Patologia musculaturii scheletice si a sinapsei neuromusculare.

Generalitati.Bolile musculare se incadreaza in patologia unitatii motorii si cuprind: -bolile primitive ale fibrei musculare: distrofiile musculare, glicogenozele, miotoniile , paraliziile diskaliemice, polimiozitele.

Generalitati.Miopatia este consecinta a unei disfunctii structurale,electrice sau biochimice a fibrelor musculare sau a tesutului interstitial.

Miopatii genetice.1.Distrofiile musculare-defect primar al fibrelor musculare care degenereaza progresiv.2.Miopatiile cu -tulburari in dezvoltarea fibrelor musculare.3.Miopatiile metabolice-lipidoze,glicogenoze.4.Canalopatiile-tulburari genetice ale proteinelor din componenta canalelor ionice ale sarcolemei.

Miopatii dobandite.1.Miopatii toxice -statine, alcool,cortizon .2.Miopatii inflamatorii -polimiozita,dermato- miozita .3.Miopatii infectioase -HIV,trichinela .4.Miopatii endocrine-boli ale tiroidei,suprare-nalelor.

Manifestari clinice .Scaderea fortei musculare in special la nivelul centurilor(dificultate la ridicarea bratelor,la ridicarea de pe sol,la urcatul scarilor.Atrofia masei musculare si pseudohipertrofii(inlocuirea fibrelor musculare cu tesut conjunctiv)Facies miopatic-prin afectarea musculaturii OMT si mimicii(facies adormit).Diplopie,tulburari de deglutitie,fonatie,Dispnee prin afectarea m. toracaliCardiomiopatie.Pierderea reactiei idiomusculare(contractia musculara la percutia muschiului)

Examene biochimiceCreatin kinaza - creste in formele cu distructie rapida a fibrei m.(n.=180u/ml)Dozarea hormonilor tiroidieniIonograma(paraliziile diskaliemice)

Examenul electric. La EMG cu ac, traseu miogen ,cu potentiale de unitate motorie cu amplitudi-ne si durata scazuta,incidenta crescuta a potentialelor polifazice,interferenta rapida.Viteze de conducere motorii si senzitive pe nervi,normale.

Biopsia musculara.Este standardul de aur ,obligatoriu, pentru diagnosticul unei miopatii.

Se executa pe un muschi moderat afectat.

Aspectul microscopic al biopsiei in miopatie.Fibrele atrofiate sunt dispuse la intamplare spre deosebire de atrofiile neurogene unde sunt grupate.Apar fibre hipertrofiate.Nuclei plasati central(normal periferic)Degenerare hialinaHiperplazia tesutului conjunctiv,grasime in exces.Reactie interstitiala.La testele de imunohistochimie,se gasesc anticorpi antidistrofina,antiproteine sarcoglicanice.

Teste genetice.Analiza AND pentru identificarea mutatiei genetice.

Distrofia musculara DuchenneTransmitere genetica recesiv legat de cromozomul X- afecteaza sexul masculin,femeile transmit gena.Gena responsabila este situata pe bratul scurt al cromozomului X77-proteina codificata:distrofina. Mutatia genei,inhiba procesul de transcriptie al distrofinei.Distrofina,intra in constitutia citoscheletului fibrelor musculare si stabilizeaza sarcolema.Absenta distrofinei,determina instabilitatea sarcolemei si procesul de necroza a fibrelor musculare.

Clinic.Debut la 3-5 ani prin dificultate la urcatul scarilor,mers,ridicatul de jos(catarare pe el insusi) mers leganat,hiperlordoza.Atrofie musculara la nivelul centurii pelvine scapulare,m.paraspinali cu cifoza,a m. intercostali.Pseudohipertrofie gambiera pe grupul posterior cu atrofia lojei anterioare a gambei,scurtarea tendonului lui Achile,mers pe varfuri.Cardiomiopatie complicata cu insuficienta cardiaca,tulburari de ritm.

Diagnostic.Aspect clinic,EMG,biopsie,enzime muscularePrenatal-in saptamana 9-a,analiza celulelor trofoblastului;in saptamana12-a analiza amniocitelor.

Transmiterea in distrofia musculara Duchene

Evolutie.In jurul varstei de 12 ani pacientii sunt imobilizati in scaun cu rotileCauze de deces- infectii intercurente la un pacient imobilizat la pat,cu insuficienta respiratorie.

