4. Internationaler Diätetik Kongress

Warburg Hypothese bestätigt -Therapeutische Konsequenzen

Dr. Johannes F. Coy

Dr. rer. nat. Johannes F. Coy Studium 1985 - 1990

Universität Tübingen / Biologiestudium Diplomarbeit 1990 - 1991

Deutsches KrebsforschungszentrumHeidelberg Abteilung Prof. Schwab

 Doktorarbeit 1992 - 1996

Deutsches KrebsforschungszentrumHeidelberg Abteilung Prof. Poustka

 Postdoc-Zeit 1996 - 2001

Deutsches KrebsforschungszentrumHeidelbergAbteilung Prof. Poustka

Industrietätigkeit/ 2001 - 2003Firmengründungen Firma mtm laboratories AG, Heidelberg

Leiter der Target-Validierung

April 2003Gründung TAVARTIS GmbH

 seit Mai 2004 R-Biopharm AG, Darmstadt Leiter der Onkologie

Februar 2006Gründung TAVARGENIX

GmbH

Gatenby and Gillies, Nature Reviews Cancer 2004

Glukose-Metabolismusvisualisiert durch 18F-FDG-PET

Glukose

Laktat

PET-Diagnostik

LDHLaktat

‚black box ?‘

Glukose

Laktat

Embden-MeyerhofPathway

Pentose-PhosphatPathway

Glukose

Laktat

Embden-MeyerhofPathway

Pentose-PhosphatPathway

KontrolliertdurchTransketolaseEnzym Reaktionen

Magenkarzinome N1 T1 N2 T2 N3 T3 N4 T4 N5 T5

LungenadenokarzinomeN1 T1 N2 T2 N3 T3 N4 T4 N5 T5

Tumor spezifische Überexpression des Transketolase-like-1 Gens (TKTL1)

46.2

205.1

1.0 2.2 8.0

0

50

100

150

200

250

T1 T2 T3 T4 T5

Fo

ld in

du

cti

on

31.1

1.2 1.0

10.7

1.3

0

5

10

15

20

25

30

35

T1 T2 T3 T4 T5

Fo

ld in

du

cti

on

Real time PCR Real time PCR

Magenkarzinom

Gesundes Magenepithelgewebe

Magenkarzinom

Magenkarzinom

Kolonkarzinom - TKTL1 negativ

Kolonkarzinom - TKTL1 positv

Ovarialkarzinom

Glioblastoma (+++ positive, Bild A-C, 250x ) und korrespondierdes Normalgewebe von Patient A (D, 400x)

primary melanoma

melanoma metastasis infiltrating melanoma

Primäres Melanom

Melanom-Metastase Infiltrierendes Melanom

Mammakarzinom – TKTL1 negativ

Mammakarzinom – TKTL1 positiv

Mammakarzinom–Metastase

nicht-invasives invasives

Blasenkarzinom

C5 C5

C3 C7

C5

C3 C2

Zwei-Substratreaktion Ein-Substratreaktion

Transketolase

C5 C5

C3 C7

Transketolase

C5

C3 C2

Phospho-Ketolase

Eukaryotische Zelle Prokaryotische Zelle(Milchsäurebakterien)

Erlaubt eineMitochondrien-unabhängige Energieproduktion(ATP-Bildung) !

Acetyl-CoA

Glukose

Dihydroxy-aceton-P

Glyzerin-aldehyd-3-P

Ribulose–5-P

C5 (Xylulose-5-P) C5 (Ribose-5-P)

C 5

C 7C 3

C 4

C 3

(GAP)

C 5

(Xylulose-5-P)

[Transketolases]

+ +

+

+

ca. 90%

Synthesese von Nukleotiden

Methylglyoxal

D-Laktat

Pyruvat

Fettsäure- synthase

CO2

Atmungskette

CO2

Zitrat- zyklus

ATP Synthese

Glutamat

[Transketolases]

[Transaldolase]

Carboanhydrase

M2PK

TKTL1

Glukose

Laktat

Mitochondrien

Glutamin

Mitochondrien

Glukose

Zitratzyklus

EMP

Sauerstoff ist vorhanden

Hoch effizienter GlukoseabbauMaximale Energieausbeute

CO2 and H2O

ATP

Mitochondrien

Glukose

Zitratzyklus

EMP

Sauerstoff fehlt (z.B. Muskel)

Ineffizienter GlukoseabbauSauerstoff unterdrückt diesen Vergärungsstoffwechsel(Pasteur-Effekt)

CO2 and H2O

Laktat

Mitochondria

Glukose

Citrate cycle

EMP

Sauerstoff ist vorhanden oder abwesend

• Ineffizienter Glukoseabbau• Kompensiert durch die große Menge von Glukose die abgebaut wird• Die gewonnene Energie ist gleich

CO2 and H2O

Laktat

PPP

Matrix-Abbau > Invasion & MetastasierungHIF1 Stabilisierung > Angiogenese

> Resistenz gegenüber

Strahlentherapie

Inaktive Mitochondrien > Inhibierung der Apoptose> Resistenz gegenüber Chemotherapie

Nobelpreisträger Otto Warburg, 1924:

Krebszellen vergären Glukose zu Milchsäure, auch wenn Sauerstoff da ist (Warburg-Effekt).

Hypothese von Warburg:

Krebs ist die Konsequenz des

Abschaltens der Zuckerverbrennung

und des

Anschaltens der Zuckervergärung

TKTL1-positiver Tumor

Therapeutische Optionen:

Hemmung des TKTL1-Enzyms durch ein Medikament (ist in der Entwicklung)

Hemmung des TKTL1-Stoffwechsels durch TKTL1-Ernährungstherapie

www.r-biopharm.com

R-BIOPHARM AG

Oncology

R-Biopharm AG, Germany Dr. Johannes F. Coy

Dr. Sigrun Langbein, MannheimProf. Peter Alken, MannheimDr. Frank Willeke, MannheimDr. Wilko Staiger, MannheimDr. Rainer Grobholz, MannheimDr. Monica Zerilli, PalermoProf. Giorgio Stassi, PalermoProf. Axel zur Hausen, FreiburgDr. Elmar Stickeler, FreiburgProf. Gerald Gitsch, FreiburgDr. Martha Földi, FreiburgDr. Ulrike Kämmerer, WürzburgDr. Hans-Ullrich Völker, Würzburg