Clinica de Gastroenterologie, Hepatologie i Endoscopie Digestiv S.U.U. Elias

BOALA ULCEROAS Conf. dr. Tudor NICOLAIE

Clinica de Gastroenterologie S.U.U. Elias

Ulcer ULCER = Lips de substan n planul (mucoasei) de peste 2 mm. (4 mm.)

Ulceraie (eroziune) lips de substan de mai puin de 2 mm.

PATOLOGIE PEPTICClasic no acid no ulcer este valabil i azi;

Afeciunile care apar n zona de influen a secreiei clorhidro-peptice gastrice;

Poate fi extins i la eroziuni;

nseamn n fond patologie exprimat de eroziuni i ulcere determinat de secreia clorhidro-peptic

FAMILIA AFECIUNILOR PEPTICE DIGESTIVE STOMACUL + VECINII

BOALA DE REFLUX GASTRO-ESOFAGIAN (EROZIV, NONEROZIV I COMPLICAIILE)

GASTRITELE I ULCERUL GASTRIC (HP pozitiv, AINS pozitiv, stri particulare)

ULCERUL DUODENAL SI DUODENITELE EROZIVE ( HP pozitive, AINS pozitive, situaii particulare)

ECHILIBRUL DINTREFACTORII DE APRARE I CEI DE AGRESIUNEFACTORIDEAGRESIUNEFACTORIDEAPARARE Ac. clorhidric + pepsin

Helicobacter Pylori

AINS Secreie de mucus + bicarbonat

Integritatea epitelial

Integritatea circulaieiNUULCER

FACTORIDEAGRESIUNEFACTORIDEAPARARE Ac. clorhidric + pepsina

Helicobacter Pylori

AINS Secr. de mucus + bicarbonat

Integritatea epiteliala

Integritatea circulatieiDAULCERDEZECHILIBRUL DINTREFACTORII DE APARARE I CEI DE AGRESIUNE

Secreia clorhidropeptic exageratCelula parietala(HCl-secretorie)Celula G(gastrin-secretorie)Celula D(somatostatin-secretorie) Populaie crescut Conducere vagal exagerat Sensibilitate exagerat pentru gastrin Hipergastrinemie postprandial Secreie redus+-

Helicobacter pyloriActivitate indirectCreterea aciditii secreiei gastrice

Activitate directleziuni ale epiteliului gastric i duodenaldeclanarea inflamaieiulcerogeneza

Helicobacter pylori

ALI SPIRILI GASTRICI

ALI SPIRILI GASTRICI (LA PISIC)

InfeciaH. PyloriGastrina SMS Gastritcronictip BCelulaparietalH.Pyloricolonizeaza

(actiune nociva directa)Cag A + citotoxinMECANISMUL AGRESIV CUMULAT - HIPERACIDITATE - H.Pylori

InfeciaH. PyloriGastrina SMS Gastritcronictip BCelulaparietalFactori geneticiFactoride mediuDebit acid METAPLAZIE GASTRICAIN BULBH.Pyloricolonizeaza

(actiune nociva directa)Cag A + citotoxinMECANISMUL AGRESIV CUMULAT - HIPERACIDITATE - H.Pylori

InfeciaH. PyloriGastrina SMS Gastritcronictip BCelulaparietalFactori geneticiFactoride mediuDebit acid METAPLAZIE GASTRICAIN BULBBULBITAULCER DUODENALH.Pyloricolonizeaza

(actiune nociva directa)Cag A + citotoxinMECANISMUL AGRESIV CUMULAT - HIPERACIDITATE - H.Pylori

InfeciaH. PyloriGastrina SMS Gastritcronictip BCelulaparietalFactori geneticiFactoride mediuDebit acid METAPLAZIE GASTRICAIN BULBBULBITAULCER DUODENALH.Pyloricolonizeaza

(actiune nociva directa)Cag A + citotoxinMECANISMUL AGRESIV CUMULAT - HIPERACIDITATE - H.Pylori

CARE ESTE LEGATURA NTRE H.Pylori I SECREIA ACID ?FUNDUSANTRUM-++CelulaDCelulaG-SMSAciunea indirect a H.Pyloricreterea secreiei acideH+++++ECLCelulaparietala++HiCALEA VAGALgenetic++Hp

