MASINI DE COMPRIMAT ROTATIVECONTROLUL CALITATII COMPRIMATELOR

Masini de comprimat rotativeCaracteristici; - pilnia de alimentare fixa - poansoanele si matritele sunt fixe pe un tambur rotativ a carei miscare este concomitenta cu o miscare ascendenta si descendenta a poansoanelor -ambele poansoane sunt active si exercita o presiune gradata si lenta asupra granulatelor ceea ce evita includerea de aer si duce la obt.comp cu structura uniforma -dupa obt.comprimatului acesta este ridicat de poansonul inferior si impins de un brat oblig lateral in vasul de culegere

Masinile rotative obisnuite pot da 200-1000comp.pe minutAbsenta socului face ca uzura sa fie mai micaViteza de functionare a masinii este de 5-20 de turatii pe minutForta cu care actioneaza este de 5-10tone pe cm2Comp.obt.au o structura uniforma datorita umplerii mai omogene a matritei si a presiunii exercitate simultan pe ambele fete Productivitatea depinde de nr.de poansoane folosit si de nr.posturilor de umplere Pot realiza 12.000-200.000 de comp.pe ora fata de1500-6000 la masina cu excentric

Functionarea masinilor de comprimatPoansoanela si matrita determina marimea si forma comprimatelorPoansoanele pot fi: -simple produc 1 comp.la o presare -multiple- produc 2,3,4,sau mai multe comprimate la fiecare presareMatritele cilindrice favorizeaza procesul comprimarii si evacuarea se face mai usorPe suprafata poansoanelor se pot practica diferite incizii sau reliefuri cum ar fi: - o linie mediana in relief -2 linii perpendiculare permitind divizarea in 2 sau 4 doze. -inscriptii gravate :numele produsului,doza, firma producatoare

Poansoanele pot avea concavitate rezultind comprimate bombate caracterizate prin 4 parametri: -diametru -raza curburii -grosimea comp.la centru -grosimea comp.la margine:comp.cu margini subtiri fiind mai fragile

Diametrul si grosimea comp.se aleg in functie de destinatia comp.si de forma de administrare. Ex.: -comp. de subt tb.sa fie mari,plate si dure -comp.care se inghit; sa nu aiba muchii,sau margini exagerate,sa aiba marime potrivita Forma comp. influenteaza dezagregarea; ex: forma lenticulara permite o mai buna actiune a lichidelor, comparativ cu un comp.plat Uneori se coloreaza pt. a atrage atentia sau pt. identificare

Pt. o productie ridicata si pt. materiale abrazive se folosesc poansoane din otel cu rezistenta moderata la uzura. La folosirea unei presiuni mari se sacrifica rezistenta la uzura si la frecare in favoarea rezistentei la rupere.Poansoanele tb.sa aiba suprafata perfect lucioasa prin cromarea partilor active terminale ale poansoanelor.sau siliconarea lor. In cazuri speciale se tefloneaza poansoanele ceea ce nu va permite aderarea materialuluiMatritele trebuie sa fie perfecte, cilindrice si f.bine lustruite.Spatiul dintre poanson si matrita este in mod obisnuit de 1/100mm.Cind acest joc este mai mare se produce o aglomerare de pulberi in spatiul liber

Punerea la punct a masinii: - se misca cu mina -se umple perfect matrita -se actioneaza masina cu volanul de mina -se controleaza rezistenta comprimatelor si in functie de aceasta se ajusteaza presiunea Se prepara un nr.de comp.actionind masina manual si se controleaza greutatea si duritatea lorSe actioneaza masina mecanic si se verifica primele comp.Daca acestea corespund se poate incepe comprimarea.

Cadenta masinii =nr.de comp.pe minut -marirea vitezei de lucru determina aparitia de comp. neuniforme si se uzeaza masinaViteza de lucru se alege fuctie de prop.fizice, chimice, electrice ale granulatului.Pilnia trebuie controlata pt. a se obtine o incarcatura potrivita de material.Se recomanda controlul comp.la 15-30min. In ceea ce priveste greutatea, duritatea si dezagregarea La sfirsitul sarjei sau zilei,masina se curata

Controlul calitii comprimatelor finite

Probele la care sunt supuse comprimatele urmresc determinarea principalelor caracteristici prin control: 1. organoleptic (prin care se apreciaz aspectul, forma, culoarea, gustul, mirosul); 2. fizic (prin care se stabilesc dimensiunile, uniformitatea masei, rezistena mecanic, dezagregarea); 3. chimic (prin care se determin dizolvarea, se face identificarea i dozarea substanelor active) i 4. microbiologic (determinarea ncrcturii microbiene i fungice).

