale[24].

Caracterele echografice ale nodulilor benigni: hiperechogenitate sau izoechogenitate; margini regulate sau halou; chiste cu pereţi subţiri; margini hiperechogene continue „în coajă de ou”; calcificări cu con de umbră posterior[25].

3.3.2.EXPLORĂRI IMAGISTICE CLASICE CU UTILIZARE DE RADIAŢII X

3.3.2.1.Radiografia cervicală simplă. Poate evidenţia calcificări în aria de proiecţie a glandei tiroide care în funcţie de modul în care sunt dispuse pot sugera o afecţiune benignă când se văd depozite compacte(guşă multinodulară veche), sau maligne când dispoziţia este lamelară uşor concentrică(în special carcinom papilar).

3.3.2.2.Radiografia toracică. Evidenţiază evoluţia intratoracică, metastazele pulmonare sau osoase ale unui cancer de tiroidă.

3.3.2.3.Tranzit baritat esofagian. Semnalează compresiunea asupra esofagului determinată de amprentarea sau /şi deplasarea sa[26].

3.3.3.EXPLORĂRI IMAGISTICE MODERNE CU UTILIZARE DE RADIAŢII X3.3.3.1.Xeroradiografia tiroidiană. Permite obţinerea de imagini în relief ale glandei prin utilizarea unor plăci de seleniu şi acurateţea imaginii o face deosebit de utilă în diagnosticul cancerului tiroidian[27].

Page 13


3.3.3.2.Tomografia computerizată. Explorarea tiroidei prin CT este indicată în următoarele situaţii: cancerul tiroidian; guşa plonjantă; afecţiunile congenitale tiroidiene.

3.3.3.3.Tomografia cu emisie de pozitroni(PET). Este o metodă actuală de diagnostic utilă în special în depistarea cancerului medular tiroidian la pacienţii cu nivel crescut al tiroglobulinei serice dar la care scintigrafia cu radioiod este negativă.

3.3.4.REZONANŢA MAGNETICĂ NUCLEARĂ. Are următoarele indicaţii: evaluarea extensiei intratoracice a guşilor; aprecierea invaziei locoregionale, a metastazelor ganglionare, pentru o corectă stadializare a cancerului tiroidian; evaluarea interesării muşchilor în tumorile tiroidiene invazive, a invaziilor traheale sau esofagiene şi în identificarea carcinoamelor tiroidiene recurente. Poate departaja ţesuturile moi din loja tiroidiană postoperator şi poate fi utilă în diferenţierea ţesuturilor de fibroză de tumorile recurente[28].

3.3.5.SCINTIGRAFIA. Radiotrasorii utilizaţi sunt: I131, Tc99, Tl201. Din punct de vedere scintigrafic un nodul tiroidian poate să fie: hiperfixator(„fierbinte”); izofixator(„cald”); hipofixator(„rece”). Nodulul hiperfixator corespunde de regulă adenomului toxic tiroidian. El este rar(1%) sediul unei leziuni maligne. Nodulul tiroidian izofixator poate fi cancer tiroidian în 3 – 10% din cazuri. Nodulii tiroidieni „reci” sunt în proporţie de 20% maligni. Scintigrafic, majoritatea carcinoamelor tiroidiene prezintă aspectul de nodul „rece”[29].

3.4.DIAGNOSTIC CITOLOGIC ŞI MORFOPATOLOGIC

3.4.1.PUNCŢIA ASPIRATIVĂ CU AC FIN

Există 4 categorii majore de rezultate obţinute prin FNA: non – diagnostic; benign(adenom macrofolicular sau coloid, tiroidită cronică limfocitară sau tiroidită granulomatoasă subacută); nedeterminat sau suspect(adenom microfolicular sau celular(neoplasm folicular); malign(cancer papilar, medular, limfom tiroidian, cancer anaplazic, metastază)[30].

3.4.2.EXAMENUL HISTOPATOLOGIC INTRAOPERATOR

Reprezintă o metodă de explorare morfologică aplicată intraoperator în scopul confirmării sau excluderii malignităţii şi implicit extensiei intervenţiei chirurgicale.

Variantele posibile sunt: malign; incert(aşteaptă rezultatul la parafină); benign. Rezultatele incerte sunt mai frecvent întâlnite în cazul tumorilor foliculare şi a celor cu celule Hurthle[31].

3.4.3.EXAMENUL HISTOPATOLOGIC LA PARAFINĂ

Este examenul care permite diferenţierea categorică a nodulilor tiroidieni benigni de cei maligni. Principalul său dezavantaj îl constituie faptul că este un diagnostic postoperator.

3.4.4.IMUNOHISTOCHIMIA

Asocierea tehnicilor de rutină cu cele histochimice şi imunohistochimice permit diferenţierea celulară şi aprecierea mai exactă a histogenezei tumorale.

Page 14


Examenul imunohistochimic se poate face cu diferiţi anticorpi: anti – citokeratină(CK); anti – tireoglobulină(TG); anti – vimentină(VIM); anti – calcitonină(Ca); anti – antigen comun leucocitar(LCA); anti – CD20(L26); anti – PCNA(antigen nuclear de proliferare celulară) în sistem LSAB şi vizualizare cu DAB(diaminobenzidine)[32,33].

3.5.DIAGNOSTICUL STADIAL AL NEOPLASMULUI TIROIDIAN

Tabel 3.1. Clasificarea TNM a tumorilor tiroidiene conform[34].

Categoria Clasa Sub 45 ani Peste 45 ani

TumorăTx=necunoscut Stadiul I Stadiul IT0=nuse palpează tumora orice T, N, M0 T1, N0, M0

T1˂1cmT2=1 – 4cm Stadiul IIT3˃4cm, fără extensie cervicală T2, N0, M0

T4=cu invazie cervicală T3, N0, M0

Noduli Nx=necunoscutN0=nu se palpează ganglioni Stadiul II Stadiul IIIN1=ipsilateral cervical orice T, N, M1 T4, N0, M0

N2=contralateral sau bilateral orice T, N1, M0

N3=ganglioni imobili cervicalMetastaze Mx=necunoscut Stadiul IV

M0=nu există metastaze orice T, N, M1

M1=metastaze prezente

3.6.TRATAMENTUL ACTUAL AL BOLII NODULARE TIROIDIENE

Alegerea terapiei nodulilor tiroidieni porneşte de la diagnosticul anatomopatologic, ţinând cont de contextul biologic general[35].

3.6.2.1.MIJLOACE DE TRATAMENT

3.6.2.1.1.INTERVENŢIA CHIRURGICALĂ. În raport cu stadiul neoplaziei şi cu caracterele sale anatomopatologice se practică una din variantele tiroidectomiei subtotale(lobectomie subtotală sau totală uni sau bilaterală, cu sau fără istmectomie, hemitiroidectomie) sau tiroidectomie totală cu sau fără limfadenectomie locoregională[36, 37 ].

3.6.2.1.2.HORMONOTERAPIA. Pacienţii cu tiroidectomie totală trebuie să urmeze tratament postoperator substitutiv cu o doză de 150 - 200μg/zi L – tiroxină, astfel încât TSH să fie menţinut la un nivel de 0,1mU/l[38, 39, 40].

