33. Principiile si metodologia trialurilor clinice. Etica cercetarii clinice - principiile si metodologia tralurilor clinice - etica cercetarii clinice Principiile si metodologia trialurilor clinice Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute, constante şi intense în domeniile cercetării fundamentale, cercetarii clinice şi învaţământului, fiecare depinzând unul de celălalt. Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a mii de studii clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinaţional, multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. Studiile clinice sunt experimente care determină valoare unui tratament. Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat şi elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente. Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un număr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala. Din acest motiv, un trial clinic trebuie să obţină rezultate credibile capabile sa convingă de validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o acţiune majoră care reclama un efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal dedicat acestei activităţi. Studiile clinice necesita o planificare laborioasă. Primul rezultat al procesului de planificare este un protocol scris. Studiile chimioterapicelor- definirea termenilor utilizaţi pentru a descrie cercetării medicaţiei antineoplazice Introducerea oricărei medicaţii antineoplazice necesită testarea prin studii ( trialuri) clinice prospective, în următoarele etape (8). 1. Studii de fază I, în care se urmăreşte determinarea dozei optime, schema de administrare şi efectele secundare ale unei noi terapii. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: - stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), într-o anumită schemă

de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propununâd o doza uzuală pentru studiile de faza II

- identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii unui medicament

- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament - demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer Studiile de fază I pot prezenta următoarele criterii generale de eligibilitate : a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malignă avansată confirmata histologic b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4

săptămâni înaintea intrării în studiu d. să prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fără alte perturbari majore :

hepatice, renale, cardiace e. toti pacientii trebuie sa-şi dea consimţământul scris, după o informare completă prealabilă Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat.

Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letală mediană (DL10) exprimate în mg/m2, doza demonstrată ca nu este toxica pe animale (obisnuit pe sobolan). Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizează schema lui Fibonacci: prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandată de plecare pentru trialul de faza I si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33…) peste nivelul precedent. In general, în studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creşteri ale doza. Se defineste doza la care se obtine “toxicitatea semnificativa” dar curabilă şi încă reversibilă.

2. Studii de fază II determină ce tip de cancer răspunde la un tip de tratament particular, activitatea biologică a tratamentului în diferite localizări şi tipuri tumorale.

Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate. Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: - studiile cu un singur agent (monoterapie) - cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie). Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, în timp ce studiile de faza II cu asociaţiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite şi studii de fezabilitate).

3. Studii de fază III compară rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace în studiile de fază II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat „standard”, cu eficacitate demonstrată.

În trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi. Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt : - a determina dacă eficacitatea unui tratament este capabilă sa influenteze istoria naturala a

bolii; in această situaţie studiul nu prezinta unu braţ de control sau utilizeaza un brat tratat cu “placebo”

- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard existenta

- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este asociat cu o toxicitatea mai puţin severă (studiu de echivalenţă).

Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacităţii unei terapii in termenii “stării de bine “ a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea (controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul simptomelor sau calitatea vieţii pacienţilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorită dificultaţii măsurării obiective si pentru că pot fi influenţaţi de existenţa altor boli concomitente. Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si moderate) si nu pe cele evidente sau majore. Se prefera studiile mari, simple care să compare două modalitati terapeutice cat mai diferite posibil.

Trialurile asemanatoare trebuie, în general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior, sunt aproape niciodată valide în studiile de cancer (9).

Definirea obiectivelor studiilor de fază III În trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precişi. Timpul pănă la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data randomizarii. Data începerii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) în acelasi timp. Dacă evenimentul ales nu s-a produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu. Sunt definite urmatoarele intervale de timp: a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS/RECIST; ca regulă

generală, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si raspuns partial (RP)

b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate impreuna) este intervalul

c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si data instalari bolii progrsive ( BP)

d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii. Pentru ultimele 3 obiective, în cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data ultimei examinari. e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre

data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici o activitate a bolii).

Pentru pacienţii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive decât boala malignă) urmărirea lor este întrerupta la momentul decesului. Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat în calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a fost constatată. f. durata de supravietuire fara semne de boala ( în trialurile adjuvante) este intervalul de

timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul). Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul este cenzurat la data ultimei examinari

g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp între data randomizarii si data decesului. Pacientii ce sunt încă în viaţă la momentul evaluarii sunt cenzurati la data ultimului examen de urmarire

h. orice alt “timp pana la eveniment” trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor considerate a fi expresia eşecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a pacientului.

In definitiile utilizate prin termenul de “progresie” a bolii se include: progresia, recidiva, recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie între progresie si recidiva când sunt utilizate intervalele de timp menţionate.Obiectivele studiilor de faza III variază în functie de tipurile de studiu (10) 4. Studiile de faza IV urmăresc să studieze efectele tardive ale tratamentului, după înregistrarea medicamentului, studiază dacă un protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populaţia generală. Un trial de fază IV este desemnat să

studieze un nou protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populaţia generală. În general, studiile de fază IV sunt considerate ca partea de marketing ( piaţă) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea şi dezvoltarea propriu-zisă. Metanaliza- este un studiu retrospectiv în care datele rezultate studiilor randomizate multiple sunt cumulate şi analizate.. Se deosebeşte de simpla trecere în revistă ( review) a studiilor individuale şi cumulul rezultatelor din studii multiple. Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniţiate, indiferent dacă au fost publicate sau nu, excluzând pacienţii nerandomizaţi din analiză şi analiza eficacităţii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii. Obiectivul primar al metaanalizei este creşterea puteriii de analiză staistică şi ameliorarea evaluării efectului observat. Meta-analiza este foarte utilă în a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un număr redus de pacienţi şi identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostică) a pacienţilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament. Metaanaliza este în general iniţiată când există controverse asupra efectului terapeutic real al unui tratament, în general când studiile clinice diverse raportează rezultate în parte sau aparent contradictorii (6). Termeni utilizaţi pentru descrierea design-ului unui studiu clinic: 1. Spaţiu ( space sample) reprezintă numărul de pacienţi utilizaţi pentru testarea tratamentului

sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta întreg “univrsul” pentru toţi pacienţi şi

alte rezultate.

2. Stratificarea pacienţilor se face în funcţie de factorii de prognostic cunoscuţi ( precum vârsta, sexul, etnia, status de performanţă şi extensia bolii); stratificare este esenţială dacă un studiu clinic este este utilizat de către clinician pentru decizia terapeutică. Randomizarea pacienţilor între un grup tratat şi unul netratat este o tehnică utilizată când nu se cunosc factorii care pot afecta prognsticul. Stratificarea corectă ajută clinicianul pentru a determina dacă un pacient particular este reprezentat în populaţia unui studiu publicat şi dacă terapia are o şansă rezonabilă de a fi eficace. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice utilizează caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in studiu pentru a determina “profilul“ terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu. Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesară pentru toţi factorii posibili existenţi. In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura institutie. Este în general recomandat ca procedurile de randomizare sa rămână cât mai simple prin stratificarea unei singure sau doua dintre variabilele prognostice

3. Randomizarea reprezintă distribuirea pacientilor pentru un anumit tratament prin şansa aleatorie (prin tragere la sorti). Randomizarea se efectuează atunci când se compară fie un tratament cu altul sau fără alt tratament. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este numit “ braţ” de sudiu. Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele prognostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce previne erorile unei selectii subiective. Randomizarea este unul dintre cele mai eficace mijloace pentru a reduce erorile deoarece garanteaza că alegerea tratamentelor nu a fost bazată pe factorii prognostici ai pacienţilor. Beneficiile randomizării sunt bine cunoscute. În

urma randomizării, diferenţele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic şi nu variabilităţii întâmplatoare. Randomizarea nu garanteaza însă validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si necunoscuti in grupele de tratament. Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica (prin calculator) sau prin telefon. Deoarece în studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuţia randomizată a pacientilor unei terapii sau alteia este susceptibilă sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru fiecare grup (braţ) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia pacientilor în functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti. 4. Studiile “oarbe” ( blinded studies) sunt studiile în care pacienţiii nu cunosc în ce tip de

tratament (braţ de studiu) au fost distribuiţi. În studiile dublu-orb, nici pacienţii nici

investigatorii nu cunosc în ce braţ de studiu au fost distribuiţi pacienţii. Datele sunt codificate;

studiul poate fi oprit ( “broken”) dacă unl din braţele de tratament determină rezultate foarte

bune sau nefavorabile faţă de celălalt braţ de studiu (6).

Interpretarea rezultatelor terapeutice- analiza statistica Majoritatea studiilor clinice indică rezultatele arătând curbele de supravieţuire sau supravieţuire fără boală ( disease free survival-DFS). Fiecare metodă presupune calcularea supravieţuirii la un moment dat pentru fiecare pacient. Datele de supravieţuire oferă indicaţii asupra evoluţei bolii şi rezultatelor terapeutice: Calcularea curbelor de supravieţuire se poate face prin: - metoda “ life-table” ( Berkson-Gage) se bazează pe principiul ca probabilitatea ca un pacient să supravieţuiască o anumită perioadă de timp este în funcţie de probabilitatea ca acesta să ajungă în această perioadă; această metodă presupune - metoda Kaplan-Maier este o variantă de calcul a supravieţuirii în care aceasta este

calculată la momentul fiecărui deces şi nu numai la intervale lungi de timp; prezintă avantajul de a fi mai eactă şi este utilizată mai frecvent în practica clinică.

- compararea a două curbe de supravieţuire se efectuează cu ajutorul testului longrank ( Mantel-Haenszel) care se bazează pe principiul că frevenţa deceselor în două grupe de pacienţi va fi egală dacă tratamenteşle sunt la fel de eficace sau diferite, când unul dintre tratamente este mai eficace ca celălalt.

