35

35. Reglatorii homeostaziei minerale osoase

Principalii reglatori ai homeostaziei calciului i fosfailor sunt parathormonul sau paratirina (PTH), vitamina D i calcitonina, prin intervenia lor asupra organelor int: oase, intestin, rinichi. Ali hormoni prolactina, hormonul de cretere (GH), insulina, hormonii tiroidieni (T3 i T4), glucocorticoizii i hormonii sexuali pot fi considerai reglatori secundari ai homeostaziei calciului i fosfailor.

35.1. Parathormonul (paratirina)

Paratirina (PTH) este un hormon peptidic secretat de paratiroide. Secreia sa este stimulat de scderea nivelului calcemiei. Regleaz fluxul de calciu i fosfai prin membranele celulare de la nivel intestinal, osos i renal, rezultatul fiind creterea nivelului calcemiei serice i scderea potasemiei.

La nivel intestinal, crete absorbia calciului i fosfatului, prin intermediul calcitriolului (form activ a vitaminei D).

La nivel renal crete reabsorbia tubular a calciului i scade reabsorbia fosfatului, rezultatul final fiind de reducere a excreiei calciului i de cretere a eliminrii fosfatului. n plus, stimuleaz, prin aciunea sa la nivel renal, producia de calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D) a se vedea fig. 35.1.

La nivel osos efectele difer n funcie de nivelul plasmatic al PTH. Astfel, n doze mici stimuleaz formarea osoas, prin creterea activitii osteoblatilor. n prezent, sunt n studiu analogi ai PTH pentru utilizarea n tratamentul osteoporozei. n doze mari stimuleaz activitatea i numrul osteoclatilor, responsabili de resorbia osoas, cu eliberare de calciu i fosfai n circulaie.

Efectul osos global al PTH este de cretere a turnover-ului osos sau de stimulare a remodelrii osoase (a se vedea tabel nr. 35.1)

Tabel nr. 35.1. Aciunile PTH, vitaminei D i calcitoninei asupra metabolismului fosfocalcic i a procesului de mineralizare osoas

Parathormon

(PTH)Vitamina DCalcitonina

IntestinCrete absorbia calciului i

fosfailor (prin activarea calcifediol n calcitriol)Crete absorbia calciului i fosfailor prin forma cea mai activ (calcitriol)Crete absorbia calciului (prin stimularea formrii de calcitriol n rinichi)

RinichiScade excreia de calciu (favoriznd reabsorbia tubular distal)

n doze mici crete excreia de fosfai (inhib reabsorbia tubular)Scade excreia de calciu i fosfai prin stimularea reabsorbiei tubulare proximale (calcifediol i calcitriol)Crete excreia de calciu i fosfai prin inhibarea reabsorbiei lor tubulare

Oasen doze mari crete osteoliza prin stimularea activitii osteoclatilor, cu eliberare de calciu i fosfai n circulaieStimuleaz osteogeneza i mineralizarea osoas normal (calcifediol i calcitriol);

n doze mari stimuleaz osteoclatii, cu mobilizarea calciului din oase (calcitriol)Inhib osteoliza prin scderea activitii osteoclastelor

Efectele asupra nivelelor serice de calciu si fosfaiCrete calcemia, scade fosfatemiaCrete calcemia i fosfatemiaScade calcemia i fosfatemia

Aciunile paratirinei se datoreaz n principal activrii adenilat ciclazei, cu creterea cantitii de AMPc n celulele int menionate anterior.

Utilizrile sale terapeutice au fost iniial ca tratament de substituie al strilor acute de hipoparatiroidism cu tetanie. Actualmente se folosesc analogi de sintez, cum ar fi teriparatida, polipeptid ce conine doar 34 aminoacizi din structura paratirinei; aceasta este utilizat n scop diagnostic al hipoparatiroidismului i, recent, n terapia osteoporozei.