3.6.2.1.3.RADIOIODTERAPIA. Radioiodul are trei indicaţii în tratamentul postoperator al cancerului tiroidian: ablaţia ţesutului rezidual; vizualizarea posibilelor recidive; tratamentul cancerului rezidual şi al recurenţelor.

3.6.2.1.4.RADIOTERAPIA CERVICALĂ EXTERNĂ

Page 15


În principiu se administrează 50 – 60Gy(5 şedinţe pe săptămână) cu o eventuală supraimpresie de 5 – 10Gy pe relicvatul tumoral palpabil şi cu protejarea prin ecranare cu plumb a măduvei spinării, larigelui şi vârfurilor pulmonare.

3.6.2.1.5.CHIMIOTERAPIA

Se pot folosi următoarele substanţe: doxorubicina, bleomicina, vinblastina, metotrexatul, cisplatina, adriamicina

3.6.2.1.6.TERAPII NECONVENŢIONALE ÎN CANCERUL TIROIDIAN

3.6.2.1.6.1.Terapia de rediferenţiere. Se pot folosi acidul retinoic sau acidul valproic.

3.6.2.1.6.2.Tehnici de abordare moleculară. Folosesc oligonucleotide antisens, inhibiţia EGFR, medicaţia antiangiogeneză şi inhibitorii de proteazomi[41, 42, 43].

3.6.2.1.6.3.Interferarea mecanismelor de stimulare celulară ras – Raf – ERK se poate realiza prin oligonucleotide antisens care inhibă expresia H – Ras(fenilacetatul şi thalidomida)

3.6.2.1.6.4.Inhibiţia receptorilor EGF. Se administrează anticorpi monoclonali umanizaţi(Herceptin, Trastuzumab).

3.6.2.1.6.5.Administrarea unor gene noi(injectarea directă a unui ADN în tumoră; administrarea unui virus care conţine ADN – ul dorit; infectarea in vivo sau in vitro a celulelor tumorale cu un adenovirus care conţine gena pierdută, urmată de reimplantarea acelor celule; blocarea expresiei unei oncogene folosind oligonucleotide antisens).

3.6.2.1.6.6.Imunomodularea prin terapie genică foloseşte inducerea IL – 2 sau IL – 12, citokine care stimulează intens imunitatea antitumorală.

3.6.2.1.6.7.Inducerea factorilor pro – apoptoici. Terapia genică de inducere a apoptozei foloseşte Onyx 015, un adenovirus E1B, care se replică în celule cu stimularea proteinei P53.

CONTRIBUŢII PERSONALE

MOTIVAŢIE

Patologia tiroidiană este dominată de existenţa unuia sau mai multor noduli. Frecvenţa nodulilor tiroidieni este mare şi depinde de modul de examinare. La examenul clinic simplu sunt descoperiţi la 5-20% din subiecţii examinaţi; examinarea echografică, în funcţie de rezoluţia aparatului, decelează noduli tiroidieni la 16-67% din subiecţi.

Descoperirea clinică a unui nodul evocă totdeauna posibilitatea unei tumori maligne, întrucât în 95% din cazuri cancerul tiroidian se prezintă sub această formă.

Page 16


OBIECTIVE

Studiul prezent şi–a propus următoarele obiective:

1. Evaluarea patologiei nodulare tiroidiene în Dobrogea, regiune caracterizată printr – un aport normal de iod, dar şi printr-o poziţie geografică particulară şi prin heterogenitatea etnică a populaţiei.

2. Cercetarea existenţei unei corelaţii între parametrii clinici şi paraclinici şi malignitatea nodulilor.

3. Elaborarea unui algoritm de diagnostic şi management al nodulilor tiroidieni folosind mijloace moderne de investigaţie în scopul creşterii depistării cancerului tiroidian.

4. Realizarea unei scheme terapeutice pentru nodulii tiroidieni, plecând de la diagnosticul anatomoclinic şi ţinând cont de investigaţiile paraclinice şi de contextul biologic general.

CAPITOLUL IV. MATERIAL ŞI METODĂ

Studiul este prospectiv şi s-a desfăşurat pe o perioadă de 7 ani (1.01.2002-31.12.2008) ,în cadrul Clinicii II Chirurgie din Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa.

Lotul de studiu a fost format din 486 de pacienţi prezentând nodularizare tiroidiană.

Criteriul de selecţie a pacienţilor a fost reprezentat de prezenţa la examenul clinic/echografic a cel puţin unei formaţiuni nodulare în loja anterioară a gâtului.

Colectarea datelor:

Pentru o mai bună centralizare a datelor, am întocmit o fişă personală de urmărire pentru fiecare dintre pacienţii intraţi în studiu, în care am notat parametrii consideraţi importanţi în desfăşurarea studiului(ANEXA 1).

Toate aceste date au fost introduse într-un tabel de lucru în programul Excel, sortate şi filtrate după diferite criterii

Prelucrarea matematică a datelor experimentale

Datele au fost sistematizate sub formă de tabele funcţie de experiment(pe loturi). Prezentarea datelor s-a realizat prin reprezentări grafice de tip “coloană” şi “sectoriale”.

Au fost determinate pentru fiecare parametru cuantificabil din punct de vedere matematic următoarele valori caracteristice: valoarea medie, deviaţia standard a valorilor:

Comparaţiile între loturi au fost realizate utilizând datele experimentale, cu ajutorul programelor: „MS Excel 2003©, „S.P.S.S.12” şi „Matematica 3©”, care au permis calcularea facilă a parametrilor „t” şi „χ2” precum şi „P(t˂=T)” şi P(χ2).

Page 17


CAPITOLUL V. REZULTATE

Graficul 5.1. Distribuţia nodulilor tiroidieni la lotul studiat

86,31%

13,69%

Absenţi

Prezenţi

Graficul 5. 2. Distribuţia neoplasmului tiroidian la întregul lot studiat

93,21%

6,79%

Benigni

Ma ligni

Graficul 5.3. Structura lotului în funcţie de sex şi anul intrării în studiu

020406080

100120

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

3345 54 58

73 7792

2 2 4 10 10 14 1235

4758

6883 91

104

Fem ei

Bă rba ţi

Tota l

Graficul 5.4. Distribuţia neoplasmului tiroidian funcţie de sex

0,00%

5,00%

10,00%

Ca zuri opera te Tota l Ca zuri

1,94% 1,23%

8,73%

5,55%Bă rba ţi

Fem ei

Page 18


Graficul 5.5. Structura lotului în funcţie de grupa de vârstă

0

100

200

300

400

˂3 0 a n i 30-60ani ˃6 0 a n i

234 1812

312

108

14

346

126Bă rba ţi

Fem ei

Tota l

Graficul 5.6. Structura lotului pe judeţe şi sexe

0,00%

20,00%

40,00%

60,00%

80,00%

100,00%

Consta nţa Tulcea Tota l

85,20%

14,80%

100%

72,70%

27,30%

100%

Bă rba ţi

Fem ei

Graficul 5.7. Structura lotului funcţie de zonă şi sex

0,00%20,00%40,00%60,00%80,00%

Fem ei Bă rba ţi

48,10%70,40%

29,20%

7,40%22,70% 22,20%

Litora l

Centra ldobrogea n

Peridună rean

Graficul 5.8. Repartizarea pe zone a cazurilor din Constanţa

0

100

200

300

Litora l Centra ldobrogean Peridună rea n

38 2 6

208

7234

246

74 40

Bă rba ţi

Fem ei

Tota l

Page 19


Graficul 5.9. Repartizarea pe zone (central-dobrogean, peridunărean) a cazurilor din judeţul Tulcea (n=126)