In functie de obiectivele propuse se recomanda şi alte tipuri de analize: - timpul pâna la eveniment va fi apreciat utilizand metoda Kaplan Meier (life table); în

general analiza univariata a timpului pana la eveniment este bazata pe testul log rank. Pentru aprecierea datelor legate de rsapunsul terapeutic se recomdanda testul chi patrat (semnificativ cand p<0,05). factorii prognostici principali vor fi analizati prin analiza multivariata.

- modelul Cox sau “al hazardelor proportionate” este recomandat pentru timpul pana la eveniment si regresia logistica pentru obiective binare. Stratificarea retrospectiva sau modelul multivariat pot fi utilizate pentru a ajuta compararea terapeutica pentru un posibil efect al unui factor prognostic.

Ca o regulă generală, nu se recomandă nici o analiza a unui subgrup de pacienti (compararea tratamentelor numai intr-un subgrup de pacienti) daca nu este specificată în protocol. Orice analiza de subgrup trebuie interpretata cu precauţie (10,11).

Principiul “intenţiei de a trata” Atitudinea faţă de pacientii dintr-un trial va fi ghidată de pincipiul “intenţiei de a trata”, adica rezultatele sunt bazate pe toţi pacientii randomizati în funcţie de tratamentul administrat prin randomizare. Astfel, nu trebuie sa fie pacienti exclusi dintr-un studiu randomizat, altfel decat pentru motive de eligibilitate. Nerespectarea protocolului trebuie definita cu precizie si monitorizata, dar pacientii cu deviatii de la protocol nu trebuie exclusi din analiza statistica primara pentru compatibilitatea grupelor de tratament conferita de procesul de randomizare. Pacientii care sunt randomizati într-un un braţ de tratament si din alte motive au primit un alt tratament din protocol vor fi analizati: - păstrand pacientul în grupul de tratament desemnat prin randomizare - toxicitatea terapeutica va fi evaluată pentru tratamentul real primit. Protocolul unui trial clinic este o intreprindere complexa ce necesita un personal special destinat si instruit. Pe langa factorul medical, munca de secretariat (fise, formulare, comunicatii) prezinta o importanta deosebita pentru succesul unui studiu clinic (12). Concluzii

• Supravegherea ( urmărirea) pe termen lung a pacienţilor cu cancer este o parte integrantă a managementul pacienţilor oncologici

• Scopurile urmăririi în pacienţilor cu cancer este diagnosticul cât mai precoce posibil a recidivei locale sau la distanţă, evaluare complicaţiilor posibile ale tratamentului, susţinerea psihologică şi informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o viaţă normală.

• Urmărirea pacienţilor oncologici se face în primul rând prin examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an) în cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă, se vor face examinări în consecinţă.

• Studiile clinice în cancer reprezintă baza practicii oncologice bazate pe dovezi.

• Planificarea şi elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia. Practica modernă oncologică este bazată pe rezultatele a numeroase studii clinice intreprinse în ultimile decade, furnizând baza progresului rapid în această specialitate.

• Eşecul de a obţine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu.

• Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al oncologiei moderne. include: pregatirea datelor, fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa de evaluare a rezultatelor.

• Cunoaşterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcină a fiecărui medic oncolog.

• Progresele în tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susţinute, constante şi intense în domeniile cercetării fundamentale, cercetarii clinice şi învaţământului, fiecare depinzând unul de celălalt.

Bibliografie 1. Miron L. Îngrijirea holistică a pacientului cu cancer. In Miron L, Bild E, Ingrith Miron Ştefan Curescu (eds).

Elemente de nursing in cancer. Editura „ Gr.T.Popa” Iaşi 2006: 44-48. 2. Coza O. Urmărirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice. In Nagy V (ed) Principii de

cancerologie generală- curs pentru studenţi. Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu Cluj-Napoca 2007: 155-166.

3. Smith RA, D’Orsi C, Newell MS. Screening for breast cancer. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne KC (eds) Disease of the breast. Fourth edition, Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia 2010: 87-116.

4. ESMO Clinical Recommendations. Ann of Oncology 2009; 20 ( suppl 4): iv24- iv 26. 5. Park JO, Arbuck SG, Eisenhauer AE, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid

tumors. J Nat Cancer Instit 2000; 92 (3): 205-216. 6. Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology.Woltes Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2009: 557 –

712. 7. Kaplan R.M. – The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12[Suppl 1]:3. 8. Simon RM. Design and analysis of clinical trials. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho

RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 571- 592.

9. Miron L. Metodologia şi principiile trialurilor clinice. In Miron L(ed) Oncologie generală, Editura Egal Bacău 2000: 340-355.

10. Dignam JJ, Karrison TG, Bryant J. Design and analysis of oncology clinical trials. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, (eds). Oncology - an evidence based approach. Springer, New York 2006: 112- 126..

11. Abrams SJ, Christian M, Darashow JH. Structures supporting cancer clinical trials. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG. (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 327-336.

Lowitz BB, Casciato DA. Principles, definition, and statistics. In Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2009: 3-18. PRINCIPILE ŞI METODOLOGIA TRIALURILOR CLINICE IN ONCOLOGIE (Capitol carte Oncologie generala 1999) Cercetarea clinică este indispensabila progresului diagnostic si terapeutic în oncologie. Aceasta este esentială pentru dezvolatarea noilor tratamente, pentru validarea strategiilor terapeutice existente si pentru a invalida altele ineficace. De altfel, “câştigul” sperat după aplicarea unei noi modalitati terapeutice este de regulă mai puţin evident şi trebuie demonstrat prin metodele statistice ce necesită o înaltă rigoare în concepţia, derularea studiului şi analiza rezultatelor. Cercetătorii din domeniul cancerului sunt interesaţi să descopere eficacitatea terapiilor şi diferenţele ce apar între modalităţile noi de tratament si cele consacrate. Singura soluţie pentru a valida rezultatele noilor descoperiri erapeutice este conceperea, intreprinderea şi analiza clinică a unui studiu clinic. Caracterul pluridisciplinar al îngrijirii pacienţilor cu cancer, determină ca cea mai mare parte a protocoalelor terapeutice să apeleze la mai multe specialitati medicale. De asemenea, pentru a diminua cât mai mult timpul necesar, pentru a evalua noile modalităţi terapeutice si a le transfera în practica clinica curenta este necesară cooperarea mai multor compartimente implicate în cercetarea clinică precum colectivele de cercetare laboratoarele si industria de medicamente, centrele internationale de cercetare. Aceasta conduce la caracterul multinaţional, multicentric şi multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe.

De altfel, necesitatea de a include în studiile clinice, un numar suficient de pacienti (chiar si in situatia unor cancere rare) pentru ca analiza prospectiva sa fie statistic semnificativa conduce la realizarea studiilor multiinstituţionale cooperative dintre care unele sunt defăsurate sub egida unor organisme internaţionale ce se ocupa cu cooperarea medicală, ştiintifica in oncologie (ex. European Organisation for Research- EORTC sau National Cancer Institute-NCI în USA ). Unul din scopurile cele mai evidente ale cercetarii este introducerea unor noi mijloace terapeutice: medicamentele citostatice sau noi modalitati de iradiere, a caror utilizare de rutină trebuie sa faca demonstraţia clară a superioritatii in raport cu mijloacele deja existente. Toate acestea fac necesară existenţa unor metodologii foarte riguroase de proiectare, initiere, desfăşurare şi comunicare a rezultatelor studiilor clinice. Unul din primii pasi in studiul clinic l-a reprezentat introducerea sistemelor de stadializare TNM. Printre scopurile principale ale acestui sistem amintim numai : a. să contribuie la evaluarea rezultatelor terapeutice b. să faciliteze schimbul de informatii intre centrele de tratament c. să contribuie la continuarea cercetarii stiintifice. Extinderea aplicării sistemului de stadializarea TNM a stimulat aplicarea în domeniul oncologiei a unor studii clinice, riguroase şi bine proiectate. Acestea au contribuit si contribuie la schimbările rapide ce definesc astăzi terapia cancerului. Rândurile urmatoare vor trece in revista câteva din conceptele fundamentale ale elaborarii, conducerii, analizei şi a comunicarii rezultatelor studiilor clinice. Trialul clinic Un trial clinic ( de la cuvântul englez trial = încercare, probă, experientă)este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat si elaborat metodologic cu scopul de a răspunde la o serie de întrebări legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente. Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un număr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala. Din acest motiv un trial clinic pentru a obtine rezultate credibile capabile sa convinga pe altii de validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o actiune majora care reclama un efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal dedicat acestei activităţi. Studiile clinice necesita o planificare laborioasă. Primul rezultat al procesului de planificare este un protocol scris. Protocolul de studiu Protocolul preprezinta cel mai important document al trialului clinic ce cuprinde o descriere a: motivatiei, obiectivelor si a logisticii studiului. Pentru a asigura buna desfasurare a unui trial clinic protocolul trebuie sa fie bine întocmit. Aceasta va curprinde o serie de părţi obligatorii (puncte) care trebuie tratate in termeni clari si elocventi ( tabel 24.1.). Tabelul 1.- Capitolele obligatorii ale unui protocol de trial clinic ____________________________________________________________________ 1. Introducerea si motivaţia ştiintifică 2. Obiectivele 3. Criteriile de includere (selectie) a pacientilor 4. Criteriile de excludere ale pacientilor