I. Controlul organoleptic

a) Conform FR comprimatele neacoperite au :-form de discuri ialte forme, -aspect uniform, -margini intacte, -suprafaa plan sau convex,- gustul, mirosul i culoarea caracteristice substanelor folosite, -pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite semne (santuri, inscripionri).b) Comprimatele obinute din pulberi de origine vegetal sau animal i comprimatele cu aciune prelungit pot prezenta pigmentri sau particule diferit colorate dar repartizate uniform.

c) Comprimatele acoperite au de asemenea :-form de discuri sau alte forme,- aspect uniform, fr pete, -suprafa plan sau convex, continu, de obicei lucioas; -sunt albe sau colorate i -pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri.Omogenitatea suprafeei comprimatelor d indicaii asupra uniformitii dispersrii i respectiv asupra acoperirii uniforme. Omogenitatea se poate observa cu ochiul liber sau cu lupa.Schimbarea aspectului poate da indicaii asupra unor eventuale modificri petrecute n timp. Se recomand examinarea comprimatelor i dup ce au fost rupte, putndu-se astfel observa unele degradri ale comprimatelor, nedecelabile de la exterior.

II. Controlul fizic

1) Dimensiunile comprimatelorDiametrul i grosimea comprimatelor variaz n funcie de coninutul n substana activ i de modul de folosire a preparatului.Grosimea se determin i n timpul produciei, orice mas i grosime indicnd o presare diferit a materialului i deci un mers neregulat al mainii. La o main bine reglat diferenele de grosime nu depesc 1-1,5 %.Dimensiunile se determin cu ajutorul ublerului (instrument de msurat compus dintr-o rigl gradat care are la un capt un bra fix perpendicular pe ea i pe care poate aluneca o pies care poart un al doilea bra paralel cu primul. Msurarea se face prinznd comprimatul ntre cele dou brae.

Pentru comprimatele cu suprafee convexe se mai poate determina grosimea la centru i pe margini precum i raza de curbur (n special pentru nuclee).De obicei exist un raport ntre grosime i diametrul tabletei, optim fiind cel de 1:2. Tabletele cu diametru mai mare se nghit mai greu nefracionate i au o rezisten mecanic mai mic dect cele cu aceiai mas dar cu diametru mai mic.

2.Uniformitatea masei

-evaluarea greutatii medii este un mijloc de a verifica functionarea regulata a masinii -este o conditionarea automata aplicata in industrie; variatii mici in greutate ceeaza greutati mari la ambalare -asigura o productie regulata si economica Verificarea greutatii se consemneaza intr-o cartela de control tipF.R. prevede: se folosesc 20-30comp. -se cintaresc individual - se face greutatea medie din suma greutatilor comprimatelor impartite la nr. de comprimate -se stabileste greutatea medie pe comprimat dupa cintarirea exacta a celor 30 comprimate

Fa de masa medie calculat, masa individual poate s prezinte abateri procentuale care variaz n funcie de masa medie de la:+/- 10 % (pentru comprimate de pn la 150 mg) la +/- 5 % (pentru comprimate de 300 mg i mai mari). Pentru dou din cele 20 de comprimate se admit variaii odat i jumtate mai mari ca pentru celelalte.Pentru comprimatele acoperite cu zahr sunt aceleai exigene FR X face precizarea c dac nu se prevede altfel, comrpimatele acoperite cu pelicule (filmate), trebuie s ndeplineasc aceleai condiii.