0

20

40

60

80

Centra ldobrogea n Peridună rea n

2 6

5464

5670

Bă rba ţi

Femei

Tota l

Graficul 5.10. Distribuţia pe zone a neoplasmului tiroidian

54,54%36,36%

9,09%

Litora l

Centra ldobrogea n

Peridună rea n

Graficul 5.10. Distribuţia consumului de peşte marin pe zone

63,38%19,46%

16,19%

Litora l

Centra ldobrogea n

Peridună rea n

Graficul 5.11. Distribuţia neoplasmului tiroidian funcţie de consumul de peşte marin la pacienţii operaţi.

81,81%

18,18%

Consum ma re

Consum mic

Page 20


Graficul 5.12. Distribuţia malignităţii funcţie de AHC de tiropatie la cazurile operate

36,40%

63,60%Prezente

Absente

Graficul 5.13. Distribuţia malignităţii funcţie de prezenţa APP la cazurile operate

39,39%

60,60% Prezente

Absente

Graficul 5.14. Modificările locoregionale la lotul studiat

19%

81%

Prezente

Absente

Graficul 5.15. Categoriile de modificări locoregionale

Page 21

28%

66%

6,38%

Adenopa tie

Compresiune

Adenopa tie+com presiune


Graficul 5.16. Incidenţa malignităţii funcţie de forma anatomoclinică a nodulilor tiroidieni la cazurile operate

13,82%

9,30%Noduli izola ţi

GMN

Figura 5.17. Distribuţia modificărilor locoregionale la nodulii izolaţi(n=26)

0

10

20

Nr. Cazuri

20

4 2

104

Adenopa tie

Com presiune


APP tiroidiene prezente

Tra ta m ent

Graficul 5.18. Guşile multinodulare cu modificări loco-regionale (n=76)

0

20

40

60

Nr. Ca zuri

14

58

4

52 Adenopa tie

Com presiune


APP tiroidiene prezente

Tra t

Graficul 5.19. Distribuţia valorilor volumului mediu al nodulilor tiroidieni funcţie de zonă

8

9

10

11

Peridunărea nă Volum m ediu Centra ldobrogea nă

10,19,6

8,9

Page 22


Graficul 5.20. Distribuţia malignităţii funcţie de volumul mediu al nodulilor tiroidieni la cazurile operate.

8

10

Ma lignMediu

Benigni

9,99,2 9,4

Graficul 5.21. Distribuţia prezenţei microcalcificărilor la lotul de studiu.

32,09%

72,63%Prezente

Absente

Graficul 5.22. Distribuţia malignităţii funcţie de prezenţa microcalcificărilor la cazurile operate

0,00%

100,00%

PrezenteAbsente

16,26%6,98%

83,73%93,01%

Ma lign

Benign

Graficul 5.23. Distribuţia prezenţei microchisturilor la lotul de studiu

18,51%

81,49%Prezente

Absente

Page 23


Graficul 5.24. Distribuţia malignităţii funcţie de prezenţa microchisturilor la cazurile operate.

0,00%

50,00%

100,00%

Prezente Absente

16,90% 8,82%

83,09% 91,17%

Ma lign

Benign

Graficul 5.25.Prezenţa hipoechogenităţii la lotul de studiu

49,38%50,62% Prezentă

Absentă

Graficul 5.26. Distribuţia malignităţii faţă de hipoechogenitate la cazurile operate

0,00%

20,00%40,00%

60,00%

80,00%

Hipoechogenita te prezentă Hipoechogenita te prezentă

63,36%

36,36%47,46% 52,53%

Ma lign

Benign

Graficul 5.27. Rezultatele determinării nivelului seric ATPO (n=486

41,70%58,30% ATPO norm al

ATPO pa tologic

Page 24


Graficul 5. 29. Rezultatele determinării nivelului seric ATgl (n=141)

68,79%

31,20%Atgl norma l

Atgl pa tologic

Graficul 5. 30. Distribuţia valorilor patologice ale ATgl funcţie de sex(n=141).

27,27%

72,72%Bă rba ţi

Fem ei

Graficul 5.31. Distribuţia malignităţii funcţie de valorile patologice ATPO la pacienţii operaţi(141)

0,00%

50,00%

100,00%

ATPO norm a l ATPO pa tologic

36,36%63,63%

78,70%

21,29%Ma lign

Benign

Graficul 5. 32. Rezultatele evaluării funcţiei tiroidiene

80,65%

5,34%13,99%

Normotiroidie

Hipertiroidie

Hipotiroidie

Page 25


Graficul 5.33. Judeţul Constanţa-evaluarea funcţiei tiroidiene

80%

6%17%

Normotiroidie

Hipertiroidie

Hipotiroidie

Graficul 5.34. Judeţul Tulcea-evaluarea funcţiei tiroidiene

84,12%

3,17%12,69%

Normotiroidie

Hipertiroidie

Hipotiroidie

Graficul 5.35. Distribuţia valorilor TSH funcţie de zonă

010203040

Hipotiroidie Hipertiroidie

37

0,1

14,1

0,712

0,8

Litora l

Centra ldobrogea n

Peridună rea n

Graficul 5.36. Vechimea medie a tiropatiei funcţie de zonă

02468

3,1

5,86,2

Litora l

Centra ldobrogea n

Peridună rea n

Page 26


Graficul 5.37. Rezultatele FNA la lotul de studiu

3,29%

82,71%

9,25% 4,32%

Ma lign

Benign

Suspect

Neconcludent

Graficul 5.38. Distribuţia rezultatelor FNA la cazurile operate

0

100

200

300

Ma lign Benign

0

230

16 216 282 15

FNA benign

FNA ma lign

FNA suspect

FNA neconcludent

Graficul 5.39. Rezultatele scintigrafiei

10,16%

85,02%

4,81%

Ca ld

Rece

Mixt

Graficul 5.40. Distribuţia malignităţii funcţie de rezultatele examenului scintigrafic la cazurile operate(n=187)

Rece

FierbinteCa ld

0,00%

100,00%

Ma lignBenign

93,93%84,41%

3,03% 11,68%1,03% 5,19%

Rece

Fierbinte

Ca ld

Page 27


Graficul 5.41. Rezultatele tomografiei computerizate

4,60% 12,35%

40,77%

22,36% Guşi plonja nte

Adenopa tie

Compresiune tra hea lă

Adenopa tie şi com presiune

Graficul 5.42. Rezultatele IRM(n=51)

9,80% 1,90%17,60%

11,70%

58,80%

Guşă plonja ntă

Inva zie în m uşchi

Com presiune

Adenopa tie

Recidivă a bsentă

Graficul 5.43. Distribuţia rezultatelor examenului histopatologic extemporaneu la cazurile operate(n=309)