5. Designul studiului (incluzand o diagrama schematica) 6. Planul de tratament 7. Informatiile cu privire la medicamentele utilizate 8. Toxicitatile ce trebuie urmarite si modificarile dozelor 9. Criterii de evaluare ale efectelor tratamentelor si definitiile raspunsurilor terapeutice 10. Consideratii si metodologie statistica 11. Consimtamantul pacientului informat si informatiile destinate pacientilor 12. Datele uzuale (tabele , formulare) 13. Referintele bibliografice 14. Investigatorii, colaboratorii , participantii, adresele, numerele de telefon si e-mail-ul acestora. _____________________________________________________________________ adoptat dupa Simon RM în: Clinical Trial in Cancer- DeVita VT Jr.(ed) Cancer Principles and Practice of Oncology 5 –th ed. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 514. Protocolul trebuie să definească tratamentul, strategiile de evaluare pentru un grup de pacienti cu caracteristici bine precizate. Acesta va defini si raspunsurile specifice la care trebuie sa raspunda studiul si să justifice direct numarul de pacienti si tipul controalelor necesare pentru a răspunde la întrebarile puse. Unele trialuri clinice reprezinta uneori numai un ghid de măsuri pentru îngrijirea clinica fara o motivatie ştiintifică a şansei reale de a răspunde la o problema medicală. De aceea, succesul sau eşecul unui studiu depinde de cât de bine este scris protocolul. Astfel, un protocol poate fi ambiguu, cu un design insuficient sau incomplet documentat, ceea ce conduce la un studiu incapabil sa raspunda la întrebările de interes. Protocolul trebuie să fie detailat si precis formulat astfel încât studiul să poate fi întreprins de către toţi participanţii. Din aceste motive, elaborarea unui protocol necesită timp pentru a fi proiectat, scris, revizuit (de mai multe ori) şi eventual revăzut de experţi externi înainte de a se trece la pornirea sa si la recrutarea pacientilor în studiu. Persoana desemnată sa conducă trialul la locul de desfăsrare a acestuia este numit investigator. Dacă un trial este este condus de o echipă de cercetători, investigatorul este conducătorul echipei şi se numeşte investigator principal. Acesta va conduce studiul după un document ce conţine date clinice şi necilnice relevante pentru tratamentul de cercetat ce sunt relevante pentru studiu numita” broşura investigatorului” ( tabel 24.2.). Tabel.2. Conţinutul “ broşurii investigatorii” ( exemplu) ___________________________________________________ 1. Introducere 2. Proprietăţile fizice, chimice, farmaceutice şi formularea medicaţiei 3. Studii neclinice 3.1. farmacologie neclinică 3.2. farmacocinetica si metabolism la animale 3.3. toxicologie 4. Efectele la oameni 4.1. farmacocinetică si produsi de metabolism la oameni 4.2. sigurantă si eficacitate 4.3. experienta de piata 5. Sumarul de date si ghidul de măsuri necesare investigatorului 6. Masurile de confidenţialitate (opţionale) 7. Pagina cu semnătura investigatorului ( opţional) ________________________________________________________ Tipurile de trialuri

Testarea unei noi terapii presupune mai multe tipuri de studii de-a lungul dezvoltarii sale. Primul pas în planificarea unui trial clinic este precizarea obiectivelor acestuia si precizarea tipului studiului de intreprins. In general, sunt cunoscute trei categorii de trial-uri: studiile de faza I, de faza II şi de faza III in timp ce acele de faza IV sunt intreprinse numai de industria farmaceutica şi constă din studii de supraveghere postmarketing a unor medicamente. . Trialurile de faza I Trialurile de faza I sunt primele studii pe oameni, dupa completarea studiilor preclinice ( “ultimul şoarece, primul om”). Scopul principal al trialului clinic de faza I este de a determina doza maxima tolerata (DMT) a unui nou medicament. Se determină toxictatea pe masura ce doza este crescută gradual. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: - stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), într-o anumită schemă

de administrare, pe o anumită cale de administrare şi propununâd o doza uzuală pentru studiile de faza II

- identificarea unei doză- limită toxică (DLT) si determinarea calitativă (ce organe sunt afectate) si cantitativă (predictibilitatea, extensia şi reversibilitatea) toxicităţii unui medicament

- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament - demonstrarea posibilei activităţi antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer Studiile de fază I pot prezenta următoarele criterii generale de eligibilitate : a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malignă avansată confirmata histologic b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4

săptămâni înaintea intrării în studiu d. să prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fără alte perturbari majore :

hepatice, renale, cardiace e. toti pacientii trebuie sa-şi dea consimţământul scris, după o informare completă prealabilă Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat. Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letală mediană (DL10) exprimate în mg/m2, doza demonstrată ca nu este toxica pe animale (obisnuit pe sobolan). Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizează schema lui Fibonacci: prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandată de plecare pentru trialul de faza I si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33…) peste nivelul precedent. In general, în studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creşteri ale doza. Se defineste doza la care se obtine “toxicitatea semnificativa” dar curabilă şi încă reversibilă. Dozele recomandate care sunt preluate de studiile de faza II sunt in general cele situate imediat sub DMT. Din acest motiv este necesar ca atunci cand este atinsa DMT, la cel putin la 3 pacienti din studiu, aceasta sa fie pastrata pentru tratament pentru a stabili toxicitatea cronica sau cumulativă. In 1997, Institutul National de Cancer din USA a introdus o metoda “de titrare accelerata” ce permite o crestere mai rapida a dozelor la cohorte succesive de pacienti, ceea ce deschide noi perpective studiilor de faza I.

Exista si ale numeroase tipuri de studii de faza I. Unele dintre acestea sunt studii pilot pentru trialurile de faza III, explorând 1-3 nivele de doză în asociaţii citostatice. In aceste tipuri de studii este necesar a se opera cu grupe mai mari de pacienti ( de exemplu 10-15). Asa numitele studii de faza I B îsi propun sa determine relatia dintre doză, toxicitate si efecte imunologice. Alte studii de faza I au ca obiectiv să raspundă la întrebări comparative (de exemplu: trebuie administrat Paclitaxelul înainte sau după Doxorubicină) în două combinatii. . Studiile de faza II Scopul trialurilor de fază II este de determina dacă o nouă terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologică pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate. Un obiectiv secundar rămâne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: - studiile cu un singur agent (monoterapie) - cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie). Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, în timp ce studiile de faza II cu asociaţiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite si studii de fezabilitate). Studiile de faza II cu un singur medicament Studiile de faza II cu un singur medicament pot fi : a. precoce (“early”) b. tardive (“late phase II”), ce difera prin obiectivele si posibilitatile de monotorizare. Trialurile clinice de faza II monoterapice precoce prezintă următoarele obiective: a. identificarea activităţii antitumorale a unei medicaţii pe un numar reprezentativ de .tipuri

tumorale maligne selectate pe baza atât a rezultatelor studiilor preclinice cât şi a celor de faza I

b. obtinerea unei descriptii mai amănunţite asupra toxicitatii medicatiei şi în special asupra toxicitatii cumulative (mai usor de studiat in trialurile populaţionale de faza II decât în cele de faza I )

c. studierea măsurilor de combatere a acestei toxicitati (masuri preventive, medicatie concomitentă)

d. studierea farmacocineticii si relatiilor farmacodinamice când este posibil.

Trialurile de faza II monoterapice tardive Trialurile de faza II tardive (monoterapice) prezinta ca obiective: - demonstrarea activitatii antitumorale si în alte tipuri de tumori maligne - studierea profilului toxicitatii si în alte tipuri tumorale mai ales daca acesta nu a fost în

prealabil determinat Concluziile studiilor monoterapice, atât precoce cât si tardive de faza II vizează: - activitatea antitumorala in termenii raspunsului la tratament - toxicitatea medicaţiei

Raspunsul la terapie este determinat pe baza criteriilor obiective ce masoara diminuarea dimensiunilor unor “ţinte" lezionale ce sunt monitorizate dupa tratament. Raspunsul la tratament este standardizat dupa criteriile OMS din 1979.( tabel 24.3.) Un nou set de criterii este azi in curs de pregatire. Tabel 3. Criteriile OMS de definire a raspunsului la tratament __________________________________________________________________ Răspunsurile in oncologie sunt definite în termenii de: a. raspuns complet ( RC) – disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani . b răspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de cel putin 4 saptamani. c. boală staţionară (BS) - boala stationară- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. d. boala evolutivă ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. Raspunsurile la tratament au în vedere 2 tipuri de leziuni: măsurabile şi evaluabile. Leziunile mãsurabile sunt leziunile ce pot fi măsurte efectiv prin examinare clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile: o- unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet înconjurate radiografic de parenchim pulmonar mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo-bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm, în diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la Rx. toracică de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, într-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: - leziuni metastatice osoase osteolitice - infiltratele difuze pulmonare - leziuni uni- sau bimăsurabile cu dimensiunile sus mentionate. Leziunile neevaluabile includ : - metastazele osteoblatice osoase - ascita, pleurezia, pericardita - leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie - limfangita carcinomatoasa. ___________________________________________________________________________ Este totusi important de subliniat că răspunsul la tratament nu este o masura directa a beneficiului pacientului si nu poate fi o concluzie asupra eficacitatii sau absentei de eficacitate a unui tratament. Pacientii cu raspunsuri terapeutice favorabile ( RC şi RP) pot supravietui intervale de timp asemanatoare cu cei fara un raspuns favorabil. Definitiile raspunsurilor trebuie menţionate în protocol. Raspunsurile terapeutice sunt impartite in: raspuns complet (RC), raspuns partial (RP), boala stationara (BS) si boala progresiva (BP) . Legat de aprecierea raspunsului terapeutic sunt discutate notiunile terapeutice “masurabile” si “evaluabile”. Tintele masurabile pentru tumorile solide includ leziunile ce pot fi masurate tridimensional cu marginile nete clinic, la examenele radiologice (inclusiv CT) sau RMN.