Helicobacter pylorigenotipuriH2NCOOH0200400600Celula epitelialVac ACitotoxina vacuolizantRag medie101 KDa36 KDa120 KDaInsula de patogenicitate cag APic BPic ACag ANF-KBFactor nuclearde translaieNucleuGenaIL-8ARNmIL-8Translare nuclear

Mucoasa gastric(m.e. scaning)

Efect vacuolizant al HP

AINSFosfolipidemembranareAcidarahidonicPgG2PgH2TromboxanProstaglandine Sintez de mucus i bicarbonatFosfolipaza A2Ciclooxigenaza-Efect topicDirectasupracelulei

ULCERUL GASTRIC I DUODENALDIAGNOSTIC POZITIVDIAGNOSTIC CLINIC = SUSPICIUNEDIAGNOSTIC PARACLINICDIAGNOSTICUL NISEIDIAGNOSTICUL PATOGENIC HPAINSALTEDIAGNOSTICUL HISTOPATOLOGICDIAGNOSTIC DIFERENIALEVALUAREA TERAPIEI

DIAGNOSTIC CLINICANAMNEZA

DUREREARITMICITATEEPISODICITATEPERIODICITATESCHIMBRIGREURI VRSTURINB PIROZIS = BRGEEX. OBIECTIV= COMPLICAIIHEMORAGIE ==> OCPENETRAIE ==> DORSALPERFORAIE ==> Abd. Ac.STENOZ ==> VRSTURI

DIFERENIERE DE DISPEPSIA FUNCIONAL

CLINICA ULCERULUI GASTRIC I DUODENALSIMPTOMATOLOGIE DUREREA = SIMPTOM CARDINALALTE SIMPTOME

EXAMEN OBIECTIV = DE IMPORTAN MAI MIC N ABSENA COMPLICAIILORCRITERII DE DIFERENIERE CLINICE NTRE ULCERUL GASTRIC I DUODENAL

DUREREAINTENSITATE = DE OBICEI INTENSLOCALIZARE = EPIGASTRU MIJLOCIU (hipoc dr ) IRADIERE T12-L1RITMICITATE = LEGAT DE MESEUD = CALMATUG = CALMARE -> REAPARIIE - > CALMARE SPEPISODICITATE = 2 spt. - 30 %; 6 spt 60 %;PERIODICITATE = RECURENA 70 % ( 4X/AN )SEZONIERE ?MODIFICRI ALE CARACTERELOR = INTENSITATE, LOCALIZARE, RITMICITATE ==> PENETRARE

CLINICA ULCERULUIALTE SIMPTOME = VARIABILE, NECARACTERISTICEVRSTURIUG CALMEAZUD = ACIDEPERSONALITATE DE TIP ULCEROS ?EXAMEN OBIECTIVPALPARE = LOCALIZAT, PENETRARE

COMPLICAII

DIAGNOSTIC DIFERENIAL

ARBORE DECIZIONAL CLINIC DURERE EPIGASTRIC

LOCALIZATEXTINS

RITMATA DE MESE NUF.INTENSANU UG / D ECG

EDSTRATAMENT AL UG /D +-ECO, ALTE

DIFERENIERE ULCER GASTRIC / ULCER DUODENALANTECEDENTE = IMPORTANTERECIDIVE MAI RARELOCALIZARE IDENTICLOCALIZAREEPIGASTRU SUPERIORARIE < NETRITMICITATE2 h. POSTPRANDIALCALMAT -REAPARE POSTPRANDIALANTECEDENTE = IMPORTANTEPERSONALE + FAMILIALEFUMATLOCALIZARE1/2 XIFO-OMBILICARIE NETRITMICITATECALMAT DE ALIMENTE

DIFERENIERE ULCER GASTRIC / ULCER DUODENALVRSTA PESTE 56 ANISEX FEMININNEINFLUENAT DE ANTIACIDEVRSTURA CALMEAZ

NEDISCRIMINATIVE EPISODICITATEA I PERIODICITATEAVRST SUB 40 ANISEX MASCULINCALMAT DE ANTIACIDEVRSATURI ACIDE (CALMEAZ)

DURERE NOCTURN

DIAGNOSTICUL NIEIDIAGNOSTIC RADIOLOGICULCER DUODENAL = RX POATE FI SUFICIENT DAC:SEMNE RADIOLOGICE DE NISEMNE INDIRECTE + CLINIC SUGESTIV