6,79% 2,26% 0,64% 0,32%0,32%

8,73%

25,24%55,66%

Ca rcinom pa pila r

Ca rcinom folicula r

Ca rcinom medula r

Ca rcinom a na pla zic

Meta sta ză neo col uterin

Tiroidită

Adenom

GMN

Graficul 5.44. Rezultatele examenului histopatologic intraoperator la nodulii tiroidieni maligni(n=33)

63,63%21,21%

3,03%3,03% 6,06% 3,03%

Ca rcinom pa pila r


Adenom folicula r


Ca rcinom m edula r

Meta sta ză de neo col uterin

Page 28


Graficul 5.45. Distribuţia rezultatelor examenului histopatologic intraoperator la nodulii tiroidieni benigni operaţi(n=276)

9,78%

28,26%62,31%

Tiroidită

Adenom

GMN

Graficul 5.46. Corelaţia între rezultatele examenului histopatologic intraoperator şi rezultatele examenului histopatologic la parafină

0

100

200

300

Ma lign Benign

0

276

32 1

Benign intra opera tor

Ma lign intra opera tor

Grafic 5.47. Rezultatele examenului histopatologic la parafină(n=309)

6,79% 2,58% 0,64% 0,32%0,32%

8,73%

24,91%55,66%

Ca rcinom pa pila r


Ca rcinom medula r



Tiroidită

Graficul 5.48. Rezultatele examenului histopatologic la parafină la cazurile de cancer tiroidian(n=33).

63,63%24,24%

6,06% 3,03% 3,03%

Ca rcinom pa pila r


Ca rcinom m edula r



Page 29


Graficul 5.49.Distribuţia rezultatelor examenului histopatologic la parafină la nodulii tiroidieni benigni(n=276).

9,78%

27,89%62,31%

Tiroidită

Adenom

GMN

Tabel 5.1. Decizia terapeutică Chirurgical EndocrinologicFNA malign FNA benign, fără elemente

clinice de malignitateFNA suspectFNA benign +elemente clinice evocatoare de malignitate + noduli izolaţi toxici sau pretoxici +chisturi tiroidiene refăcute după 3 evacuări +GMN compresive, cu hipertiroidie, fără răspuns la ATS +incertitudine diagnostică anxiogenă

Tabel 5.2.Tratamentul endocrinologic în cazurile neoperate (n=126).

Grafic 5.50. Tipuri de intervenţii utilizate în boala nodulară tiroidiană(n=309)

59,22%

40,77%Tiroidectomie tota lă

Tiroidectomie tota lă

Page 30

Funcţia tiroidiană Nr. cazuri TratamentHipofuncţie 17 TiroxinăHiperfuncţie 11 ATS

Normofuncţie

Guşă polinodulară 87 TiroxinăGuşă uninodulară

ATPOpatologicHipoechogenitate

8 Tiroxină

ATPOnormalFără hipoechogenitate

3 Urmărire


Graficul 5.51. Intervenţiile chirurgicale la nodulii tiroidieni maligni(n=33)

9,09%3,03%

48,48%27,27%

12,12% Hem itiroidectomie

LSB+istm ectomie+tra heostomieTT cu LA centra la si juguloca rotidia naTT cu LA centra la si juguloca rotidia naTT cu LA centra la si juguloca rotidia na

Graficul 5.52. Intervenţiile chirurgicale la nodulii tiroidieni benigni(n=276)

35,14%

64,81%Tiroidectomie tota lă

Tiroidectomie subtota lă

Graficul 5.53. Tiroidectomia subtotală la nodulii tiroidieni benigni(n=179).

11,22%6,14%

32,81%

13,86%

35,75%

LT unila tera lă

LS unila tera lă

Hemitiroidectomie

LIT ipsila tera la +LS controla tera la

Graficul 5.54. Tipul complicaţiilor postoperatorii funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale

0,00%1,00%2,00%3,00%4,00%5,00%6,00%

Tiroidectomie tota lă Tiroidectom ie subtota lă

3,17%

1,63%2,38%

1,09%

3,17%

0,54%

4,76%

1,63%

3,96%

1,63%

Hem a tom cervica l

Hem a tom loja tiroidia nă

Hem a tom corzi voca le

Hipopa ra tiroidie

Infecţia plă gii

Pa reză recurenţia lă

Page 31


Graficul 5.55. Reintervenţiile funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale iniţiale

0,00%

2,00%

4,00%

6,00%

Im edia te Precoce Ta rdive Tota l

1,58%

0%1,26%

2,84%

1,09% 0,54%

3,27%

4,91%

Tiroidectom ie tota lă

Tiroidectom ie subtota lă

Graficul 5.56. Gradul de risc în neoplasmele tiroidiene după clasificarea TNM(n=33)

24,24%

75,75%Risc m inor

Risc m a re

Graficul 5.57. Prognosticul nodulilor tiroidieni maligni după scala MACIS

9,09%

33,33%

24,24%

33,33% <6

6− 7

7− 8

>8

Graficul 5.58. Mortalitatea

0%

50%

100%

Morta lita tea

9,09%

0,97%0,61% Genera lă

La pa cienţii opera ţi

La pa cienţii cu neopla sm

Postopera torie im edia tă

Page 32


Tabel 5.3. Tratamentul postoperator

Benign Dispensarizare + Substituţie hormonală

Carcinom diferenţiat Substituţie hormonală + I131

+ Dispensarizare

Carcinom anaplazic Carcinom medular

Iradiere externă + Chimioterapie + Dispensarizare ± Substituţie hormonală

Tabel 5. 4. Monitorizarea nodulilor tiroidieniCazuri neoperateCazuri operate cu noduli benigni

Anual: ex. clinic, TSH,T4, echografie tiroidă

Carcinom diferenţiat

La 6 luni:TSH, T3,T4+ rx toracopulmonară+ echo cervicalăAnual: scintigrafie cu I131

Carcinom medular

Reevaluare postoperator- exclude MEN2(feocromocitom şi hiperparatiroidie)- caută metastaze(CT+scintigrafie osoasă)- stabileşte indice prognostic(calcitonina+ ACE)

La 6 luni: calcitonina + ACECarcinom anaplazic

Reevaluare postoperator - caută metastaze(TC+ scintigrafie osoasă) - stabileşte indice prognostic(dozare ACE)Lunar: dozare ACE

CAPITOLUL VII. DISCUŢII ŞI CONCLUZII

1. Boala nodulară tiroidiană reprezintă o problemă de interes major în practica medicală, atât datorită frecvenţei mari a nodulilor tiroidieni cât şi riscului ca o parte din ei să fie maligni. Incidenţa bolii nodulare tiroidiene este estimată statistic în literatura de specialitate la 5-20% din populaţie .În studiul prezent am obţinut o incidenţă a nodulilor tiroidieni de 13,3%.

2. Incidenţa nodulilor tiroidieni este mai mare la sexul feminin faţă de cel masculin(raport femei/bărbaţi=8/1). Incidenţa crescută a nodulilor tiroidieni la femei poate fi rezultatul faptului că terenul estrogenic este factor favorizant al procesului de nodularizare. Page 33


3. Incidenţa neoplasmului tiroidian la întregul lot studiat a fost de 6,79% iar incidenţa la pacienţii operaţi a fost de 10,67%.