Tintele evaluabile includ leziunile ce pot fi măsurate unidimensional, tumorile cu margini mai putin delimitate, adenopatii palpabile ce nu pot fi masurate in doua dimensiuni, leziuni cu ambele diametre mai mici de 0,5cm. Nu sunt considerate ţinte evaluabile sau măsurabile metastazele osoase, ascita, pleurezia, leziunile evidentiate scintigrafic si valorile crescute ale markerilor tumorali ce nu sunt in relatie cu evolutia bolii. Toxicitatea este gradată în acord cu scalele standard, bazate pe parametrii obiectivi. Recomandările pentru clasificarea toxicităţii acute si subacute mai frecvent utilizate în Europa utilizează criteriile OMS. ( tabel 24.4.) Alte criterii de toxicitate sunt cele definite de NCI ( CTC) sunt printre cele mai frecvent utilizate. Recent, Institutul Naţional de Cancer din Canada ( NCIC) a definit noi criterii de toxicitate ce vor fi propuse sa inlocuiască pe cele clasice. În studiile monoterapice de fază II, toxicitatea trebuie apreciată separat pentru fiecare ciclu de terapie şi pentru a evalua efectele cumulative potenţiale. Parametrii farmacocinetici sunt, în general obiective secundare de studiu în studiile de fază II precoce. Tabel 4. Recomandări pentru clasificarea toxicităţii acute şi subacute ( Criteriile OMS 1979) GRAD NORMAL

( 0 ) USOR ( 1 )

MODERAT ( 2 )

SEVER ( 3 )

FOARTE GRAV( 4 )

Hemoglobină 100 ml/l

> 11,0 9,5 - 10,5 8,0 - 9,4 6,5 - 7,9 < 6,5

Leucocite 1000 ml/g

> 4,0 3,0 - 3,9 2,0 -2,9 1,0 - 1,9 < 1,0

Granulocite 1000 ml/g

> 2,0 1,5 - 1,9 1,0 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5

Trombocite 1000 ml/g

> 100 75 – 99 50 - 74 25 - 49 < 25

*Bilirubină < 1,25 1,26 - 2,5 2,6 - 5 5,1 - 10 > 10 *Transaminaze (TGO, TGP)

< 1,25 1,26 - 2,5 2,6 - 5 5,1 - 10 > 10

*Fosfatază alcalină

< 1,25 1,26 - 2,5 2,6 - 5 5,1 - 10 > 10

*Creatinină < 1,25 1,26 - 2,5 2,6 - 5 5,1 - 10 > 10 *Uree < 1,25 1,26 - 2,5 2,6 - 5 5,1 - 10 > 10 Hemoragii Nu Peteşii Hemoragii

moderate Hemoragii abundente

Hemoragii severe

Mucoasă bucală (mucita)

Nu Eritem Eritem / ulceraţii Alimentaţie solidă

Ulceraţii, alimentaţie fluidă

Alimentaţie orală imposibilă

Greturi,vărsa- turi

Nu Greţuri Vărsături rare Vărsături care necesită medicaţie

Vărsătri refractare la tratament

Diaree Nu Tranzitorie (la 2 zile)

Tolerabilă dar > 2 zile

Intolerabilă, necesită trat.

Scaune diareice, hemoragice, deshidratare

Proteinurie Nu <0,3 g 0,3 - 1,0 g > 1,0 g Sdr. Nefrotic Hematurie Nu Microscopică Macroscopică Cheaguri Obstructivă Pulmonar Normal Discretă

dispnee de effort

Dispnee de efort

Dispnee de repaus

Repaus la pat

Febră Nu <38 0 38 - 40 0 > 40 0 Febră cu

hipotensiune Alergie Nu Edem Bronhospasm,

nu necesită trat.

Bronhospasm, trat. permanent necesar

Şoc anafilactic

Cutanat Nu Eritem Descuamare uscată, vezicule, prurit

Descuamare umedă, ulceraţii

Dermatită exfoliativă, necroză, intervenţie chirurgicală necesară

Păr Normal Alopecie minimă

Alopecie pătată Alopecie completă dar reversibilă

Alopecie ireversibilă

Infectii Nu Minore Moderate Majore Majore cu hipotensiune

Cardiac - Ritm Normal Tahicardie >

110 bătăi/min în repaos

Extrasistole, aritmie atrială

Contracţii ventriculare multifocale

Tahicardie ventriculară

- Funcţie Normal Asimptomatic dar semne cardiace anormale

Disfuncţii simptomatice tranzitorii, trat. nu este necesar

Disfuncţii simptomatice tranzitorii, responsive la tratament

Disfuncţii simptomatice neresponsive la tratament

- Pericardită Nu Colecţie simptomatică

Simptomatică dar nu necesită evacuare

Tamponadă, evacuare necesară

Tamponadă, trat. chir. Necesar

Neurotoxicitate - Stare vigilă Alertă Letargie

tranzitorie Somnolenţă < 30 % în timpul zilei

Somnolenţă > 50 % în timpul zilei

Comă

- Periferie Nu parestezii cu sau fară diminuarea reflexelor

Parestezii severe cu/sau hipotonie moderată

Parestezii intolerabile cu/sau atonii, paralizii importante

Paralizie

Constipaţie Nu Uşoară Moderată Distensie abdominală

Distensie abdominală şi vărsături

Durere Nu Uşoară Moderată Severă Intolerabilă după Cvitkovic E. ( ed) Handbook of chemotherapy in clinical oncology. S.C. I. 1993:747

Boala malignă a unui pacient va fi evaluata înainte si dupa interventia terapeutica de catre acelasi clinician utilizând aceleasi criterii, în fiecare moment pentru aprecierea răspunsului. Criteriile de selecţie ale pacientilor pentru ambele tipuri de trialuri de faza II monoterapie sunt: - confirmarea histologică a tumorii menţionată pentru studiul în trial - prezenţa ţintelor terapeutice măsurabile - pacientii să nu fie candidati la terapiile standard sau trebuie sa fie in progresie (esec) dupa

aceste terapii - pacienţii sa aiba un status bun de performanţă fizică (apreciat pe scalaOMS/, Zubroad <2

sau IK>70%) - functiile hepatice, renale, cardiace si hematopoietice sa fie normale - consimtamantul pacientului informat pe baza unui text special conceput si scris va fi

totdeauna inclus. Designul studiilor de faza II

Studiile de faza II cu un singur agent terapeutic urmaresc sa înroleze un cât mai mic de pacienţi posibil dar suficient să demonstreze dacă noul medicament prezintă sau nu activitate. În general sunt studii nerandomizate în care aceeaşi pacienţi primesc acelasi tratament. Cel mai frecvent design de trial de faza II consta in asa numita abordare ” în două etape” : în prima etapă trebuie să obtina rate de raspuns minim necesare pentru a considera terapia eficace si a progresa spre treapta a II-a. De exemplu, daca o terapie nouă determina rate de raspuns (RC+RP) de 20% atunci 14 pacienti voi fi înrolati in stadiile initiale ale studiului. Daca nu este observat nici un raspuns la primii 14 pacienti, exista o şansă de numai 5% de a se obţine o rată de răspuns de peste 20%. In asemenea cazuri studiul va fi oprit precoce. Daca totuşi, unul sau mai multe răspunsuri sunt observate, sunt recrutati (înrolati) alti 11 pacienti, deci un numar total de 25 de pacienti. Acest numar permite aprecierea raspunsului cu o eroare maxima standard de 10%. Este de dorit de a se creste lotul de studiu pentru a obtine o eroare standard cât mai mică. Cand mai multe studii de faza I I testează feszabilitatea medicamentului pentru un studiu de faza III, numarul total de pacienti este în general apropiat de 30-40. Studiile retrospective (istorice) sunt frecvent utilizate pentru a compara datele studiilor de faza II. Desi această procedura nu trebuie complet descurajată, interpretarea rezultatelor prezintă mai multe limite datorită diferenţelor preexistente in componenţa grupurilor de pacienti de studiu si a modificarilor standardelor de tratament în timp. În orice caz, analizele retrospective nu sunt recomandate sa stea la baza unor trialuri de fază III randomizate. Studiile istorice de control rămân utile pentru a ghida designul studiilor de faza III si a celor de faza II, ce utilizeaza grupuri de pacienti similare.

Directii de dezvoltare a trialurilor de faza II Interesul in dezvoltarea unor noi trialuri de faza II este justificat de: - minimalizarea numarului de pacienti în etapa iniţială - adaugarea unor noi etape pentru determinarea rezultatelor cu grad crescut de certitudine Randomizarea, ca procedură statistică ( de la cuvântul englez random = întâmplător, accidental ) este utilizat în general în studiile de fază III. In cadrul strategiilor viitoare, inţierea unor trialuri de faza II randomizate, ar conduce la selectarea celor mai promiţătoare citostatice pentru studiile de faza III. Studiile randomizate de faza II ar fi utile in urmatoarele situaţii: - pentru testarea diferitelor scheme de administrare ale aceluiasi citostatic - dacă două sau mai multe citostatice trebuie testate în acelasi timp - daca un agent analog unuia cunoscut ca activ trebuie cautat Studiile randaomizate faza II trebuie privite ca o depistare simultana a actiunii mai multor componente si nu ca un trial comparativ. Principalul scop al randomizarii consta din eliminarea influentelor constiente sau inconstiente din partea investigatorului (conducatorul studiului) în evaluarea tratamentelor ca si pentru a conferi fiecarui grup de tratament factorii prognostici cunoscuti sau nu, ce ar putea influenta răspunsul pacientului la tratament. În studiile randomizate de fază II marimea fiecarui grup ( “braţ” ) de studiu este computerizat (tragere la sorti) utilizand una din etapele clasice descrise anterior. Trialurile de faza II , cu asociatii terapeutice (trialuri de fezabilitate)