Distrofia musculara tip Becker -KienerAre o incidenta mai mica fata de forma DuchenneDefectul genetic la nivelul distrofinei,este mai putin exprimat.Se transmite recesiv,legat de cromozomul X.Debut mai tardiv(15-18ani)Simptome similare,mai blande,supravietuire pana la 40 ani.Fii celor cu distrofie Becker nu sunt purtatori ai mutatiei,fiicele transmit boala.

Distrofia musculara ,forma centurilor-Walton.Autosomal recesiva,sunt afectate 4 gene ce codifica proteine diferiteDebut lent in decada 2-3 Clinic sunt afectati muschii centurii scapulare,urmati de centura pelvina,fara fata si maini.CK moderat crescute,biopsie caracteris- tica, EMG miogen.Evolutie 20 ani.

Distrofia facio-scapulo-humerala.Autosomal dominanta si autosomal recesiva legata de cromozomul X. Debut in copilarie sau adolescentaAmiotrofia fetei,frunte neteda,ocluzia fantelor palpebrale incompleta,disparitia pliurilor faciale.Deficit pe centura scapularaSe poate adauga deficit pelvin.

Distrofia oculo-faringianaTransmisie autosomal dominantaDebut in decada 5-6 de viataEvolutie lentaPtoza palpebrala,afectarea muschilor extrinseci oculari.Tulburari de deglutitieSe face dg. diferential cu miastenia.CK normalEMG,biopsie miogena.

Distrofiile musculare miotoniceGrup de afectiuni musculare caracterizat prin asocierea amiotrofiilor cu sindromul miotonic ce consta in decontractie musculara lenta.

EMG-activitate electrica musculara repetitiva.

Clinic.Fenomenul miotonic-este dominant;el se amelioreaza progresiv cu repetarea miscarii.Mimica blocata Vorbire dificila prin miotonia limbii,tulburari de deglutitie.Miotonia pleoapelor (la coborarea privirii,pleoapele raman in urma)Miotonia pupilei-RFM lent

Distrofia miotonica pura-Thomsen.Afecteaza predominant sexul masculinTransmitere autosomal recesivaAspect atletic-pseudohipertrofie musculara Evolutie benignaAbsenta f. musculare tip II

Distrofia miotonica Steinert.Transmitere autosomal dominanta.Defectul consta in repetitia anormala a segmentului CTG de pe cromozomul 19.Aparitia simptomelor se datoreaza sechestrarii intranucleare a ARNmutant si tulburarii generale a metabolismului intracelular al ARN.

Forma comuna.Debut in decada 3-4.Facies ,,adormit,,Atrofia m. temporal,maseter,sternocleido-mastoidianAmiotrofii distale, ce se extind in evolutie si proximal.Fenomen miotonicTulburari de fonatie,deglutitie,rar oftalmoplegie.Debilitate mintalaCataractaTulburari endocrine(gonadale)Tulburari de conducere(bloc AV)Tulburari de motilitate si gastrica.

Tratament simptomatic.Fenitoin,mexitil.

Miopatiile inflamatorii Polimiozitele sunt afectiuni inflamatorii nesupurative ale muschilor.-Debut la orice varsta-Pot fi primare sau secundare(paraneo,cola-genoze)-Histologic:necroza fib.musculare,degrada-re hialina,infiltrare limfoplasmocitara.-Se pot asocia cu leziuni cutanate,neuropatie periferica.

Forme clinice.Acuta.

Subacuta

Cronica.

Forma acuta.

Debut acut cu:febra,dureri musculare,stare alterataMuschi infiltrati,durerosi la palpareSunt afectati muschii proximali,cei de inervatie asa zis bulbara,respiratori,miocardul.Coafectare viscerala,articulara.Paraclinic:VSH crescut,CK crescutEMG miogenBiopsie caractristica.

Forma subacutaTablou inflamator discretDureri muscularePolineuropatie de insotireROT absenteHistologic:atrofie neurogena,atrofii difuze,infiltrate inflamatorii.

Forma cronicaDebut la 40 aniPrinde m.centurilor,apar atrofii si tulburari functionaleDurerea musculara poate lipsiCK,VSH crescute.Biopsie pozitiva.

Tratament.Antiinflamatorii nesteroidiene

Corticoterapie

Imunosupresoare(azatioprina)

Patologia sinapsei neuromusculare.