3.Rezistenta Comprimatele trebuie s aibe o coeziune suficient pentru a-i pstra integritatea la manipulrile din timpul fabricaiei, ambalrii, transportului sau stocrii i utilizrii. Expresia "rezisten suficient" sugereaz c aceast caracteristic nu poate depi anumite limite deoarece ar fi compromise proprietile de dezagregare ale comprimatului, cedarea substanei active i deci nsi eficacitatea produsului.Indicaiile farmacopeelor asurpa rezistenei mecanice sunt n general vagi i imprecise.FR X nu face nici o meniune n acest sens i n general farmacopeele nu prevd probe normate pentru aprecierea acestei proprieti.Rezistena mecanic a comprimatelor se stabilete prin dou ncercri:- rezistena la rupere (la presiune) i- rezistena la frecare.

a) Rezistena la rupere sau duritateaSe poate aprecia subiectiv i empiric prin -ruperea tabletei ntre degete (o persoan cu experien poate aprecia cnd comprimatele au rezisten necorespunztoare) sau- prin lsarea comprimatului s cad de la aproximativ 1 m nlime pe duumea sau pe alt suprafa plan. O rezisten satisfctoare nu trebuie s permit spargerea comprimatului prin cdere liber.b:Rezistenta este determinata de greutatea suportata la rupere exprimata in Kg= rezistenta pe care o opune comprimatul datorita fortelor de coeziune , unor forte de solicitare externe care actioneaza prin sarcini de ruperen laboratoare de control se folosesc aparate speciale care dau presiunea minim necesar pentru a sparge un comprimat. Pentru aceasta comprimatul se aeaz pe un suport i asupra lui acioneaz progresiv o for de presiune rezultat sub aciunea:- fie a unei greuti variabile (aparate cu greutate tip Erweka), -fie a unui resort cu urub (aparat cu resort tip Monsanto) sau -a unui piston pneumatic (dispozitiv tip Strong Cobb) (C):

Se aseaza comp. pe un suport si asupra lui activeaza o bara care-l preseaza pina la rupere.Forta mecanica necesara ruperii este masurata cu dinamometru.Exista 3 tipuri de aparate in functie de modul in care se exercita presiunea necesara pt. ruperea comp.Dependent de directia in care se exercita presiunea avem : -cu directie radiala -cind comp.este presat pe partile laterale diametral opuse -cu directie axiala cind forta este perpendiculara pe fata comprimatului

Aparate cu greutateDetermina greutatea suportata la rupere exprimata in kgDispozitivul Erweka -este un aparat semiautomat -actioneaza datorita unei greutati cursor, unui piston cu extremitate sferica care preseaza comprimatul asezat vertical intr-un lacas scobit, fixat pe un suport. -are doua suporturi; unul pt. comp.pina la 10mm, altul pt.comp.mai mari;grosimea comp.nu are importanta.Suportul este reglabil, inaltimea permitind sa se regleze pozitia comp..Cind aceasta pozitie este exacta se aprinde un bec .Presiunea este exercitata de o greutate cursor generata de un motor. Cresterea se face lent si uniform. Cind se produce ruperea motorul se intrerupe.Un ac indicator indica pe o scara presiunea .Aceasta scara este etalonata de la 0-15Kg.si subdiviziuni din 250 in 250g.

Aparat cu resortPresiunea este exercitata de un arcDispozitivul Monsanto; -comp.este asezat pe un suport fix si asuptra lui actioneaza pe directie radiala un surub care este actionat manual pina la ruperea comp.Surubul este comandat de un arc care este in legatura cu o scala pe care se inregistreaza presiunea de la 0-20Kg. Dispozitivul are aspectul unei seringi.Durometrul Strong-CobbPresiunea se exercita cu aer comprimat - nu exista limite de determinare -presiunea este indicata de un manometru;ea este aplicata cu ajutorul unei pompe de mina usor si gradual ;presiunea se exercita pana cand comprimatul se sfarima si se citeste pe scala de inregistrare Masuratorile cu acest aparat sunt mai precise deoarece presiunea creste progresiv , lent si uniform Rezultatele sunt reproductibile numai la ac tip de aparat

b) Rezisten la frecare Rezisten la frecare (la eroziune, la abraziune, la uzur)este denumit i friabilitateaFriabilatorul Roche care determina rezistenta la indoire , tractiune sau flexiuneSe compune dintr-o toba rotativa cu diam de 30 cm si grosimea de 4 cm in care rostogolirea si caderea compr este realizata de un montant arcuit .Toba se roteste datorita unui motor care realizeaza 25 turatii pe minut Determinarea se face dupa 100 turatii respectiv 4 min Compr mai putin rezistente se sparg sau se uzeaza la margini Aceasta uzura se exprima in procente Limita max de friabilitate admisa este de 1 %(dupa unii 0.8%) ; peste aceste cifre rezistenta compr devine nesatisfacatoare