4. Incidenţa pe sexe a neoplasmului tiroidian la pacienţii operaţi a prezentat o diferenţă statistic semnificativă între femei(8,73%) şi bărbaţi (1,94%)(raport 4,5/1). Incidenţa pe sexe la nivelul întregului lot a fost de 5,55% la femei şi de 1,94% la bărbaţi.

5. Analiza statistică nu a relevat o corelaţie între grupa de vârstă şi incidenţa neoplasmului tiroidian. În concluzie, studiul de faţă a demonstrat că nu există nici o corelaţie statistic semnificativă între vârsta şi malignitatea nodulilor tiroidieni în cadrul aceluiaşi sex însă există o diferenţă semnificativă între sexe în ceea ce priveşte incidenţa neoplasmului tiroidian.

6. Patologia nodulară tiroidiană intr-o regiune geografică particulară cum este Dobrogea îmbracă aspecte polimorfe, determinate de apropierea Dunării şi a Mării Negre, de heterogenitatea etnică a populaţiei, şi nu în ultimul rând de factori individuali.

7. Cei mai mulţi pacienţi cu noduli tiroidieni au provenit din zona litorală, fapt care ar putea fi explicat atât prin posibila imixtiune a climatului perimarin asupra morfologiei tiroidiene dar şi prin influenţa altor posibili factori poluanţi rezultaţi din activitatea industrială bine reprezentată în zona litorală.

8. Cele mai multe cazuri de neoplasm tiroidian(54,54%) au provenit din zona litoralului. De menţionat că 7(21,21%) dintre cazuri au provenit din localitatea Năvodari-situată în apropierea unui combinat petrochimic-numărul total de cazuri din această localitate incluse în studiu fiind de 33.

9. Consumul de peşte marin a fost notat la 27 din cele 33 de cazuri cu cancer (81,8%) şi la numai 152 cazuri din 276 cazuri cu rezultat histopatologic benign (55,1%). Am stabilit astfel un risc de 1,48 de ori mai mare de cancer la consumatorii de peşte şi produse din peşte marin.

10. Am stabilit un risc de 1,9 ori mai mare la cei cu antecedente familiale de a avea cancer(36,4% din pacienţii cu cancer tiroidian aveau antecedente heredocolaterale de tiropatie).

11. Nu am remarcat un risc mai mare de cancer în rândul celor cu tiropatie cunoscută, însă procentul de cazuri cu cancer care aveau guşă cunoscută a fost mai mare (27,3%).

12. Rata malignităţii nodulului solitar şi a nodulilor dintr-o guşă multinodulară nu a prezentat diferenţe semnificative la cele două forme anatomoclinice: 13,82% la nodulii izolaţi şi 9,30% la guşile multinodulare. Cea mai mare incidenţă a neoplasmului(11,7%) a fost cea observată la femeile cu noduli izolaţi.

13. Modificările locoregionale au fost constatate la 21% din cazurile întregului lot, la 60,78% din pacienţii operaţi şi la 42,42% din pacienţii cu cancer tiroidian. Am observat că la cazurile cu noduli izolaţi a predominat adenopatia pe când la cazurile de guşă multinodulară a predominat fenomenele de compresiune.

14. Opiniem că dimensiunile nodulilor nu pot fi asociate cu riscul de malignitate, nici măcar moderat şi estimăm că recomandarea ANDEM privitor căreia „nodulii foarte mari” ar prezenta un risc malign este periculoasă, creînd o falsă securitate faţă de nodulii mici, ceea ce ar putea conduce la o întârziere a puncţiei, diagnosticului şi Page 34


tratamentului adecvat. Noi suntem convinşi că, pentru a permite un tratament adecvat, toţi nodulii de 1cm diametru sau mai mari trebuiesc investigaţi complet, inclusiv prin examen citologic.

15. Cea mai mare parte a nodulilor tiroidieni sunt normotiroidieni.

16. Am obţinut diferenţe semnificative statistic între valorile TSH ale pacienţilor cu hipotiroidie proveniţi din zona litoralului şi cei din zonele centraldobrogeană sau peridunăreană. Opiniem că aportul excesiv de iod este cauză de hipotiroidism alături de tiroidita cronică autoimună în zonele de coastă.

17. Am sintetizat atitudinea noastră privind investigarea, diagnosticul şi tratamentul nodulilor tiroidieni în următorul algoritm de management:

6.1. Algoritmul de diagnostic şi management al nodulilor tiroidieni

18. Rata malignităţii nodulului solitar şi a nodulilor dintr-o guşă multinodulară nu a prezentat diferenţe semnificative la cele două forme anatomoclinice: 13,82% la nodulii izolaţi şi 9,30% la guşile multinodulare. Cea mai mare incidenţă a neoplasmului(11,7%) a fost cea observată la femeile cu noduli izolaţi.

Page 35


19. Modificările locoregionale au fost constatate la 21% din cazurile întregului lot, la 60,78% din pacienţii operaţi şi la 42,42% din pacienţii cu cancer tiroidian. Am observat că la cazurile cu noduli izolaţi a predominat adenopatia pe când la cazurile de guşă multinodulară a predominat fenomenele de compresiune.

20. Opiniem că dimensiunile nodulilor nu pot fi asociate cu riscul de malignitate, nici măcar moderat şi estimăm că recomandarea ANDEM privitor căreia „nodulii foarte mari” ar prezenta un risc malign este periculoasă, creînd o falsă securitate faţă de nodulii mici, ceea ce ar putea conduce la o întârziere a puncţiei, diagnosticului şi tratamentului adecvat. Noi suntem convinşi că, pentru a permite un tratament adecvat, toţi nodulii de 1cm diametru sau mai mari trebuiesc investigaţi complet, inclusiv prin examen citologic.

21. Cea mai mare parte a nodulilor tiroidieni sunt normotiroidieni.

22. Am obţinut diferenţe semnificative statistic între valorile TSH ale pacienţilor cu hipotiroidie proveniţi din zona litoralului şi cei din zonele centraldobrogeană sau peridunăreană. Opiniem că aportul excesiv de iod este cauză de hipotiroidism alături de tiroidita cronică autoimună în zonele de coastă.

23. Am observat o vechime mai mare a tiropatiei la pacienţii cu hipotiroidie din zona centrală faţă de cei din zona litoralului. Faptul că intensitatea hipotiroidismului, apreciată prin nivelul TSH, nu este proporţională cu vechimea bolii atestă implicarea unui factor „accelerant” al modificărilor structurale tiroidiene care determină alterarea funcţionalităţii tiroidei. Este posibil ca intervenţia autoimunităţii să determine această „accelerare” a instalării hipofuncţiei tiroidiene. Factorul declanşator al exprimării clinice a acestei patologii pare să fie, în lumina datelor obţinute, relativul exces iodat din zona de coastă.Cele mai multe cazuri cu tireotoxicoză au provenit din zona litoralului. Calcularea valorii medii a TSH a relevat o diferenţă semnificativă între pacienţii din zona litoralului şi cei din celelalte zone. Întrucât remisiunea funcţională sub tratament antitiroidian s-a obţinut rapid (între 3 şi 8 săptămâni), aceşti pacienţi au fost consideraţi ca prezentând tiroidită autoimună cu tirotoxicoză intermitentă.