NU PUNE DIAGNOSTIC PATOGENIC

N ULCERUL GASTRIC NU ESTE SUFICIENT CHIAR CU CRITERII CLARE DE BENIGNITATE

DIAGNOSTICUL NIEIDIAGNOSTIC RADIOLOGICULCER DUODENAL = RX POATE FI SUFICIENT DAC:SEMNE RADIOLOGICE DE NISEMNE INDIRECTE + CLINIC SUGESTIV

NU PUNE DIAGNOSTIC PATOGENIC

N ULCERUL GASTRIC NU ESTE SUFICIENT CHIAR CU CRITERII CLARE DE BENIGNITATEDIAGNOSTIC ENDOSCOPIC = CHEIA DE BOLT A DIAGNOSTICULUI ULCERULUICOOPERARE RADIOLOG ENDOSCOPIST - ZONE OARBE

DIAGNOSTIC ECOGRAFIC ?

ULCER GASTRIC EDS OBLIGATORIE INDIFERENT DE CARACTERELE RXEDS OBLIGATORIE INDIFERENT DE STADIUL EVOLUTIVEVIDENIEREA NTREGULUI STOMAC (ZONE OARBE )CRITERII DE BENIGNITATEMAJORE ( BAZA, MARGINI, MUCOASA NCONJURTOARE )MINORE (FORMA, ADNCIMEA, SEMNE INDIRECTE

ENDOBIOPSIE CU EXAMEN HISTOPATOLOGIC

STADIILE EVOLUTIVE ALE ULCERULUI GASTRIC ( CICLUL BENIGN )STADIUL ACUT = A ( ACTIVE )A-1 = ROTUND, TANAT, EDEMAIAT, PSEUDOMEMBRANE;A-2 = SCADE EDEMUL, HIPEREMIE, CONVERGEN PLIURI;

STADIILE EVOLUTIVE ALE ULCERULUI GASTRIC ( CICLUL BENIGN )STADIUL ACUT = A ( ACTIVE )A-1 = ROTUND, TANAT, EDEMAIAT, PSEUDOMEMBRANE;A-2 = SCADE EDEMUL, HIPEREMIE, CONVERGEN PLIURI;STADIUL DE VINDECARE = H ( HEALING )H - 1 = MARGINI PLATE, HIPEREMIE, CONVERGEN MARCAT;H - 2 = DIMENSIUNI MICORATE, HIPEREMIE REDUS

STADIILE EVOLUTIVE ALE ULCERULUI GASTRIC ( CICLUL BENIGN )STADIUL ACUT = A ( ACTIVE )A-1 = ROTUND, TANAT, EDEMAIAT, PSEUDOMEMBRANE;A-2 = SCADE EDEMUL, HIPEREMIE, CONVERGEN PLIURI;STADIUL DE VINDECARE = H ( HEALING )H - 1 = MARGINI PLATE, HIPEREMIE, CONVERGEN MARCAT;H - 2 = DIMENSIUNI MICORATE, HIPEREMIE REDUSSTADIUL DE CICATRICE = S ( SCAR)S - 1 = CICATRICE ROIE = HIPEREMIE;S - 2 = CICATRICE ALB = COMPLET = OPRIRE TRATAMENT ANTISECRETOR

STADIILE EVOLUTIVE ALE ULCERULUI GASTRIC ( CICLUL BENIGN )STADIUL ACUT = A ( ACTIVE )A-1 = ROTUND, TANAT, EDEMAIAT, PSEUDOMEMBRANE;A-2 = SCADE EDEMUL, HIPEREMIE, CONVERGEN PLIURI;STADIUL DE VINDECARE = H ( HEALING )H - 1 = MARGINI PLATE, HIPEREMIE, CONVERGEN MARCAT;H - 2 = DIMENSIUNI MICORATE, HIPEREMIE REDUSSTADIUL DE CICATRICE = S ( SCAR)S - 1 = CICATRICE ROIE = HIPEREMIE;S - 2 = CICATRICE ALB = COMPLET = OPRIRE TRATAMENT ANTISECRETOR