4.Dezagregarea-FRX Definitie : transformarea compr in particule fine cand sunt plasate intr-un mediu apos Capac de dezagregare este reprezentanta de dizolvarea completa a comprimatelor solubile sau cedarea comp insolubile sub forma de particule f mici intr-un lichid de testare apos la o anumita temp si intr-un interval de timp limitat Intre rezistenta mecanica a compr si timpul de dezagregare exista o interdependenta reciproca Conditia ideala este ca un compr sa aiba rezistenta mecanica mare si durata de dezagregare cat mai redusa Dezagregarea depinde de sa ,aditivi ,dim si forma compr, marimea , forma si structura granulatelor , modul de comprimare , etc

Subst med nu pot actiona daca nu se dezagrega sau se desfac in lichidele gastrice si intestinale in timp de 3-4 ore Probele de dezagregare stabilesc daca compr se dezagrega intr-un interval de timp convenabil in tractul gastro-intestinal , altfel compr cedeaza partial sa ptr ca trec in portiunea intestinala unde resorbtia se face mai greu sau pot fi eliminate ca atare Proba de dezagregare este necesara si la compr adm po care contin sa care nu sunt destinate resorbtiei Proba de dezagregare este executata astfel incat sa dea indicatii daca compr este gastro rezistent si se dezagrega in intestin Dezagregarea poate fi privita ca un proces invers fata de cel al comprimarii In prima faza , compr se desface in particule mai mari granulate , aceasta este dependenta de ag de dezagregare care se gaseste intre particule si care in contact cu apa se imbiba si sparge compr

In faza a doua part rezultate se pot desface in part fine , de fapt pulberea care a alcatuit granulatul . De fapt aceasta desfacere este fav de ag de dezagregare Testele de dezagregare arata in linii mari daca procedeul de lucru ales este corect si daca diferitele sarje sunt asemanatoare intre ele Metode de determinare a timpului de dezagregare A.In vitro B.In vivo

n FR X sunt date dou metode pentru dezagregare:- o metod care folosete un dispozitiv cu sit i agitare mecanic (met. A) i- o metod care folosete un dispozitiv fr sit i cu agitare manual intermitent (met.B).

A- in vitro principiu mentinerea compr un timp determinat intr-un lichid artificial asem cu cel din org la o anumita temp si eventual in conditii de miscare Metoda nu poate fi considerata ca un indicator sigur al eficientei comprimatelor , neputindu-se concepe un control cat mai sumar al calitatii compr fara executarea unei probe in vitro Dispozitivele se clasifica in doua grupe dependente de prezenta /absenta unei site cu ochiuri care normeaza dimens maxime ale part in care de desface compr Unele procedee sunt statice altele dinamice , bazate pe miscarea de agitare mecanica sau manuala

Aparatul pentru metoda A este constituit din 6 tuburi de sticl cu anumit lungime i diametru, meninute n poziie vertical prin 2 plci din material plastic transparent prevzute cu 6 orificii egal distanate ntre ele i de centrul aparatului. Sub placa inferioara se gsete o reea de sit metalic inoxidabil cu ochi de 2 mrimi diametru. O tije metalic face legtura cu un sistem mecanic de micare alternativ vertical cu o anumit amplitudine i cu o frecven de 30 ridicri i coborri pe minut.

Fiecare tub de sticl este prevzut cu un disc mobil din material plastic cu o anumit densitate specific i cu o animit form, care se aeaz peste comprimatul introdus n tubul de sticl nainte de scufundare ntr-un vas de sticl cu ap termostatat la 370C 20C. Aparatul se pune n funciune iar dup trecerea timpului prevzut n monografia respectiv dispozitivul se scoate din lichid Testul se consider corespunztor cnd nu mai exist nici un reziduu pe sita metalic a dispozitivului sau dac reziduu rmas este constituit dintr-o mas moale, fr nucleu palpabil sau din fragmente formate din nveliul comprimatelor acoperite.Dac rezultatul este necorespunztor, testul se repet pe nc 6 comprimate, fr a mai folosi discurile. Proba analizat este corespunztoare dac cele 6 comprimate se dezagreg n timpul prevzut.