35.2. Vitamina D

Vitamina D este, alturi de parathormon, un reglator principal al homeostaziei calciului i fosfailor. Este un secosteroid produs n piele din 4-dehidrocolesterol sub influena razelor ultraviolete (a se vedea fig. 35.1.), rezultnd colecalciferolul (vitamina D3). Exist i un alt precursor coninut n mucegaiuri i fungi, ergosterolul, care, tot sub influena radiaiilor UV, formeaz ergocalciferolul (vitamina D2). Vitamina D (n spe formele D2 i D3) sunt prohormoni-calciferoli, servind ca precursori unor metabolii biologic activi. Aceste procese de activare au loc n ficat, unde sufer o prim hidroxilare n poziia 25 i se formeaz 25-hidroxivitamina D (25-OH-calciferol = calcifediol). Acest calcifediol sufer, n rinichi, o nou activare, printr-o hidroxilare fie n poziia 1, rezultnd 1,25 dihidroxivitamina D (1,25-dihidroxicalciferol-calcitriol) fie n poziia 24, rezultnd 24,25 dihidroxivitamina D (24,25-dihidroxicalciferol-secalciferol). Dintre toi aceti compui, calcitriolul este cel mai activ, ceilali avnd un efect biologic mai redus.

Calciferolii se absorb n intestinul proximal n prezena bilei, apoi sunt transportai la ficat inclui n chilomicroni. Circulaia n snge se face sub form legat de o alfa globulin specific, iar depozitarea are loc n ficat i esutul gras, pentru mai multe luni. Eliminarea se face n special pe cale biliar.

Dup cum se tie, vitamina D, sub toate formele sale, este esenial n homeostazia calciului i fosfailor, asigurnd creterea calcemiei i a fosfatemiei. Fiind derivai steroidieni, acioneaz asupra unor receptori nucleari care aparin superfamiliei receptorilor steroidieni i, dup fixarea de ADN, moduleaz transcripia genic.

Dup cum se observ n tabelul nr. 35.1 vitamina D acioneaz la toate cele 3 nivele intestin, rinichi, oase pentru a menine homeostazia fosfocalcic.

7 dehidrocolesterol

ergosterol (origine vegetal)

UV (n piele)

colecalciferol(vitamina D3)

ergocalciferol (vitamina D2)

(endogen)

(exogen)

Calciferoli circulani

(vitaminele D3 i D2)

Ficat

forma activ 25-OH-calciferoli (calcifediol)

Rinichi

PTH

-

24,25 (OH)2 calciferol

1,25 (OH)2 calciferol

(secalciferol)

calcitriol (forma cea mai activ)

Acioneaz pe - rinichi

- intestin

- oase

calcemia

fosfatemia

Fig. nr. 35.1. Calea de activare a vitaminei D i mecanismele de control (a se vedea textul)

Legend: stimuleaz; inhib; crete; UV ultraviolete

n plus fa de efectele menionate n tabel, derivaii de vitamin D favorizeaz aciunea PTH pe rinichi (calcifediolul), inhib sinteza de ARNm pentru PTH (realizeaz un control de tip feed-back negativ calcitriolul), regleaz sinteza de citokine, cu stimularea diferenierii celulare (calcipotriolul utilizat n tratamentul psoriazisului).

Derivaii de vitamin D au indicaii variate:

- profilaxia i tratamentul rahitismului i osteomalaciei. Acestea sunt datorate unui deficit de vitamin D, manifestndu-se prin scderea mineralizrii osoase la copii (rahitism) sau la aduli (osteomalacie). Profilaxia rahitismului la sugari se face prin suplimentarea a 400 u.i. vitamina D zilnic. Curativ, n hipovitaminoze, se dau intre 4000 u.i./zi la copii i 2000 u.i./zi la aduli, n asociere cu preparate de calciu i fosfai i cu o diet hipercalcic. Se folosesc mai ales colecalciferolul (vitamina D3) sau ergocalciferolul (vitamina D2), mai rar calcifediolul. n formele severe, cu tulburri digestive, sau n urgene, se pot utiliza preparate injectabile i.m. n doze mari (ntre 50 000 200 000 u.i./zi) cteva zile, cu scderea ulterioar a dozelor.