Numeroase din asa numitele trialuri de faza II studiază actiunea unor asociatii terapeutice. In multe situaţii informaţiile rezultate în urma trialurilor de faza I si a celor de faza II, cu monoterapie nu sunt suficiente pentru a justifica tratamentul unui numar mare de pacienti cu un nou medicament, în studii randomizate faza III. În mod special, când un nou medicament este încorporat intr-o asociatie terapeutică, fezabilitatea acestei noi modalitati este necunoscuta. Ca urmare a studiile de faza II, numite si trialuri de fezabilitate are ca scop sa aducă argumente pentru un trial nou de faza III, ce va determina valoarea potentială a noii modalitati terapeutice. Trebuie subliniat că un studiu de fezabilitatea nerandomizat nu va pune in evidenta un posibil beneficiu terapeutic minim dar real. Alegerea obiectivelor unui trial de faza II de fezabilitate este mai dificilă. Dintre obiectivele frecvent utilizate amintim: - a demonstra că asociaţia terapeutică este eficace si tolerabila atunci cand este aplicată de

către colective diferite; acest obiectiv nu necesita multi pacienti - a determina daca noul protocol justifica introducerea sa intr-un trial de faza III - studiul profilului toxicitatii întregului plan terapeutic preconizat ca un evident index al

fezabilităţtii terapeutice; este de asemenea de dorit daca este posibil sa se studieze efectele secundare ale tratamentului pe termen lung. Adesea proportia de pacienti ce resusesc sa parcurga programul terapeutic ales poate fi utilizat ca un index al fezabilitatii sale

- in studiile de faza II de fezabilitate, răspunsul la tratament nu mai este obligator un obiect de studiu, deoarece activitatea antitumorala a unor agenţi poate să fi fost anterior demonstrata in trialurile monoterapice de faza II. Uneori, ratele de răspuns sunt utilizate pentru continuarea studiului unui tratament.

Selectia pacientilor în trialurile de faza II de fezabilitate Selectia pacientilor pentru un studiu de fezabilitatea sunt cele care sunt utilizate intr-un trial ulterior randomizat. Din acest motiv, criteriile de incluzie si excluzie trebuie sa fie cât mai apropiate de acele ce vor fi utilizate intr-un trial de faza III. Este de recomandat in stadiile de fezabilitate să se randomizeze noile terapii faţă de terapiile standard ce vor servi ca braţ de “control” in viitorul trial de faza III, fapt ce va determina reducerea numarului total de pacienţi, necesari în ambele studii. Trialurile de faza III După ce un medicament sau procedura terapeutica a fost indentificat în studiile de faza II ca având un nivel de activitate teraputică convenabil, urmatoarea etapa este aceea de a stabili eficacitatea ca in comparatie cu o procedura terapeutica uzuală, adica in trialurile de faza III. Trialurile de faza III sunt destinate să demonstreze o comparatie obiectiva a doua sau mai multe proceduri terapeutice. Obisnuit, pacientii participanti in asemenea studii sunt desemnaţi prin tragere la sorţ (randomizare), pentru a conferi o probabilitate egala de a primi un tratament sau altul. In general, una din procedurile (medicamentele ) terapeutice este unul considerat standard sau uneori “un placebo” daca nu exista un standard. Motivatia principala a acestor trialuri este de a asigura că grupele de pacienti comparate sunt compatibile, respectand caracteristicile generale ale pacientilor care ar putea “masca” diferenţele terapeutice dacă pacienţii sau investigatorii ar avea posibilitatea să aleagă între grupele de tratament (factorul subiectiv).

Obiectivele trialurilor de faza III Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt : - a determina dacă eficacitatea unui tratament este capabilă sa influenteze istoria naturala a

bolii; in această situaţie studiul nu prezinta unu braţ de control sau utilizeaza un brat tratat cu “placebo”

- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard existenta

- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este asociat cu o toxicitatea mai puţin severă (studiu de echivalenţă).

Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacităţii unei terapii in termenii “starii de bine “ a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea (controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul simptomelor sau calitatea vieţii pacienţilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorită dificultaţii măsurării obiective si pentru că pot fi influenţaţi de existenţa altor boli concomitente. Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si moderate) si nu pe cele evidente sau majore. Se prefera studiile mari, simple care să compare două modalitati terapeutice cat mai diferite posibil. Trialurile asemanatoare trebuie, în general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior, sunt aproape niciodată valide în studiile de cancer.

Selectia pacientilor in trialurile de faza III Definirea criteriilor de eligibilitate este dominata de doua atitudini divergente : - a. criteriile de eligibilitate a pacienţilor în studiu pot fi foarte precise si detailate, ceea ce

determina o restrictie crescuta in recrutarea pacientilor sau - b. criteriile pot fi extrem de laxe, permitand unui numar mare de pacienti disponibili sa

intre în trial. Criteriile de eligibilitate foarte restrictive fac ca lotul de pacienti în studiu sa fie cât mai omogen posibil. Criteriile restrictive sunt preferabile atunci cand sunt dovezi ca tratamentul propus este eficace si va fi benefic “a priori” pentru un anumit grup de pacienti, fapt rar in practica clinică. Recrutarea pacienţilor este redusa daca criteriile de eligibilitate sunt prea restrictive. Din contra, criteriile de eligibilitate mai largi determina o mai rapida recrutare a pacientilor în studiu determinând o reducere a duratei studiului. Criteriile mai puţin restrictive de includere, determină un lot de pacienti pentru studiu mai reprezentativ pentru intreaga populatie. Ca urmare, rezultatele pot fi mai rapid extrapolate tuturor studiile ulterioare. Criterii de eligibiltate largi sunt, în general preferabie celor foarte restricitive atunci când se cunoaste mai putin despre eficacitatea terapiei şi când se doreşte o recrutare mai rapidă a pacientilor în trialul de faza III. Deoarece aceasta este situaţia cea mai frecventa in practica, cea mai buna optiune este de a se alege la inceput criterii de eligibilitatea care sa fie cat mai largi posibile.

.Randomizarea si stratificarea în trialurile de faza III

Distribuirea pacientilor intr-una din subgrupele de studiu este un proces intamplator (prin tragere la sorti) numit randomizare. Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele prognostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce previne erorile unei selectii subiective.Randomizarea este unul dintre cele ma eficace mijloace pentru a reduce erorile deoarece garanteaza că alegerea tratamentelor nu a fost bazată pe factorii prognostici ai pacienţilor. Beneficiile randomizării sunt bine cunoscute. În urma randomizării, diferenţele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic şi nu variabilităţii întâmplatoare. Randomizarea nu garanteaza însă validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si necunoscuti in grupele de tratament. Un argument împotriva randomizării este că aceasta nu ar fi necesara deoarece rezultatele confundabile ar putea fi eliminate prin analiză, utilizând procedurile de ajustare statistică. Randomizarea este însă o metodă mai credibilă decât ajustarea statistică deoarece controlează influenţele subiective fără ajutorul statisticii. Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica (prin calculator) sau prin telefon. Deoarece în studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuţia randomizată a pacientilor unei terapii sau alteia este susceptibilă sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru fiecare grup (braţ) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia pacientilor în functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice utilizează caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in studiu pentru a determina “profilul“ terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu. Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesară pentru toţi factorii posibili existenţi. In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura institutie. Este în general recomandat ca procedurile de randomizare sa rămână cât mai simple prin stratificarea unei singure sau doua dintre variabilele prognostice. Analiza interimara Pentru a asigura comparabilitatea intre diversele grupe astfel incat aceasta sa fie cat mai corecta se apelează la randomizarea stratificata care este cea mai frecventa alternativa. Deoarece trialurile clinice sunt costisitoare si sunt grefate de riscul unor rezultate ineficace sau chiar nefavorabile, se procedeaza la efectuarea unei analize interimare, înainte de sfârsitul studiului. Aceasta permite terminarea mai rapidă a studiului in fata unor rezultate preliminare. Cu toate acestea trebuie atras atentia asupra numarului de analize interimare si a nivelelor de semnificatie deoarece in cazul analizelor multimple intreprinse la nivele de semnificatie (p<0,05), rata medie de erori fals pozitive poate fi de 0,05. Sunt disponibile metode pentru trialuri secventiale ce permit analizele interimare cu o rată de eroare medie. Dacă una sau mai multe analize interimare sunt preconizate, în protocolul trialulului vor fi menţionate obligator următoarele informaţii: a. – intenţia de a proceda la analize interimare, numărul acestora şi timpul de analiza

b. – vor fi precizate condiţiile de întrerupere a studiului, în cazul în care intrarea pacienţilor în studiu va fi închisă prematur, sau dacă se va decide publicarea rezultatele preliminarii , înainte de obţinerea numărului de evenimente scontate.

Dacă un trial este încă deschis intrării pacienţilor, rezultatele analizei interimare nu trebuie prezentate participanţilor la studiu.

. Definirea obiectivelor În trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in funcţie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi. Timpul pănă la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data randomizarii. Data începerii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) în acelasi timp. Dacă evenimentul ales nu s-a produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu. Sunt definite urmatoarele intervale de timp: a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS. Ca regula generala,

ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si raspuns partial (RP)

b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate impreuna) este intervalul

c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si data instalari bolii progrsive ( BP)

d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii. Pentru ultimele 3 obiective, în cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data ultimei examinari. e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre

data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici o activitate a bolii).

Pentru pacienţii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive decât boala malignă) urmărirea lor este întrerupta la momentul decesului. Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat în calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a fost constatată. f. durata de supravietuire fara semne de boala ( în trialurile adjuvante) este intervalul de

timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul). Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul este cenzurat la data ultimei examinari

g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp între data randomizarii si data decesului. Pacientii ce sunt încă în viaţă la momentul evaluarii sunt cenzurati la data ultimului examen de urmarire

h. orice alt “timp pana la eveniment” trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor considerate a fi expresia eşecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a pacientului.

In definitiile utilizate prin termenul de “progresie” a bolii se include: progresia, recidiva, recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie între progresie si recidiva când sunt utilizate intervalele de timp menţionate. Obiectivele studiilor de faza III variază în functie de tipurile de studiu.