ULCERUL DUODENALERA HELICOBACTER PYLORIEVIDENIERE EDS A NIEI DOAR LA SIMPTOMATOLOGIE TIPIC CU RX -EDS > RX LA SALAMI ULCEREDS > RX LA ULCER ( LINIAR ) PE CICATRICESTADII EVOLUTIVE ASEMANATOARE CU CELE GASTRICE DAR MAI GREU DE EVIDENIATDIAGNOSTICUL METAPLAZIEIDIAGNOSTIC BACTERIOLOGIC

DIAGNOSTIC ANATOMOPATOLOGICCLASIFICAREA JOHNSON ( CSENDES )

1 = UG MICA CURBURA2 = UG + UD3 = UG PREPILORIC4 = UG JUXTACARDIAL5 = UG MARE CURBURA PRIN AINSHISTOPATOLOGIA = EVIDENTIERE DE HELICOBACTER PYLORI PRIN COLORATII SPECIALEDIAGNOSTICUL METAPLAZIEI GASTRICE N DUODENDIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE AL UG

DIAGNOSTICUL FACTORILOR DECLANSATORIDIAGNOSTICUL GASTRITEI CU HELICOBACTER PYLORITESTE ACCESIBILE N CONDIII DE AMBULATORIMUNOLOGICERESPIRATORIITESTE ACCESIBILE N SPITALHISTOLOGICBACTERIOLOGICUREAZA

DETERMINAREA SECREIEI ACIDE GASTRICE NO ACID NO ULCER NO HP NO ULCER

DETERMINARE SECREIEI ACIDE BAZALE SAU STIMULATE CU HISTAMIN SAU PENTAGASTRIN

UTIL DOAR N TRIALURI DE CERCETARE SAU PENTRU ULCERE ENDOCRINE ( ZOLLINGER ELLISON )

DIAGNOSTIC DIFERENTIALAFECIUNI DIGESTIVE

DISPEPSIE FUNCTIONALAFECIUNI ORGANICE PANCREATITA AC. SI CRCOLICA BILIARISCHEMIE MEZENTERICAPENDICITA Ac.AFECIUNI EXTRADIGESTIVE

IMA POSTEROINFERIORPERICARDITACOLICA BILIARAFECIUNI DE PERETE ABDOMINALPNEUMONIA

EVALUAREA ULCERULUI GASTRIC I DUODENALULCER GASTRIC = POSIBIL MALIGNIZARE

EVALUAREA CICATRIZARII LA 1 LUN

SUPRAVEGHEREA CICATRICEI LA 6, 12 LUNI , APOI LA 2 ANI

OBLIGATORIU EDS + BPULCER DUODENAL = ERADICARE HELICOBACTER

LA 30 DE ZILE DUPA TERMINAREA TRATAMENT ANTI HP (Ag. Fecal HP)

TEST RAPID LA UREAZA

TEST RESPIRATOR

NU TEST IMUNOLOGIC

ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC N ULCERUL DUODENAL SIMPTOM SPECIFIC

EDS + TEST LA UREAZA PT HPsau RX + TEST HP RESPIRATOR SAU IMUNOLOGIC

+ = TRATAMENT AS+AHP- = ALTE EXPLORARI ( ECO, BIOCHIMIE, HEMATO. )

SIMPTOM NESPECIFIC

EDS + TEST LA UREAZA

+ = TRATAMENT AS + AHP- = ECO SAU ALTE TESTE ( ECG, HEMATO, BIOCHIMIE )

ALGORITM DE DIAGNOSTIC N ULCERUL GASTRICSIMPTOME SPECIFICE RX = CONFIRMARE / SUSPICIUNE ULCER GASTRIC ==> EDS + BP

RX NEGATIV ==> EDS + ALTE INVESTIGATII ( ECO, BIOCHIMIE, HEMATOLOGIE )

TRATAMENTSIMPTOME ALARMANTE ( ANEMIE , SCADERE PONDERALA, DISFAGIE , ETC )

EDS CU BIOPSIE GHIDAT+ = TRATAMENT AHP + AS

Neo = CHIRURGIEUG REBEL = CHIRURGIETRATEMENT MEDICAL

ROLUL MEDICULUI DE FAMILIE/GASTROENTEROLOGMEDIC DE FAMILIE

SUSPICIUNE DIAGNOSTIC CLINIC

RADIOLOGIE + UD ==>TEST RESPIRATOR SAU IMUNOLOGIC EVENTUAL TRATAMENT EMPIRIC ANTI HP + ANTI SECRETOR

RADIOLOGIE + UG ==> EDS = SPECIALISTMEDIC SPECIALIST GASTROENTEROLOG

EVALUAREA UD REZISTENTE LA TRATAMENT

EVALUAREA HP REZISTENT LA ERADICARE

EVALUAREA TUTUROR UG INDIFERENT DE STADIUL EVOLUTIV

Tratamentul secretiei gastrice acide - istoric*Rubio MD. Drugs 2005; 65 (suppl 1): 1-6Omeprazol