Compr po, tb sa se dezagrege sau sa se dizolve in apa in cel mult 15-20 min .Aceasta metoda nu asigura reproductibilitatea certa a rezultatelor datorita miscarii care este greu de realizat si datorita modului echivoc de apreciere a finalului probei Daca in final se precizeaza sa nu ramina un nucleu dur decelabil la atingere , aprecierea este relativa

Metoda B. ntr-un vas conic de 100 ml, care conine 50 ml ap la 370C 20C se introduce un comprimat i vasul se agit prin uoar rotire de 2 ori pe minut. Dup trecerea timpului prevzut n monografia respectiv se admite s rmn n vas un nucleu care la uoar apsare cu o baghet aplatizat se disperseaz. Determinarea se identific pe nc 5 comprimate.

Dispozitivele cu sita sunt prevazute cu site de diferite marimi care au rolul de a limita dimensiunilor maxime a particulelor comprimatelor , astfel sfarsitul determinarii este mai bine delimitat Un aparat de dezagregare mult folosit este aparatul Erweka VZ 4 - aparat cu sit i agitare mecanic pendular. Comprimatele sunt introduse ntr-un coule, se imprim micarea (9 scurte una cu ampl.) al crui fund este constituit dintr-o sit cu ochiuri de 2 mm. Acesta este scufundat n lichid termostatat iar n momentul desfacerii tuturor celor 6 comprimate aparatul se operete automat citindu-se timpul.Aparatul este prevazut si cu un ceas electric care inregistreaza orele , min si secundele Dupa ce s-a produs dezagregarea aparatul de opreste automat , aprinzandu-se semnalul luminos al lampii de control Pe cadrane se citeste direct timpul de dezagregare

Conform FR:Comprimatele neacoperite trebuie s se dezagrege n ap n cel mult 15' dac nu se prevede altfel.Comprimatele acoperite trebuie s se dezagrege n soluie acid de pepsin n cel mult 1 or daca nu se prevede altfel.Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n pepsin - sol.acid n 2 ore, dac nu se prevede altfel I trebuie s se dezagrege n pancreatin - sol.alcalin n cel mult o or dac nu se prevede altfel.Comprimatele efervescente trebuie s se dezagrege sau s se disperseze n ap, cu efervescen n cel mult 5' (prin metoda B) fr agitare.

Inainte de a incepe operatia se pun cele trei ace ale cadranului in pozitia 0 ; se introduce cosuletul in lichidul de dezagregare ; incepe agitarea cosuletuli cu 60 rotatii / min al caruI ritm este de 9 miscari pendulare scurte si a zecea mai lunga , coresp miscarilor peristaltice Cand toate compr au trecut prin sita cosuletului se opreste automat aparatul Avantajul ac metode consta in functionarea automata asemanatoare peristaltismului intestinal si nu trebuie supravegheat n cazul comprimatelor efervescente se folosete numai aceast metod i vasul nu se agit n timp.Aceleai teste (A i B) se recomand i pentru capsule gelationase, Pentru capsule amilacee -numai testul B.

III. Controlul chimic

O alt prob care se efectueaz numai pentru anumite comprimate (atunci cnd n monografia respectiv este indicat acest lucru) este testul de dizolvare.Acest test este necesar mai ales n cazul unei noi formulri deoarece dezagregarea este o condiie general necesar dar nu suficient pentru eliberarea sa, care nu poate fi absorbit dect dup dizolvare.Prin testul de dizolvare prevzut n FR se stabilete cantitatea de substan activ dizolvat dintr-o form farmaceutic solid cu administrare oral ntr-un anumit timp. Testul de dizolvare este o prob orientativ, el nu reflect cu exactitate biodisponibilitatea substanei active n organism. Pentru aprecierea cu exactitate a biodisponibilitii este necesar s se determine concentraia de substan activ din plasm i s se traseze curba variaiei acesteia n timp, aria de sub Curba indicnd adevrata biodisponibilitate.