Blocul postsinaptic=blocarea receptorilor de Ach sau depolarizarea excesiva.Blocarea RAch prin anticorpi in miastenie si in sindroamele miastenice.Blocarea prin toxine:curara,toxina din veninul de sarpe(alfa-bungarotoxina)Depolarizarea excesiva a placii neromusculare prin supradozarea subst.anticolinesterazice.

Definiie:Miastenia definete un grup de boli autoimune ale receptorilor nicotinici postsinaptici de la nivelul plcilor neuromotorii, tradus prin deficit fluctuant al musculaturii striate, agravat de efort i ameliorat de repaus i medicaie anticolinesterazic.

Caracteristici:

-prezena anticorpilor antireceptori de Ach la nivelul versantului postsinaptic al plcii neuromusculare - 80% din cazuri sunt seropozitive.

-anticorpi anti fibra musculara - determin inhibarea receptorilor de Ach prin mesager secund-10% din cazuri

-disfuncia canalelor lente acetilcholindependente, determinat genetic.

Date importante din istoricul miasteniei:-1672- prima descriere fcut de Th. Willis-1895- primete denumirea de miastenia gravis, dat de neurologul german Friedreich Jolly

-1976- demonstrarea anticorpilor antireceptori de Ach- (AchR -Lidstorm .a.)

-2001- evidenierea anticorpilor muscle specific kinase la pacienii seronegativi pentru AchR -Koch .a.

Epidemiologie:Incidena: 1-4 la 100 000 de indivizi / anPrevalena: 140 la 1000 000 de indivizi Femeile sunt mai frecvent afectate, n raport de 3:2.Debutul: mai frecvent ntre a doua i a patra decad la femei i n decada a asea la brbaiAsocieri patologice:-timomul-15% din cazuri-hipertiroidismul- 5% din cazuri-hipotiroidismul- 5% din cazuri-poliartrita reumatoid- 4% din cazuri

Fiziopatologie:n formele seropozitive:

-la nivelul timusului- apar autoanticorpi ndreptai mpotriva AchR, exprimat de celulele mioide din timus. -aceti anticorpi reacioneaz ncruciat cu AchR de la nivelul plcii neuromotorii.

n formele seronegative (anticorpi anti AchR abseni):-cu debut tardiv . In cele asociate cu timoame apar anticorpi care acioneaz asupra altor receptori ai celulelor musculare:receptorul de ryanodin (RyR) de la nivelul canalelor de calciu, din reticulul sarcoplasmaticanticorpi mpotriva unor proteine structurale musculare (anticorpi antikinaz muscular specific MuSK)

Numrul de AchR scade prin trei mecanisme:-liz efectiv mediat de complement-blocaj farmacologic-fenomene de downregulation datorate legrii ncruciate a receptorilor adiaceni

Scderea numrului de receptori funcionali determin o transmisie sinaptic diminuat.

Diagnostic clinic:-diminuarea progresiv a forei musculaturii striate, paralel cu efortul

-refacere la repaus-accentuarea deficitului n a doua parte a zilei

-absena semnelor de afectare neurogen

Topografia deficitului miastenic:-afectarea musculaturii extrinseci a globilor oculari-afectarea musculaturii de inervaie bulbar-afectarea musculaturii centurilor-afectarea musculaturii respiratorii

Manifestri clinice:-la nivelul globilor oculari:deficit motor fluctuant, constnd n ptoz palpebral asimetric, diplopie15%- deficitul rmne cantonat la acest nivel, dnd forma clinic de miastenie ocular-prin afectarea muchilor bulbari: dizartrie, disfonie, tulburri de deglutiie, masticaie, mimic.-afectarea musculaturii axiale i a centurilor, care determin dificultate la ridicarea n ortostaiune, mers, orice activitate fiind efectuat cu pauze de refacere.

Evoluia clinic:-fr tratament, evoluia este variabil, cu agravare progresiv n cteva luni, provocat de infecii, sarcin, tulburri electrolitice, medicamente care interfer cu transmisia neuromuscular: antihipertensive, antiaritmice, unele antibiotice, antiepileptice, psihotrope, relaxani musculari, corticoizi

-cu tratament, n prezent, durata de via se apropie de cea a populaiei generale.