- hipoparatiroidism se folosete vitamina D (25 000 100 000 u.i. de 3 ori/sptmn) n asociere cu preparate orale de calciu. Se poate folosi i calcitriolul, cu efect mai rapid de cretere a calcemiei sau dihidrotahisterolul (derivat de ergosterol) cu aciune semnificativ la nivel osos i care nu necesit activare renal, controlat i de PTH.

- osteoporoza vitamina D (400-800 u.i./zi) n asociaie cu suplimente orale de calciu pot fi utilizate cu oarecare succes pentru a stimula absorbia intestinal a calciului, deficitar frecvent n caz de osteoporoz. n plus, inhib secreia de PTH i stimularea turn-over-ului osos de ctre acesta. Studii recente au artat c att calcitriolul ct i analogul su 1 (OH) D3 alfacalcidol cresc masa osoas i reduc incidena fracturilor.

- osteodistrofia din insuficiena renal cronic este dat de inhibarea formrii de calcitriol, cu perturbarea homeostaziei calciului a crui nivel plasmatic scade, i a fosfailor crora le cresc nivelurile serice, cu stimularea secundar a secreiei de PTH. Se folosete dihidrotahisterol, alfacalcidol sau calcitriol, compui care nu necesit activare renal.

- psoriazis se folosete calcipotriolul, un analog sintetic al calcitriolului, n aplicaii topice, n formele uoare sau medii de psoriazis vulgar.35.3. Calcitonina

Este un hormon peptidic secretat de celulele parafoliculare ale tiroidei mamiferelor. Ca atare, creterea concentraiei serice a calciului determin creterea secreiei sale.

Ca i pentru PTH i vitamina D, aciunile sale se manifest la cele 3 niveluri: intestinal, renal i osos, aa cum se observ n tabelul 35.1.

n ansamblu, este un hormon de cruare a calciului, cu inhibarea eliberrii sale din oase i protecia acestora. Aciunea sa fiziologic este important mai ales la copiii n cretere, fiind minor la aduli.

Principalele indicaii terapeutice sunt boala Paget, n care exist un turn-over osos exagerat, cu creterea numrului de osteoclati i osteoblati; osteoporoza postmenopauz, n care calcitonina este eficient mai ales cnd turn-over-ul osos este mare. Nu se cunoate exact dac are un efect cert, pe termen lung, asupra creterii masei osoase i a reducerii numrului de fracturi. Sunt indicate i n strile de hipercalcemie de diverse cauze precum i n pancreatita acut, pentru c inhib secreia gastric i pancreatic.

Se folosesc terapeutic calcitonina uman sau de somon (cu durat de aciune mai lung i poten mai mare). Acestea se administreaz n urgene subcutanat, intramuscular sau n tratamentul de ntreinere, sub form de spray nazal.

35.4 . Glucocorticoizii

Altereaz homeostazia mineral osoas prin antagonizarea aciunii vitaminei D de cretere a transportului intestinal de calciu, prin stimularea excreiei renale de calciu, prin blocarea sintezei de colagen osos i prin creterea aciunii PTH de tip osteolitic (efect incert). Se tie c administrarea prelungit de glucocorticoizi induce osteoporoz la aduli i afecteaz creterea scheletului la copii. (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii).

35.5. Estrogenii

Pornind de la observaia c estrogenii pot preveni pierderea osoas accelerat imediat n postmenopauz, s-a avansat ipoteza c acetia reduc aciunea de cretere a resorbiei osoase a PTH. Prezena de receptori estrogenici la nivel osos sugereaz c aceti hormoni sexuali au un efect direct asupra procesului de remaniere osoas. Din aceste considerente, principala utilizare terapeutic a estrogenilor n ceea ce privesc tulburrile homeostaziei minerale osoase este osteoporoza postmenopauz.