24. În trecut, tireotoxicoza era considerată un contraargument pentru diagnosticul de malignitate, ceea ce, în prezent, este infirmat. Noduli maligni pot fi, cu siguranţă, prezenţi la nivelul guşilor toxice, raportându- se incidenţe de până la 21% iar în cazuistica noastră 5,71%.

25. Autoimunitatea este implicată într-o mare măsură în nodularizarea ţesutului tiroidian; în prezentul studiu, 41,8% din cazurile evaluate din punctul de vedere al nivelului ATPO şi ATglau avut valori patologice; valoarea medie ATPO patologic şi a Atgl patologica fost mai mare în zona litorală şi la femei. Valoarea medie a ATPO a fost semnificativ mai mare la pacienţii hipotiroidieni din zona litorală iar acest fapt credem că se datorează evoluţiei tiroiditei autoimune spre hipotiroidism, proces ce se desfăşoară lent; episoadele de tireotoxicoză cu caracter autolimitant pot fi determinate de contactul cu iodul.

26. În ceea ce priveşte puncţia aspirativă cu ac fin concluzia noastră este că aceasta reprezintă o metodă sigură, precisă şi demnă de încredere pentru discriminarea leziunilor tiroidiene maligne şi benigne. Politica noastră este de a indica sancţiunea chirurgicală în cazurile cu rezultat”malign”, „suspect”, sau în cazurile cu rezultat „neconcludent” la două puncţii pentru a obţine o evaluare histologică completă . Page 36


Considerarea unui rezultat suspect ca fiind pozitiv conduce inevitabil la creşterea rezultatelor fals-pozitive şi la scăderea sensibilităţii metodei. Această strategie pare acceptabilă, întrucât evită subevaluarea patologiei maligne.

27. Examenul histopatologic intraoperator a fost efectuat pentru evidenţierea caracterului benign/malign al leziunii în vederea orientării gestului chirurgical de la procedura pivot de hemitiroidectomie la tiroidectomia cvasitotală/totală.

28. Cota actuală de performanţă a citologiei prin puncţie „erodează” parţial adresabilitatea şi indicaţiile examenului extemporaneu. În concordanţă cu datele obţinute în studiul prezent, putem afirma că: în leziuni benigne şi maligne definite prin puncţie, examenul extemporaneu nu aduce date suplimentare în discordanţă cu citologia, crescând durata şi costurile intervenţiei; în leziuni de tip folicular proliferativ suspect, examenul extemporaneu nu poate stabili cu precizie elementele care se obţin postoperator la examenul la parafină; atât puncţia cât şi examenul extemporaneu nu pot depista eficient focarele de microcarcinom situate marginal. Pe scurt, recomandăm examenul extemporaneu la gheaţă în cazul intervenţiilor chirurgicale pentru boală tiroidiană nodulară la care diagnosticul preoperator al aspiratelor tiroidiene a fost benign, suspect sau inadecvat, asumându- ne pe deplin neajunsurile pomenite anterior.

29. Examenul histopatologic la parafină este „standardul de aur” în investigarea nodulilor tiroidieni. Examenul histopatologic la parafină elaborează informaţia cu caracter diagnostic şi prognostic care permite estimarea agresivităţii biologice a tumorii şi, implicit, modularea atitudinii chirurgicale şi a atitudinii terapeutice complementare postchirurgicale. În studiul nostru, examenul histopatologic la parafină a evidenţiat un număr de 33(10,67%) cazuri de neoplasm tiroidian şi 276(89,32%)de cazuri cu leziuni benigne. Din cele 33 de cazuri de neoplasm tiroidian, 21(63,63%) au fost carcinoame papilare, 8(24,24%) - carcinoame foliculare, 1(3,03%) - carcinom anaplazic, 2(6,06%) - carcinom medular şi 1(3,03%) - metastază de neoplasm de col uterin. Din cele 276 de leziuni benigne, 27(9,78%) au fost tiroidite, 77(27,82%) au fost adenoame iar 172(65,315) au fost diferite variante de guşi.

30. Opiniem că scăderea timpului de elaborare a diagnosticului prin examenul histopatologic la parafină ar permite efectuarea unor intervenţii de totalizare doar atunci când este necesar, păstrând un echilibru între necesitatea de radicalitate a intervenţiei în scop oncologic şi parametrii de chirurgie limitativă-funcţională, în condiţii de benignitate histologică

31. Alegerea terapiei nodulilor tiroidieni porneşte de la diagnosticul anatomoclinic, ţinând cont de contextul biologic general şi de rezultatele examenelor paraclinice (puncţia-biopsie cu ac subţire, evaluarea funcţiei tiroidiene,echografie, scintigrafie).

32. În esenţă, au fost supuşi intervenţiei chirurgicale pacienţii cu rezultat „malign”, „suspect” sau „neconcludent” la două puncţii , pacienţii cu rezultat „benign” la puncţie care asociau semne clinice de malignitate şi pacienţii care nu au putut tolera o incertitudine diagnostică anxiogenă în ciuda explicaţiilor oferite de medic. Pacienţii cu rezultat „benign” la puncţie şi fără semne clinice de malignitate au urmat tratament endocrinologic.

33. Tipul de exereză tiroidiană a fost adaptat tipului de leziune, cu scopul obţinerii rezultatului terapeutic dorit, evitând pe cât posibil riscul unor leziuni iatrogene. Procedeele folosite pentru intervenţia iniţială şi pentru reintervenţii au fost Page 37


tiroidectomia subtotală(cu diversele ei variante) în 126(40,77%) cazuri şi tiroidectomia totală±limfadenectomie centrală sau jugulocarotidiană în 183(59,22%) cazuri. Tiroidectomia totală s-a decis intraoperator, coroborându-se toţi parametrii anamnestici, clinici şi paraclinici.

34. Limfadenectomia s-a practicat atunci cînd adenopatia a fost evidentă intraoperator, la 13(39,39%) cazuri de neoplasm tiroidian, fiind asociată tiroidectomiei totale. În 9 cazuri s-a practicat limfadenectomie centrală iar în 4 cazuri limfadenectomie centrală asociată cu limfadenectomie jugulocarotidiană.

35. Atitudinea Clinicii II Chirurgie Constanţa privind chirurgia tiroidiană. Promovăm o tehnică ”maximalistă”, practicând tiroidectomii totale atât pentru leziuni maligne cât şi pentru unele leziuni benigne(GMN cu sau fără hipertiroidie).

Tipul intervenţiei chirurgicale.

Intervenţia chirurgicală de elecţie pentru nodulul unic tiroidian în Clinica II Chirurgie Constanţa este hemitiroidectomia. Ea se adresează tuturor nodulilor unici voluminoşi, inestetici sau responsabili de compresiune; tuturor nodulilor heterogeni scintigrafic(hiper/izofixanţi); nodulilor toxici la pacienţii tineri cu vârstă de procreere.

În ceea ce priveşte guşa multinodulară, susţinem că tiroidectomia totală este procedura cea mai bună întrucât garantează lipsa recidivei morfofuncţionale şi totodată asigură deplin marjele oncologice.