Criza miastenic i colinergic-survine mai frecvent n primul an de boalCriza miastenic:Clinic:-insuficien respiratorie-anxietate extrem i confuzie-ptoz palpebral, midriaz-dizartrie, disfagie-paloare, tahicardie

Tratamentul crizei miastenice:-intubare oro-traheal, asisten ventilatorie-administrarea de anticholinesterazice-plasmaferez-administrare de imunglobuline intravenos

Criza colinergicExcesul de medicaie anticolinesterazic determin: insuficien respiratoriebronhospasm, wheezingdizartrie, disfagiemiozbradicardiehipersalivaieincontinen de urin, tenesmefasciculaii

Tratamentul crizei colinergice:-suport ventilator-administrare de bronhodilatatoare anticholinergice-atropin-reducerea dozei de inhibitor de Ach-esteraz

Clasificarea OssermanI. Miastenia gravis la copil:I.1.Miastenia neonatalI.2.Miastenia juvenilII.Miastenia gravis la adult:II.1. Miastenia ocularII.2.Miastenia generalizata.benign-progresie lent, fr crize miastenice, rspunde la medicaieb.moderat-implicare sever scheletic i bulbar, rspuns nesatisfctor la medicaie, fr crize miasteniceII.3. Miastenia acut fulminant-progresie rapid, crize miastenice, rspuns slab la tratament, frecvent asociere cu timoame, mortalitate crescut

II.4. Miastenie sever tardiv: apare dup mai mult de doi ani n formele II.1 i II.2, evoluia fiind ca n forma II.3.

Diagnosticul paraclinic (n condiii ideale):1.detectare anticorpilor antiAchR- folosind celule musculare marcate cu 125I- alfa bungarotoxin2.detectarea anticorpilor antiRyR i antititin au un titru ridicat n cazul timoamelor (70%), metoda avnd o sensibilitate superioar tomografiei de mediastin n diferenierea ntre hipertrofia de timus i timom3.examenul electromiografic- care trebuie s evidenieze:-conducerea cu decrement la stimulare repetitiv

4. testele farmacologice sunt rezervate pacienilor seronegativi la care nu se poate efectua EMG pe fibr unic: se administreaz 10 mg edrofoniu i.v., testul fiind pozitiv dac apare o cretere a forei n musculatura afectat.5.tomografia computerizat sau IRM de mediastin pentru a exclude un timom.

Diagnosticul diferenial:i propune:- diferenierea miasteniei de alte sindroame miastenice-identificarea afeciunilor asociate1.polimiozita- prezint deficit motor proximal la nivelul centurilor, uneori exist un rspuns la edrofoniu,diagnosticul pozitiv punndu-se pe EMG, biopsie muscular, creterea enzimelor musculare2.tireotoxicoza- se poate asocia cu miastenie sau miopatie, diferenierea fcndu-se prin testul cu edrofoniu

3.miopatiile mitocondriale-oftalmoplegia extern cronic progresiv cu rspuns posibil pozitiv la testul cu edrofoniu, la care se adaug EMG asemntor miasteniei, poate fi difereniat prin dozarea anticorpilor antiAchR i biopsie muscular.4.poliradiculonevrita acut- forma cu prinderea nervilor cranieni, poate rspunde parial la anticolinesterazice, dar ROT sunt abolite, se asociaz tulburri de sensibilitate, iar EMG stabilete diagnosticul.5. sindromul Eaton-Lambert- manifestrile clinice sunt cauzate de anticorpi direcionai mpotriva canalelor de calciu voltaj-dependente

de la nivelul terminaiilor nervoase motorii.Inactivarea acestor canale scade influxul de calciu indus de potenialul de aciune i determin o scdere a eliberrii de Ach.Afectarea transmisiei neuromusculare are loc la nivel presinaptic, spre deosebire de miastenia gravis.2/3 din cazuri: substratul etiologic este o neoplazie(pulmonar, gastric, sn, rect)Simptomele preced cu pn la doi ani descoperirea tumorii1/3 din cazuri: se manifest asociat cu alte boli autoimune

Sindromul Eaton LambertClinic:-deficit i fatigabilitate predominent n centura pelvin, -deficitul se amelioreaz tranzitor la primele micri-se asociaz cu manifestri vegetative (hipotensiune ortostatic, uscciunea gurii, impoten)Examenul EMG:-evideniaz amplitudine sczut a potenialelor de aciune (sub 5 mV) n musculatura intrinsec a minii