Obiectivele trialurilor adjuvante In trialurile adjuvante, terapia adjuvanta este administrata pacientilor tratati printr-o terapie curativa primara, dar pentru care exista un risc crescut de recidiva. Scopul trialurilor adjuvante este de a compara durata de supravietuire, supravietuirea fara semne de boala sau intervalul fara boală în două sau mai multe grupe de pacienti. O alta caracteristica a trialurilor adjuvante este in general de a compara durata de supravietuire, supravieţuirea fără semne de boală sau intervalul liber de boala în doua sau mai multe grupe de pacienti. De aceea sunt necesare unor grupe mari de pacienti si o urmarire pe termen lung. Numarul mare de pacienti in loturile studiate este necesar deoarece puterea de detectie a diferentelor de supravietuirea si a intervalelor libere de boala depinde de numarul de evenimente (decese sau recidive) in fiecare grup, de numarul total de pacienti recrutati.

Obiectivele trialurior de boala avansata Pacientii cu boala avansată sunt aceia pentru care tratamentele oncologice disponibile nu sunt curative. Sunt doua forme de boala malignă avansată: boala local- avansata, în care tumora rămâne extinsă numai loco-regional, fără evidenţa metastazelor si boala metastatica în care metastazele la distanta sunt prezente. Trialurile ce studiaza un nou medicament in boala avansata vor urmari urmatoarele obiective: supravietuirea fara progresia bolii, supravietuirea generala si rate de raspuns. Efectele secundare tardive sunt de asemenea obiective importante in studiile de faza III. Timpul pana la eveniment este de preferat pentru analiza. Studiul efectelor simptomatice ale tratamentelor (controlul simptomelor) poate fi un obiectiv. Studiile recente de faza III manifesta un interes crescut in urmarirea obiectivelor legate de calitatea vieti pacientilor si evaluarea aspectelor economice. Aceste aspecte sunt studiate în trialurile de faza III, atât adjuvante cât si cu boala avansata.

Numarul de pacienti necesari în studiile de faza III Trialurile de faza III necesita un numar mare de pacienti pentru a avea o putere crescuta statistic, pentru a depista diferentele mici dar importante medical. Fezabilitatea trialurilor de faza III este asigurata de un design cât mai simplu; în majoritatea cazurilor, o randomizare între două braţe este suficientă. Trialurile cu mai mult de doua grupe (brate) de pacienţi necesită proportional mai multi pacienti si, în general recrutarea este mai dificilă. În proiectul studiului se vor preciza erorile posibile de tip I (fals pozitive) si cele de tip II(fals negative). Obisnuit se planifica o probabilitate a erorilor de tip I (α) la 0,05 (5%) si probabilitatea erorilor de tip II (β) la 0,20 (20%) sau mai putin. Numarul de pacienti intrati intr-un trial de faza III este obisnuit calculat astfel incat sa asigure o putere crescuta de depistare a posibilelor diferente terapeutice la un anumit nivel de semnificatie (α). Utilizand obiectivele de interes mentionate intr-un trial de faza III, determinarea numarului de pacienti depinde de urmatorii factori: - estimarea exacta a grupului “de control” in functie de obiectivele de interes - aprecierea realista a erorilor de faza I α (< 0,05) si a tipului II de erori β (<0,20).

- aprecierea realista a duratei timpului de recrutare si a numarului de pacienti (rata de recrutare) preconizată.

In general, durata recrutării pacientilor într-un studiu nu va depasi 5 ani. - aprecierea realista a efectelor terapeutice si a efectelor secundare - durata urmaririi (follow- up) a pacientilor dupa încheierea intrării pacienţilor. In functie de aceste informatii si de numarul total de aceste evenimente (recidive, decese), numărul de pacienti necesari trialului pot fi calculati.

Analiza statistica In functie de obiectivele propuse se recomanda urmatoarele tipuri de analize: - timpul pâna la eveniment va fi apreciat utilizand metoda Kaplan Meier (life table); în

general analiza univariata a timpului pana la eveniment este bazata pe testul log rank. Pentru aprecierea datelor legate de rsapunsul terapeutic se recomdanda testul chi patrat (semnificativ cand p<0,05).

factorii prognostici principali vor fi analizati prin analiza multivariata. Modelul Cox sau “al hazardelor proportionate” este recomandat pentru timpul pana la eveniment si regresia logistica pentru obiective binare. Stratificarea retrospectiva sau modelul multivariat pot fi utilizate pentru a ajuta compararea terapeutica pentru un posibil efect al unui factor prognostic. Ca o regulă generală, nu se recomandă nici o analiza a unui subgrup de pacienti (compararea tratamentelor numai intr-un subgrup de pacienti) daca nu este specificată în protocol. Orice analiza de subgrup trebuie interpretata cu precautie.

Principiul “intentiei de a trata” Atitudinea faţă de pacientii dintr-un trial va fi ghidată de pincipiul “intenţiei de a trata”, adica toate concluziile vor fi bazate pe toti pacientii randomizati in functie de tratamentul administrat prin randomizare. Astfel, nu trebuie sa fie pacienti exclusi dintr-un studiu randomizat, altfel decat pentru motive de eligibilitate. Nerespectarea protocolului trebuie definita cu precizie si monitorizata, dar pacientii cu deviatii de la protocol nu trebuie exclusi din analiza statistica primara pentru compatibilitatea grupelor de tratament conferita de procesul de randomizare. Pacientii care sunt randomizati într-un un braţ de tratament si din alte motive au primit un alt tratament din protocol vor fi analizati: - păstrand pacientul în grupul de tratament desemnat prin randomizare - toxicitatea terapeutica va fi evaluată pentru tratamentul real primit. Asa cum a fost expus, protocolul unui trial clinic este o intreprindere complexa ce necesita un personal special destinat si instruit. Pe langa factorul medical, munca de secretariat (fise, formulare, comunicatii) prezinta o importanta deosebita pentru succesul unui studiu clinic.

Raportarea rezultatelor Toti pacientii intrati intr-un trial trebuie evaluati pentru raportarea rezultatelor. Fiecare grup de tratament dintr-un studiu multicentric trebuie sa prezinte datele: - numarul de pacienti recrutati de fiecare centru - numarul de pacienti eligibili pe fiecare brat de tratament; motivele de ineligibilitate

trebuie prezentate separat - caracterisiticile pacientilor în fiecare brat de tratament la momentul randomizarii

- datele legate de caracterisiticile tratamentului pentru pacientii eligibili ce au început tratamentul.

Pentru chimioterapie se va specifica numarul de cicluri administate, intensitatea dozei, reducerea dozelor, “motivele” de amanare a curei, motivele intreruperii premature a tratamentului, toxicitatea si efectele secundare. Efectele adverse sunt comuncate detailat in rubrici separate din dosarul de protocol. - eficacitatea rezultarelor ce include in general date despre: durata supravietuirii , cauzele de

deces, timpul de progresie, etc. Atât timp cat trialul este încă deschis pentru recrutarea pacientilor nu se vor prezenta datele despre eficacitatea tratamentelor pentru a nu determina concluzii premature. Recent, a fost publicat ghidul complet al masurilor de urmat intr-un protocol terapeutic cu scopul de a standardiza raportarea rezultatelor trialurilor. Trialuri de faza IV Un trial de fază IV este desemnat să studieze un nou protocol terapeutic la un număr mare de pacienţi pentru a vedea dacă rezultatele obţinute în cercetarea clinică pot fi transferate într-un studiu de tip cost –eficacitate la populaţia generală. În general, studiile de fază IV sunt considerate ca partea de marketing ( piaţă) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea şi dezvoltarea propriu-zisă. Concluzii Planificarea si elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia. Esecul de a obtine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu. Conducerea unui studiu este stimulata de dezvoltarea si utilizarea unor mijloace specifice. Acestea include: pregatirea datelor, fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa de evaluare a rezultatelor. Cunoasterea metodologiei trialurilor clinice constituie o sarcina a fiecarui oncolog. De altfel este incurajata participarea tot mai mare a unui numar de centre oncologice care sa includa in trialuri un numar crescut de paciente. Numai astfel programul in dezvoltarea unor terapii este posibil. Cunoasterea metodologiei complexe a trialurilor oncologice este una din mărturiile drumului anevoios al progreselor terapeutice in oncologie, în opoziţie cu spectaculozitatea de moment a unor leacuri miraculoase în tratamentul cancerului. Bibliografie selectiva: 1. Simon RM- Clinical trials in cancer. în De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (editori) – Cancer: Principles

and Practice of Oncology – 5 –th edition, Lippincott Raven Publisher, Philadelphia 1997: 513-534. 2. Odom- Maryon T- Biostatistical methods in Oncology – în Pazdur (ed) Cancer Management a

multidisciplinary approach – 2-nd edition , RPR- Huntington, New York 1998:815-831. 3. Sylvester R, Therasse P, Martine van Glabbeke, Franccoise Meunier – Biostatistics and clinical trials. în

Pollock RE (ed): Manual of clinical oncology. 7-th edition Willy – Liss, Inc., New York 1999:307-324. 4. Piantadosi S- Biostatistical for clinical trials. în: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE

(editori)- Clinical Oncology- first edition – Churchill Livingstone, New York, 1995:339-354. 5. ICH Harmonised Tripartite –Guideline for good clinical practice- Statistical principles for clinical trials. AKOS Healthcare Group Ltd, 1997. 6. Sylvester R.- Planning Cancer Clinical Trials . în : Buyse M, Staquet M, Sylvester R ( editori) Cancer: Clinical Trials, Methods and Practice, Oxford University Press, Oxford, 47-63. 7. Simon R, Freidlin B, Rubinstein L, Arbuck S, Collins J, Christian M.- Accelerated titration designs for phase I clinical trials in oncology. J. Nat. Cancer Instit.1997; 89: 1138-1147.