ANTISECRETORII

OMEPRAZOLUL (O) --eficacitate i anti-HP n vitro dar nu i n vivo. Doza terapeutic de 4 sptmni este de 20 mg./zi. n tratamentul de 1 sptmn se includ doza duble de 20 mg X 2 / zi .

RANITIDINA ( R ) -- Fr nici un fel de eficien anti HP. doza terapeutic este cea obinuit de 300 mg./zi timp de 4 sptmni. Nu sunt studii suficiente tripla terapie R versus O

FAMOTIDINA (Fa) -- Foarte puin studiat n scheme anti HP. Doza utilizat este de 40 mg./zi

Raiunea administrrii tratamentului antisecretor

Hiperaciditatea rmne factor principal

Infecia cu Hp augmenteaz aciditatea

Eradicarea Hp nu s-a dovedit c este suficient pentru epitelizarea niei

n continuarea tratamentului anti-Hp, este indicat tratamentul antisecretor

Raiunile fiziopatologice ale tratamentului infeciei cu Helicobacter Pylori

Relaia HP Inflamaie ; rolul agresiunii AINS

Helicobacter pylori mecanisme imunologice incomplete stimul imunologic complex

Helicobacter pylori i cancerul gastric

Factorii de virulen ai HP

MEDICAIEANTISECRETORII :IPPEsomeprazolOmeprazolLansoprazolPantoprazolRabeprazol

Bloc. Recept. H2 Ranitidina FamotidinaANTI-HELICOBACTER : Subcitrat de BismutMetronidazolAmoxicilinaTetraciclinaEritromicinaClarithromicinaFurazolidonLevofloxacina

ERADICARE - CLEARENCE - VINDECARE

ERADICARE = Dispariia HP la 4-8 spt. de la terminarea tratamentului dovedit prin: Histopatologie sau culturiTeste indirecte ( ureaza, C13, C14)Ag. HP fecal

CLEARENCE = Dispariia temporar a HP < 4 s dup ntreruperea tratamentului anti+acid

VINDECARE = Ulcer gastric/Duodenal confirmat endoscopic Gastrit cronic confirmat histopatologic

Cnd eradicm infecia cu Helicobacter Pylori ?