-conducerea cu increment (peste 50%) a amplitudinii potenialelor de aciune dup exerciiul fizic sau stimulare repetitivTratament:-imunosupresoare, plasmaferez-simptomatic:guanidin hidrocloric-sindromul paraneoplazic se amelioreaz sau se remite la tratamentul eficient al neoplaziei6.botulismul-cauzat de blocul presinaptic provocat de neurotoxina botulinicClinic: grea, vrsturi, uscciunea gurii, constipaie, diminuarea RFM

-afectarea musculaturii oculare i din domeniul de inervaie a nervilor bulbari, urmat de paralizia acut descendent7.sindroamele miastenice provocate de unele medicamente: aminoglicozide, antiaritmice, antidepresive

Tratamentul miastenieiSimptomatic, vizeaz:-creterea cantitii de Ach la nivelul fantei sinaptice prin administrare de anticolinesterazice, fornd transmisia sinaptic:neostigmin (miostin)-cp 15 mg- 1 tb la 2-3 hpiridostigmina (kalimin)-cp 60 mg la 3-4 hPatogenic:corticoterapie sau medicaie imunosupresoare care s mpiedice formarea anticorpilor-prednison: 1-1,5 mg/kg-poate produce o uoar agravare n primele 5 zile, care poate fi controlat prin anticholinesterazice sau plasmaferez

imunosupresoare:metotrexatciclosporinazatioprin 2,5 mgplasmafereza (prin imunoabsorbie sau dubl filtrare)- amelioreaz 90% din cazuri-se recomand n puseul sever (5 edine la interval de 1-2 zile) imunoglobuline i.v.- 400mg/kg/zi, 5 zile, au efect similar plasmaferezei, au avantajul c pot fi administrate intermitent, timp ndelungat.

Blocul presinaptic=reducerea eliberarii de Ach din terminatia nervoasa.Sindromul Eaton-Lambert-este o afectiune autoimuna a sinapsei in care autoanticorpii sunt dirijati impotriva canalelor de Ca+ voltaj dependente ale versantului presinaptic.Scade eliberarea de Ach ,aceasta fiind dependenta de activarea canalelor de Ca+voltaj dependente.

Sindromul E-L poate fi: -primar autoimun -asociat unei boli maligne-mai frecvent cancerului bronho-pulmonar cu celule mici(deoarece poate sa preceada simptomatologia pulmonara ,in prezenta sindr.E-L vor fi efectuate investigatii complete pulmonare)

Clinic.Fatigabilitate musculara ce se poate ameliora pasager dupa primele miscariDeficit predominent proximal,tulburari oculomotorii,deficit al musculaturii bulbare.Tulburari vegetative: uscaciunea gurii,impotenta.

Diagnostic.EMG-la stimularea electrica repetitiva ,po- tentialul muscular de actiune,initial diminuat creste decel putin doua ori.Determinare de anticorpi anti-canale de calciu.

Diagnostic diferential.MiasteniaMiopatiile inflamatoriiPolineuropatia inflamatorie demielinianta cronica.

Tratament.Terapia cancerului poate ameliora manifestarile.Se pot administra imunoglobuline,imuno- supresoare,prednison.Plasmafereza.

Blocul postsinaptic=blocarea receptorilor de Ach sau depolarizarea excesiva.Blocarea RAch prin anticorpi in miastenie si in sindroamele miastenice.Blocarea prin toxine:curara,toxina din veninul de sarpe(alfa-bungarotoxina)Depolarizarea excesiva a placii neromusculare prin supradozarea subst.anticolinesterazice.

Miastenia gravis.Boala autoimuna dobandita a sinapsei care afecteaza receptorii de Ach.Se caracterizeaza prin deficit al musculaturii striate ce apare la efort si se amelioreaza la repaus si sub actiunea subtantelor anticolinesterazice.Este o alta definitie.

Generalitati.

Muschii striati sunt formati din doua tipuri de fibre:-fibre tip I (T1)corespund muschiului rosu,tonic, lent; intra in componenta UM mari (300-1000fibre)prezente la nivelul centurilor si a m.paravertebrale cu rol in contractiile tonice si de forta.-fibre tipII(T2)corespund m. alb cu contractie rapida; intra in componenta UM mici(5-20 fibre) de la nivelul mainii ,m.cranieni cu rol in miscarea rapida si de precizie.

*