În neoplasmele tiroidiene suntem adepţii tiroidectomiei totale din următoarele motive: permite administrarea cea mai eficientă a I131; reduce riscul de transformare neoplazică a ţesutului restant; permite determinarea tireoglobulinei în vederea monitorizării recidivei neoplazice; scade riscul recidivelor locoregionale şi la distanţă; împiedică formarea focarelor oculte. Adoptăm hemitiroidectomia în cancerul tiroidian diferenţiat doar în unele cazuri excepţionale: carcinomul folicular minim invaziv; carcinomul papilar încapsulat, intraparenchimatos, sub 1cm.

Figura 6.2.Tiroidectomia totală: disecţia şi ligatura arterei tiroidiene superioare

Page 38


Figura 6.3. Tiroidectomia totală: ligatura ramurilor terţiare ale arterei tiroidiene inferioare

Figura 6.4. Tiroidectomia totală: secţionarea istmului şi ligamentelor tiro - traheale

Limfadenectomia. O altă problemă a extensiei actului chirurgical o reprezintă ablaţia staţiilor ganglionare. În ceea ce ne priveşte, acţionăm astfel:

a.Descoperirea unui/unor focare neoplazice tiroidiene atrage după sine tiroidectomia totală. Cu această ocazie se inspectează staţiile ganglionare centrale: supraistmic; infraistmic; delphieni; recurenţiali; interesotraheali; retroesofagieni. În cazul absenţei adenopatiei, intervenţia se limitează doar la tiroidă. Dimpotrivă, descoperirea unuia sau mai multor ganglioni impune disecţia limfatică centrală.

Page 39


b.Indiferent de prezenţa sau absenţa adenopatiei centrale, descoperirea unui focar neoplazic marginal, care a depăşit capsula tiroidiană, impune cercetarea staţiilor ganglionare laterocervicale. Această atitudine vine în sprijinul teoriei moderne a ganglionului santinelă, din chirurgia oncologică. Modalitatea de căutare a acestui ganglion este cea propusă de Charles Proye, după următoarea schemă: dacă focarul este polar superior, se inspectează, prelevă şi examinează histologic ganglioni din grupul stilohioidian superior de bifurcaţia arterei carotide comune; dacă focarul se află în 1/3 medie a lobului tiroidian, se inspectează grupul ganglionar omohioidian(zona unde porţiunea tendinoasă a digastricului intersectează 1/3 medie a arterei carotide comune); dacă focarul se află în polul inferior al lobului tiroidian, se inspectează grupul ganglionar supraclavicular, la locul de joncţiune a venei jugulare interne cu vena subclavie. Descoperirea metastazării vreunuia dintre ganglionii santinelă impune disecţia limfatică radicală pe partea respectivă.

36. În materie de prognostic al cazurilor de neoplasm tiroidian operate optăm pentru clasificarea MACIS deoarece aceasta ţine cont atât de parametrii biologici şi epidemiologici cât şi de radicalitatea intervenţiei, fiind cel mai precis predictor evolutiv.

37. Am elaborat un algoritm de tratament postoperator şi urmărire a cazurilor operate care ia în calcul rezultatul examenului histopatologic la parafină, gradul de risc, statusul tiroidian postoperator: pacienţii cu leziuni benigne la ex histopatologic au fost dispensarizaţi iar cei cu tiroidectomie totală au primit tratament cu tiroxină. Pacienţii cu neoplasm tiroidian au fost trataţi în funcţie de tipul carcinomului tiroidian şi de statusul hormonal: cei cu carcinom tiroidian diferenţiat papilar şi folicular au primit tratament cu I131 şi tiroxină iar cei cu carcinom medular şi anaplazic au primit chimioterapie şi iradiere cervicală externă. Dispensarizarea cazurilor neoperate şi a celor cu leziuni benigne la ex. histopatologic: examen clinic, echografie şi dozarea fT4

şi TSH anual. Dispensarizarea cazurilor de cancer tiroidian operate s-a făcut în funcţie de ex. histopatologic astfel:carcinoamele diferenţiate papilare şi foliculare: examen clinic şi măsurarea fT4, TSH şi TG la fiecare 6 luni; radiografie toraco-pulmonară la 6 luni; echografie cervicală la 6 luni;scintigrafie cu radioiod anual. Carcinoamele medulare au fost reevaluate postoperator , pentru eventuala existenţă a unor elemente componente ale sindromului MEN 2(feocromocitom şi hiperparatiroidie-au fost dozate calciul, fosfaţii, PTH, metanefrinele plasmatice), pentru eventuala existenţă a metastazelor(s-a efectuat TC cerebral, cervical, toracic şi abdominal şi scintigrafie osoasă) precum şi pentru stabilirea indicilor prognostici(s-a dozat calcitonina şi ACE). Monitorizarea ulterioară s-a făcut prin dozarea markerilor tumorali(calcitonina şi ACE) la 6 luni. Carcinoamele anaplastice au fost reevaluate postoperator pentru eventuala existenţă a metastazelor(s-a efectuat TC cerebral, cervical, toracic şi abdominal şi scintigrafie osoasă) şi pentru stabilirea indicilor prognostici(s-a dozat ACE). Monitorizarea ulterioară s-a făcut prin dozarea ACE.

38. Obţinerea unei calităţi corespunzătoare a diagnosticului preoperator se poate face în strânsă colaborare şi condiţii de bună comunicare de către o echipă de endocinologi, chirurgi, anatomopatologi şi imagişti.

Page 40


BIBLIOGRAFIE

1. Lough J., Sugi Y., Endoderm and heart development. Dev. Dyn, 217: 327-342, 2000.

2. Hilfer S.R., Brown J.W., the development of pharyngeal endocrine organs in mouse and chick embryos. Scan. Electron. Microsc., 2009-2022,1984.

3. Lazzaro D., Price M., De Felice M., Di Lauro R., The transcription factor TTF-1 is expressed at the onset of thyroid and lung morphogenesis and in restricted regions of the foetal brain. Development, 113: 1093-1104, 1991.

4. Zannini M., Avantaggiato V., Biffali E., Arnone M.I., Sato K., Pischetola M., Taylor B.A., Phillips S.J., Simeone A., Di Lauro R., TTF-2, a new forkhead protein, shows a temporal expression in the developing thyroid wich is consistent a role in controlling the onset of differentiation. EMBO J., 16: 3185-3197, 1997.

5. Plachov D., Chowdhury K., Walther C., Simon D., Guenet J.L., Gruss P., Pax 8, a murine paired box gene expressed in the developing excretory system and thyroid gland. Development, 110: 643-651,1990.

6. Thomas P.Q., Brown A., Beddington R.S., Hex: a homebox gene revealing peri-implantation asymmetry in the mouse embryo and early transient marker of endothelial cell precursors. Development, 125:85-94, 1998.

7. Esmeraldo R., Paloyan E., Lawrence A. M., thyroidectomy, parathyroidectomy and modified neck dissection. Surg. Clin. North Am, 57: 1365-1377, 1977.