a. Ulcer duodenal

b.Ulcer gastric

c. Gastrita cronic

d.Dispepsie funcional

e.Alte situaii

TIPUL DE TERAPIE ERADICARE HP

a. MONOTERAPIE - eficien minim, risc de rezisten microbian

TIPUL DE TERAPIE ERADICARE HP

a. MONOTERAPIE - eficien minim, risc de rezisten microbian

b. BITERAPIE - rate de eradicare de obicei < 60%

TIPUL DE TERAPIE ERADICARE HP

a. MONOTERAPIE - eficien minim, risc de rezisten microbian

b. BITERAPIE - rate de eradicare de obicei < 60%

c. TRITERAPIE = 1 antisecretor + 2 Anti HP. Eradicare > 90%

TIPUL DE TERAPIE ERADICARE HP

a. MONOTERAPIE - eficien minim, risc de rezisten microbian

b. BITERAPIE - rate de eradicare de obicei < 60%

c. TRITERAPIE = 1 antisecretor + 2 Anti HP. Eradicare > 90%

d. TERAPIE CVADRUPL - Efic. max. dar toleran sczut; Cost ridicat

TIPUL DE TERAPIE ERADICARE HP

a. MONOTERAPIE - eficien minim, risc de rezisten microbian

b. BITERAPIE - rate de eradicare de obicei < 60%

c. TRITERAPIE = 1 antisecretor + 2 Anti HP. Eradicare > 90%

d. TERAPIE CVADRUPL - Efic. max. dar toleran sczut; Cost ridicat

e. TERAPIA SECVENIAL

TIPUL DE TERAPIE ERADICARE HP

a. MONOTERAPIE - eficien minim, risc de rezisten microbian

b. BITERAPIE - rate de eradicare de obicei < 60%

c. TRITERAPIE = 1 antisecretor + 2 Anti HP. Eradicare > 90%

d. TERAPIE CVADRUPL - Efic. max. dar toleran sczut; Cost ridicat

e. TERAPIA SECVENIAL

DURATA TRATAMENTULUITRATAMENT ANTI HP

1 zi - Complian mare + Cost sczut. Eficien n studiu1 sptmna - Raport Complian /cost/eficien optim 2 sptmni - Eficien mare. Cost ridicat dar toleran mai slabTRAT. ANTISECRETOR

1 sptmn - insuficent pentru vindecarea niei ( studii recente ?)4 sptmni - cicatrizare obinuit8 sptmni - ineficiena vindecrii nisei = Chirurgie ?

Protocolul de tratament secvenial american

REGIM duratMedicament 1Medicament 2Medicament 3Medicament 4PRIMA LINIE DE TRATAMENT(5 zile ; ziua 1-5)Omeprazol(20 mg. x 2/zi)Amoxicilin(1000 mg. x 2/zi)_________________(5 zile ; ziua 6-10Omeprazol(20 mg. x 2/zi)Claritromicin(500 mg. x 2/ziTinidazol500 mg. x 2/zi________A DOUA LINIE DE TRATAMENTRegim 3 : OBTM(14 zile)Omeprazol(20 mg. x 2/zi)Bismut subsalicilat(2cp. x 4 /zi)Tetraciclin(500mg. x 4 /zi)Metronidazol500 mg. x 2/zi

Protocolul de tratament american 2010

REGIM duratMedicament 1Medicament 2Medicament 3Medicament 4PRIMA LINIE DE TRATAMENTRegim 1 : OCA(7-14 zile)Omeprazol(20 mg. x 2/zi)Claritromicin(500 mg. x 2/zi)Amoxicilin(1g. X 2/zi)________Regim 2 : OCM(7-14 zile)Omeprazol(20 mg. x 2/zi)Claritromicin(500 mg. x 2/ziMetronidazol500 mg. x 2/zi________A DOUA LINIE DE TRATAMENTRegim 3 : OBTM(14 zile)Omeprazol(20 mg. x 2/zi)Bismut subsalicilat(2cp. x 4 /zi)Tetraciclin(500mg. x 4 /zi)Metronidazol500 mg. x 2/zi

COMPLICAIILE ULCERULUI GASTRIC DUODENALRATA DE VINDECARESPONTAN = 60 % N 12 SRECURENAPE ACELAI LOC60 %

PERFORAIAPENETRAIAHDSMALIGNIZARERATA DE VINDECARESPONTAN = 40 % N 4 SRECURENAINDEX DE RISC = FUMAT, ALCOOL ,< 40 a, CICATRIZARE80 % HDSPERFORAIAPENETRAIESTENOZ PILORODUODENALA

MALIGNIZAREAPRACTIC DOAR UGTEORII ULCER CANCER CANCER ULCERATTIPURI ENDOSCOPICE :SANCTUAR = MARGINESTRATUM I = FUND ACTIV

STRATUM II = FUND CICATRIZARE

CONCLUZIIRATA COMPLICAIILOR SCADE N ERA ANTISECRETORIILOR EFICIENTE I A TRATAMENTULUI ANTI HELICOBACTER

ULCERUL GASTRIC TREBUIE URMRIT N TOATE FAZELE EVOLUTIVE N VEDEREA DEPISTRII PRECOCE A ULCER - CANCERULUI

IMPORTANT1 Ulcerul gastric i duodenal sunt favorizate de HP i AINS

2. Ulcerul duodenal se vindec i nu recidiveaz dup tratament corect

3. Ulcerul gastric se poate maligniza (poate fi de fapt cancer); obligatorie endoscopia pentru a face biopsie i examen histologic

IMPORTANT4. Tratamentul ulcerului duodenal HP +

Omeprazol 20 mg / zi 4 saptClarithromicina 1000 mg ( 500 la 12 h) 1 saptAmoxiciclina 2000 mg ( 1000 la 12 h) 1 sapt

ncepute concomitent

V MULUMESC!!

*******************************************************************