Etica cercetarii clinice Particularităţi şi dileme etice ale consimţământului informat

Noţiunea de dilemă etică reprezintă un aspect frecvent de practică la medicii care tratează

pacientii cu cancer. Nivelul de informaţie pe care oncologul medical trebuie să-l comunice

pacientului cu cancer reprezintă de asemenea, frecvent, o dilemă.

Majoritatea oncologilor posedă o experienţă personală privind comunicarea cu pacientul

oncologic. În acelaşi timp, pacienţii revendică din ce în ce mai frecvent dreptul de a fi

implicaţi activ în deciziile terapeutice (16).

Doctrina consimţământului autonom reprezintă actual, o paradigmă esenţială în elaborarea

deciziei medicale. Consimţământul informat devine unul dintre pilonii principali ai relaţiei

medic-pacient, şi este expresia cea mai clară a respectării autonomiei individuale, adică a

dreptului individului de alegere liberă, de a trăi în conformitate cu propriile valori şi principii

(1). În fapt, consimţământul informat respectă autonomia pacientului (autoguvernare, dreptul

la libertate şi intimitate, alegerea individuală, libertatea de a-şi urma propria voinţă, de a-şi

urma propriul comportament şi de a fi propria persoană) (11, 5). Doctrina consimţământului

informat pare să prezinte o aplicare limitată la copil şi adolescentul căruia îi lipseşte

capacitatea decizională sau împuternicirea legală de a-şi da consimţământul medicului care îl

îngrijeşte (2), iar procesul de obţinere a consimţământului informat îmbracă aspecte

particulare la copil. Astfel, în ciuda principiilor de bază asemănătoare, procesul

consimţământului informat în oncologia pediatrică comportă diferenţe şi probleme particulare

(14). Cinci criterii caracterizează împreună un consimţământ informat valid atât la adult, cât şi

la copil: a) alegerea liberă, fără constrângeri, b) informarea pacientului, c) capacitatea de a

înţelege informaţia, d) comunicarea diagnosticului, prognosticului, rezultatelor, şi e)

capacitate de decizie (4).

Competenţa şi capacitatea, deşi utilizate ca sinonime, în context medical prezintă semnificaţii

distincte. Competenţa este termenul legal care specifică cine are autoritatea legală în

managementul unor situaţii particulare, într-un domeniu special al vieţii. Spre deosebire de

aceasta, capacitatea semnifică abilitatea cognitivă, perceptuală şi comunicativă de îndeplini o

sarcină particulară. Aceasta din urmă reflectă o determinare mai curând clinică decât legală,

motiv pentru care presupune un domeniu de experienţă clinică. De exemplu, un adolescent în

vârstă de 17 ani poate avea capacitatea de înţelege deciziile medicale, dar este considerat legal

incompetent în majoritatea jurisdicţiilor (7).

Capacitatea de decizie ar putea fi judecată în relaţie cu patru parametri: (a) capacitatea de a

face o alegere, (b) capacitatea de a înţelege informaţii relevante, (c) capacitatea de a aprecia

consecinţele unei decizii şi (d) capacitatea de a manipula informaţiile raţional. Pacienţii cu

capacitate de decizie trebuie incluşi în procesul consensului informat, indiferent de nivelul lor

de competenţă (10).

Capacitatea de înţelegere presupune procesul prin care pacientul se angajează constant în

înţelegerea diagnosticului şi a alternativelor terapeutice. Adultul competent prezintă dreptul

de a decide după consultarea cu medicul, ce tip de intervenţie medicală poate sau nu a fi

acceptată.

Procesul de obţinere a consimţământului informat medical presupune a implica capacitatea de

înţelegere şi comunicare, de a raţiona şi delibera, de a analiza elementele conflictuale ale unei

decizii utilizând un set de valori personale. Se va recunoaşte importanţa consimţământului

informat ca un proces continuu în care obţinerea semnăturii reprezintă numai o etapă şi nu

finalitatea (9, 17).

Spre deosebire de îngrijirea personală a adultului, drepturile părintelui de a decide asupra

îngrijirii directe a copilului este mult mai limitat. Părintele sau factorul de decizie în numele

copilului devine constrâns atât de interesul copilului cât şi de obligaţia independentă a

terapeutului de acţiona în interesul cel mai bun al copilului, chiar dacă aceasta îl situează într-

un conflict cu unul din părinţi. Conceptul acordului parental (mai curând decât un

consimţământ) reflectă această decizie distribuită care particularizează pediatria. În orice

instanţă, decizia de a hotărî ce nu este în interesul cel mai bun al copilului poate fi dificilă

datorită, în special punctelor diferite de vedere divergente în ceea înseamnă acest interes (4).

Respectul pentru copil presupune ignorarea dezacordului copilului atunci când, de exemplu, o

intervenţie chirurgicală este esenţială pentru viaţa sa. Altfel spus, consimţământul trebuie

obţinut şi dezacordul onorat (21).

Copiii mai mari şi adolescenţii prezintă capacitatea cognitivă şi emoţională de a participa

deplin la deciziile privind situaţia lor, mai ales dacă sunt în situaţia unei evoluţii cronice a

cancerului. Din acest motiv, adolescentul va primi toate informaţiile, ca şi pacientul adult.

Rolul părinţilor se rezumă la unul de ghidare, consiliere şi protecţie. Procesul de comunicare

şi negociere poate deveni mai complet şi mai dificil dacă intervine un dezacord între părinte şi

adolescent. Părinţii trebuie să manifeste discreţie în prezenţa suferinţei copilului lor. Totuşi, în

cazurile care implică un risc crescut, prioritatea o are ceea ce este cel mai bine pentru copil şi

nu dreptul părintelui de a decide (6).

Dezbaterile despre autonomie şi importanţa acesteia nu au clarificat cadrul acestei noţiuni la

copil. Copiii, prin tradiţie sunt catalogaţi ca neavând autonomie sau alte calităţi personale care

să le ofere oportunitatea a-şi demonstra autonomia. Unii practicieni rămân sceptici cu privire

la drepturile copilului. Tradiţional, se presupune că pacienţii copii sunt incapabili de a lua

decizii şi de a consimţi la tratament. De asemenea, trebuie luat în considerare faptul că nu toţi

copiii doresc să fie implicaţi în deciziile cu privire la tratamentul lor (12).

Dezbaterile extensive despre autonomie şi raţiunile importanţei sale nu sunt întotdeauna clare

atunci când se pune în discuţie autonomia copilului. Există, de asemenea o viziune mai puţin

clară despre cum se poate decide dacă un copil este competent şi prezintă capacitatea de a

înţelege natura tratamentului. Fiecare caz în parte trebuie judecat în context. Se poate, de

asemenea, argumenta că o persoană tânără, mai ales când este bolnavă şi în condiţii de stres

devine mai puţin capabilă şi lasă autoritatea decizională părinţilor. Totuşi, dacă un copil sau

adolescent refuză tratamentul, refuzul trebuie analizat şi nu absolutizat. De altfel, se vor face

eforturi pentru a înţelege motivul refuzului. Unii autori pledează pentru ideea că dacă refuzul

a fost repetat şi clarificat, şi minorul continuă să refuze terapia, nivelul său de competenţă în a

lua decizii necesită o examinare suplimentară (13). De asemenea, persistă lipsa de claritate în

a decide dacă un copil este competent. Incertitudinea şi anxietatea conduc pe unii profesionişti

în a fi foarte precauţi privind implicarea copiilor în luarea deciziilor, chiar dacă sunt de acord

cu acest concept (21).

Un alt contencios poate fi atunci când copilul (sau adolescentul sub limita legală a

consimţământului) refuză tratamentul cancerului, fapt care nu poate fi considerat „cel mai bun

interes a copilului” deoarece cancerele pediatrice sunt mai curabile decât cele ale adultului.

Ignorarea deciziei copilului în această situaţie este obişnuit justificată. În ciuda acestor

subiecte, principiul respectului autonomiei copilului încurajează acceptarea faptului că cele

mai indicate persoane în a le judeca interesele sunt copii înşişi. Consimţământul poate fi viciat

dacă adulţii limitează informaţiile oferite copiilor (10). În ciuda controverselor, pare mai

rezonabilă, actual, consilierea părinţilor sau aparţinătorilor de a informa copii despre boala lor

într-o manieră sensibilă şi individualizată. Este, astfel, util a se solicita părinţilor acordul să li

se răspundă copiilor la întrebări sincer iar terapeutul să falsifice deliberat adevărul (16).

Dezbaterile cu privire la drepturile copilului au căpătat un nou profil în ultimii ani, odată cu

acceptarea din ce în ce mai largă în legile naţionale şi internaţionale că şi copiii sunt persoane

încadrate în drepturile umane de bază. Cea mai semnificativă contribuţie în acest profil a fost

adoptarea, în 1989, de către Adunarea Generală a Organizaţiei Naţiunilor Unite, a Convenţiei

asupra Drepturilor Copilului. Articolul 12 al acestei Convenţii stipulează că tuturor copiilor

capabili să-şi exprime vederile trebuie să li se acorde oportunitatea de a participa la deciziile

care îi implică (21).

O recunoaştere a respectului faţă de voinţa copilului o reprezintă modificarea înţelegerii

statutului tradiţional al copilului în familie şi societate. În ceea ce priveşte minorul, căruia îi

lipseşte capacitatea de a consimţi, trebuie ţinut seama de împrejurarea ca o intervenţie nu se

poate efectua decât spre beneficiul său direct şi numai cu autorizaţia reprezentantului legal,

sau a unei alte autorităţi, persoane ori instanţe desemnate prin lege. Părerea minorului poate fi

însă luată în considerare ca un factor din ce în ce mai hotărâtor, în raport cu vârsta şi gradul

său de maturitate. Şi în cazul minorului, autorizaţia acordată poate fi în orice moment retrasă

în interesul persoanei vizate (13).