8. Ghelase F., Nemeş R., Ghelase M. Şt. Date de anatomie şi fiziologie a glandei tiroide. Chirurgie generală vol. I .Editura Didactică şi pedagogică Bucureşti 1996.

9. Vărcuş F. Nodulul Tiroidian-etiopatogenie, diagnostic, tratament. Editura Art Press 2008; p.41-74.

10. Hamilton T, van Belle G, Lo Gerfo JP. Thyroid neoplasia in Marshall Islanders exposed to nuclear fallout. JAMA 1987; 258: 629.

11. Castanet M., Polak M., Bonaiti-Pellie C., Lyonnet S., Czernichow P., Leger J., Nineteen years of national screening for congenital hypothyroidism: familial cases with thyroid dysgenesis suggest the involvement of genetic factors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 86: 2009-2014, 2001.

12. Hedinger C., Williams E.D., Sobin L.H., histological Typing of thyroid Tumors – 2nd ed., WHO – International Histological Clasification of Thyroid Tumors. Springer Verlag, New York, berlin, Heidelberg, 1998.

13. Alexander EK, Hurwitz S, Heering JP, et al. Natural history of benign solid and cystic thyroid nodules. Ann Intern Med 2003; 138:315.

14. Ciobanu D, Florea N, Zbranca E, Mogoş V, Găleşanu C, Preda C, Vulpoi C. Carcinomul tiroidian-studiu clinic şi histologic pe 115 cazuri din zona Moldovei. Revista Română de Endocrinologie şi Metabolism 2003; 2: 5.

Page 41


15. Zbranca E, Mogos V, Galesanu C, Vulpoi C. Endocrinologie Clinica – Ed. Cutia Pandorei, Vaslui 1997; pag. 93 - 102.

16. Bădulescu Fl. Ghid terapeutic de referinţă în oncologia medicală. Editura Medicală Bucureşti .2002. p87-88.

17. Gasbarri A, Martegani MP, Del Prete F, et al. Galectin-3 and CD44v6 isoforms in the properative evaluation of thyroid nodules. J Clin Oncol 1999; 17: 3494.

18. Ghelase F., Ghelase M . St., Badulescu Adriana. Cancerul tiroidian. Chirurgie generală sub redacţia F. Ghelase, I. Georgescu, R. Nemeş. Editura Didactică şi Pedagogică Bucureşti 1996.

19. Ghelase F., Ghelase M . St., Badulescu Adriana. Cancerul tiroidian. Chirurgie generală sub redacţia F. Ghelase, I. Georgescu, R. Nemeş. Editura Didactică şi Pedagogică Bucureşti 1996.

20. Sârbu V, Iusuf T, Unc O. Elemente de propedeutică chirurgicală. Editura Europolis Constanţa, 1993 p.234-172.

21. Schaadt B,Feldt-Rasmussen U,Rasmussen B,et al.Assessment of the influence of thyroglobulin(Tg) autoantibodies and other interfering factors on the use of serum Tg as tumor marker in differentiated thyroid carcinoma.Thyroid 1995;5:165.

22. Spencer CA,Takeuchi M, Kazarosyan M,et al. Serum thyroglobulin antibodies:prevalence,influence on serum thyroglobulin measurement,and prognostic significance in patients with differentiated thyroid carcinoma.J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1121.

23. Niccoli P,Wion-Barbot N,Caron P,et al.Interest of routine measurement of serum calcitonin:study in a large series of thyroidectomized patients.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:338.

24. Solbiati L,Volterrani L, Rizzatto G et al. The thyroid gland with low uptake lesions: evaluation by ultrasound.Radiology 1985;155:187.

25. Takashima S, Fukuda H,Kobayashi T. Thyroid nodules: clinical effect of ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy. J Clin Ultrasound 1994;22:535.

26. Varsamidis K, Varsamidou E, Mavropoulos G. Doppler ultrasonography i predicting relapse of hyperthyroidism in Graves disease. Acta Radiol 2000; 41:45.

27. Carreno – Villareal m., Guarez Nieto C., Llorente Pendas J.L, Martinez Sanchez J.A., Alvarez Zapico M.J., Buron Martinez G. Thyroid cancer, Epidemiological, diagnostic and Therapeutic features. Acta Otolaryngologica Espanola, 1997, nov-dec, 48(8): 647-652.

28. Blum M. Evaluation of thyroid function: sonography, computer tomography and magnetic resonance imaging. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, Becker KL, (Ed), Lippincott, Philadelphia, 1990, p.289.

29. Ashcraft MW, Van Herle AJ. Management of thyroid nodules. Scanning techniques, thyroid suppresive therapy, and fine needle aspiration. Head Neck Surg 1981; 3:296. Page 42


30. Blum M, Goldman AB. Improved diagnosis of „nondelineated” thyroid nodules by oblique scintillation scanning and echography. J Nucl Med 1975; 16:713.

31. Kelman AS, Rathan A, Leibowitz J, et al. Thyroid cytology and the risk of malignancy inthyroid nodules: importance of nuclear atypia in indeterminate specimens. Thyroid 2001; 11:271.

32. Pendergrast WJ,Milmore BK,Marsus SC.Thyroid cancer and thyrotoxicosis in the United States:their relatio to endemic goiter.J chronic Dis 1961;13:22.

33. Matsuka F, Miyauchi A, Katayama S et al. Clinical aspects of primary thyroid lymphoma: diagnosis and treatment based on our experience of 119 cases. Thyroid 1993; 3:93.

34. Jukkola A., Bloigu R., Ebeling T., Salmela P., Blanco G., Prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for current staging classifications. Endocr. Relat. Cancer, 11: 571-579, 2004.

35. Byar D.P., Green S.B., Dor P., Williams E.D., Colon J., Van Gilse H.A., Mayer M., Sylvester R.J., Van Glabbeke M., A prognostic index for thyroid carcinoma. A study of the E.O.R.T.C. Thyroid cancer Cooperative group. Eur. J. Cancer, 15: 1033-1041, 1979.

36. Badiu C., Stănescu B., Chirurgie endocrină cervicală. Editura Academiei Române, 2005, p.27-152.

37. Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994; 97:418.

38. Thompson GB, Hay ID. Current Strategies for Surgical Management and Adjuvant Treatment of Childhood Papillary Thyroid Carcinoma. World Journal Surgery 2004; 28:1187.

39. Razack M,Shimaoka K,Rao U.Suppressive therapy of nodules in patients with previous radiotherapy to the head and neck.Am J Surg 1988;156:290.

40. Williams ED. TSH and thyroid cancer. Horm Metabol Res 1990; 23(Suppl):72.

41. Fagin JA, Matsuo K, Karmarkar A, et al. High prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas. J Clin Invest 1992; 91: 179.

42. Fuhrer D, Holzapfel EP, Wonerow P, et al. Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene and not in the Gsά protein gene in 31 toxic thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3885.

43. Merrell R.C., Panait L. „The Thyroid gland”. Miller T – Modern Surgical Care: Physiologic Foundations and Clinical Applications, 3rd Edition. Informa Healthcare, New York. 2006. 52: 989 – 1004.

Page 43


Page 44

Documents

31071453 Concepţii Actuale Privind Diagnosticul Şi Tratamentul Bolii Nodulare Tiroidiene