Totuşi, un număr de argumente bine cunoscute pot fi aduse împotriva implicării copilului în

decizia cu privire la sănătatea, pornind de la teoria dezvoltării până la lipsa de capacitate în a

înţelege gravitatea unor decizii importante.

The American Academy of Pediatrics a argumentat că „întreaga doctrină a consimţământului

informat prezintă o aplicabilitate limitată la medicii pediatri” (10). În consecinţă, conform

AAP, consimţământul poate fi acordat numai de către pacientul „cu capacitate adecvată de

decizie şi cu împuternicire legală”. În contrast, părinţii (sau alţi aparţinători legali) pot acorda

permisiunea informată, iar copilului i se solicită să-şi dea asentimentul ori de câte ori este

nevoie. AAP notează că asentimentul solicitat este mai puternic când „intervenţia propusă nu

este esenţială pentru sănătatea copilului şi/sau poate fi practicată fără un risc substanţial”

Această condiţie nu se aplică în general la tratamentul de primă linie în oncologia pediatrică.

În schimb, în circumstanţe precum recidiva bolii sau evoluţie nefavorabilă, când raportul

risc/beneficiu după tratament este mai puţin clar, este foarte important a se solicita acordul

copilului (6).

Comparaţie între procesul consimţământului informat pediatric şi cel al adultului în

cadrul studiilor clinice

În boala canceroasă, se asistă la o activitate susţinută de cercetare şi experimentală medicală.

Este important a se nota diferenţa practică între consimţământul în scop de tratament standard

şi consimţământul de participare într-un studiu (trial) cu medicaţie experimentală.

Consimţământul la tratament evoluează ca o doctrină, pe care pacienţii o primesc pentru a se

proteja contra practicilor de malpraxis. Spre deosebire de acesta, consimţământul la

participarea într-un studiu de cercetare este dezvoltat ca un important element al eticii

cercetării clinice, actul prin care pacientul aprobă participarea într-o cercetare medicală pe

baza informaţiilor furnizate de medic sau cercetător. Informarea corectă şi obţinerea

consimţământului informat în cazul pacienţilor cu potenţial de a deveni subiecţi în cadrul

studiilor clinice reprezintă o garanţie etică în procesul de cercetare privind ameliorarea

terapiilor în cancer (20). Cel puţin doi factori complică abordarea consimţământului informat

în oncologia pediatrică. Primul, majoritatea dialogului are loc între medic şi părinţi sau alţi

factori decizionali, deci este mai frecvent afectat de problema autonomiei pacientului. Al

doilea, un număr tot mai mare de pacienţi îngrijiţi în cadrul studiilor clinice solicită să fie

informaţi atât cu privire la protocolul clinic cât şi la rezultatele cercetării (20).

Standardele actuale de consimţământ informat în cadrul studiilor clinice sunt aceleaşi cu cele

aplicate în oncologie şi medicina în totalitate. Acestea sunt derivate din principiile de

autonomie, beneficiu şi justiţie. Acesta presupune necesitatea unei informări complete,

capacitatea de înţelegere şi susţinerea de către factorii de decizie a ceea ce oferă studiul clinic

ca o opinie terapeutică (18).

Deşi, în oncologia pediatrică şi în cea a adultului, scopurile consimţământului informat sunt

similare, consimţământul informat în situaţia participării la studii clinice este supusă unor

constrângeri etice suplimentare la copil. În ambele situaţii (adult şi copil), consimţământul

informat în cadrul studiilor clinice va include informaţii despre: scopurile tratamentului,

inclusiv procedura de randomizare, riscurile anticipate, beneficiile anticipate, procedurile sau

terapiile anticipate şi caracterul non-obligatoriu.

Decizia va fi luată având în vedere informaţiile prezentate asupra scopurile tratamentului şi

procedurilor, riscurile anticipate şi beneficiile posibile, intervenţiile terapeutice alternative,

consecinţele refuzului acestora (3).

Un studiu randomizat a studiat problema consimţământului informat în studiile clinice la copil

comparativ cu cele ale adultului, în termenii comparării procesului de informare a pacientului.

Scopul acestui a fost identificarea diferenţelor semnificative între cele două procese, în

dorinţa de a optimiza procesul de informare în cadrul studiilor clinice randomizate (19).

Datele studiului au identificat diferenţe semnificative între procesul consimţământului

informat la adult şi copil. Conform acestui studiu, pacienţii oncologici adulţi au fost, în medie,

mai bine informaţi şi mai activ angajaţi de către oncolog. În schimb, terapeuţii pediatri au

furnizat mai multe informaţii despre supravieţuire/curabilitate, randomizare şi absenţa

constrângerii. Dificultăţile de înţelegere au fost mai frecvente în cadrul factorilor de decizie

pediatrici. Studiile au demonstrat că adulţii pot alege tratamente diferite în funcţie de

informarea medicală, dacă riscurile sunt prezentate ca probabilitate de succes sau de eşec.

Acest aspect psihologic prezintă o importanţă particulară în practica oncologiei pediatrice:

dacă, de exemplu, un clinician îşi prezintă opiniile în termenii şansei sale de control a bolii

sau prezintă alternativele în termenii probabilităţii de recidivă tumorală.

Procesul obţinerii consimţământului informat al adultului este mai puţin afectat de chestiunile

de autonomie, posibilitatea de coerciţie a familiei sale şi alţi factori legaţi de etica deciziei.

Mediul oncologic adult este caracterizat printr-o o relaţie mai directă, mai puţin ambiguă între

medic şi pacient, factor care poate explica de ce factorii de decizie adulţi prezintă o încredere

mai mare în oncolog şi regretă mai puţin înrolarea sau nu în studiul clinic. Factorii de decizie

pediatrici necesită mai frecvent ajutor în înţelegerea tratamentului în cadrul trialului clinic şi a

beneficiilor faţă de tratamentul standard. Elementele consimţământului informat sunt mai

puţin înţelese de factorii de decizie pediatrici fără o prealabilă explicaţie a diferenţelor dintre

opţiunile terapeutice. Oncologii pediatri sunt puşi mai frecvent în situaţia de a indica foarte

clar părinţilor când se discută opţiunile terapeutice în cadrul trialului şi când se discută

opţiunile tratamentului standard. Fraze precum „aceasta se aplică în studiul clinic, dar nu şi în

cadrul tratamentului standard” sau „aceasta se va întâmpla numai dacă decideţi sau nu să

participaţi în studiul clinic” sunt de importanţă vitală şi trebuie repetate în cursul procesului

obţinerii consimţământ informat (20).

Procesul de „randomizare” necesită a fi mai bine explicat factorilor de decizie pediatrici. Este

necesar a fi clarificat că desemnare randomizată a tratamentului este una dintre procedurile

care fac diferenţa între participanţii la studii clinice faţă de procedurile standard. Acest fapt

poate ajuta decizia pediatrului pentru o mai bună înţelegere că participarea poate implica una

din multiplele probleme posibile, inclusiv tratamentul pe care copilul lor l-ar primi oricum

chiar dacă nu participă în acest studiu clinic (21).

Efectul rasei, educaţiei şi alte aspecte sociale sunt implicate în procesul consimţământului

pediatric în studiile clinice (19).

Concluzii

Dilemele etice în oncologia pediatrică sunt prezente la fiecare etapă a obţinerii

consimţământului informat. Problemele de competenţă şi capacitate sunt mai puţin clarificate

şi supuse controverselor.

În mod particular în oncologia pediatrică, unde pacienţii şi familiile trebuie să facă faţă mai

multor decizii pe parcursul evoluţiei bolii, se va recunoaşte importanţa consimţământului

informat ca un proces continuu.

Cel puţin doi factori particularizează consimţământul informat în pediatrie. În primul rând,

majoritatea conversaţiilor şi deciziilor au loc mai întâi între clinicieni şi părinţi şi implică

pacientul-copil în măsura dezvoltării capacităţilor sale. În al doilea rând, numărul de pacienţi

cu vârstă pediatrică care sunt îngrijiţi în contextul studiilor clinice este în creştere. Diferenţele

între consimţământul informat în oncologia adultului şi pediatrică comportă diferenţe privind

nivelul de informare, angajamentul activ, cunoaşterea riscurilor majore şi a randomizării.

Dificultăţile de înţelegere şi emoţionale sunt mai frecvente în oncologia pediatrică.

Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora diferenţele între consimţământul informat

la adult şi copil în oncologie. Bibliografie

1. Astărăstoae V, Trif BA. Essentialia in bioetica. Iaşi, Editura Cantes, 1998.

2. Astărăstoae V, Ungureanu MC, Stoica O. Probleme etice şi legale ale noilor tehnologii reproductive.

Rev Rom Bioetica; 2003; 1 (2): 54.

3. Azoicăi D. Etica cercetării clinice. O prioritate în medicina bazată pe dovezi. Rev Rom Bioetica; 1

(2), 2003: 42.

4. Berg J. Informed consent. Oxford, Oxford University Press 2001: 340-351.

5. Bild E, Ştefan D. Aspecte etice în clinica oncologică. Rev Rom Bioetica; 2 (4), 2004: …

6. Committee on Bioethics of the American Academy of Pediatrics. Informed consent, parental

permission and assessment in pediatric practice. Pediatrics; 1995; 95: 314-317.

7. Drane JE. The many faces of competency. Hastings Cent Rep; 1985; 15: 17-21.

8. Emanuel EJ. Etics in cancer care and reserch- informed consend In DeVita,Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 2885-2887.

9. Farnell SM. Medical research: Why trouble with the patient informed consent? Med Pediatr Oncol

2002; 39: 207-209.