n FR X sunt descrise 2 aparate: -aparatul cu coule rotativ n care se plaseaz comprimatul. Couleul formeaza partea inferioara a unei tije metalice verticale ce se rotete cu o vitez uniform i fr oscilaii prin cuplarea la partea mecanic a aparatului. Couleul are partea inferioara sub forma de sit metalic din oel inoxidabil cu ochi de 420 m dac nu se prevede altfel. Couleul este scufundat ntr-un vas cu fund emisferic cu capacitate de 1000 ml din sticl cu capac i orificiu central pentru trecerea tijei i alte orificii colaterale pentru introducerea termomentului i a dispozitivului de prelevare a probei. Pe toat durata determinrii temperatura este meninut la 370C 20C printr-o baie termostatat.

Un aparat identic prevzut de FR are agitator prevzut cu o palet ce se rotete n partea inferioar a vasului cilindric cu fundul emisferic la o anumit distan de acesta. n celula respectiva. se introduce direct comprimatul.La anumite intervale de timp se iau probe ,se filtreaz prin filtru cu pori cu diamentrul de aprox. 1 m pentru a nu se reine din substana activ i se determin cantitatea de substan activ dizolvat conform prevederilor din monografia respectiv.Prin ac. test se poate aprecia mai bine biodisponibilitatea preparatului dei nu se realizeaz condiiile de dizolvare n organism, condiii care variaz mult de la individ la individ.n tub digestiv micrile sunt relativ lente de aceea este preferabil s se fac o agitare lent pentru a se apropia de condiiile in vivo.

Determinrile vitezei de dizolvare pot fi completate cu controlul absorbiei sau difuziunii in vitro, prin straturi de lichide lipofile, de filme lipidice sau de segmente izolate de stomac sau intestin. Exist deosebiri tehnice de perfuzare gastro-intestinal pe animale vii.Identificarea i dozarea substanei active din comprimate se realizeaz conform FR dup ce substana activ s-a extras din masa comprimatului.Substana activ se determin dac nu se prevede altfel pe cantitatea de pulbere indicat n monografia din pulverizarea a 20 cpr. crora li s-a determinat n prealabil masa medie. Funcie de cantitatea prevzut se admit anumite limite 1 dependent de coninutul n substan activ

IV. Control bacteriologicControl bacteriologic al comprimatelor nu intr n condiiile de calitate prevzute de farmacopei. Totui problema posibilei infectri a comprimatelor trebuie examinat cu mult atenie, fie c este vorba de comprimatele care se nghit, fie c este vorba de comprimatele care acioneaz pe mucoase (bucal, vaginal).Cele care acioneaz n esuturi (cpr. pentru implante) sau din care se prepar soluii injectabile (comprimate hipodermice) trebuie s fie complet sterile.Ct privete comprimatele per orale sau cele cu aciune local, nu se cere absena microorganismelor vii, dac evident acestea sunt saprofite i n numr mic. n condiii obinuite, comprimatele nu conin germeni patogeni. Totui au fost puse n eviden cazuri de infectri cu Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli sau Coli bacili. n timpul granulrii i uscrii prelungite la 400C se pot crea condiii favorabile dezvoltrii bacteriilor.

Microorganismele pot proveni din unele materii prime, n special din adjuvani (amidon).Pentru a evita riscurile producerii i furnizrii unor comprimate care conin germeni patogeni sau virusuri, trebuie ca fabricaia s se execute n condiii de igien, s se fac controlul bacteriologic al materiei prime i s se verifice microbiologic produsele finite. O atenie deosebit se va acorda strii de sntate i igienei personalului.Se recomand ca -n comprimate s fie complet abseni germenii aerobi i anaerobi,- saprofii s nu depeasc 10.000/gr. (n mod normal numrul lor este 100 germeni/gr.) iar- nr. de germeni nepatogeni din flora fecal s fie sub 10/gr.n anumite condiii (umiditate, substane active i excipieni favorabili) se pot dezvolta fungi. Pentru remedierea acestui defect se pot aduga nipaesteri n proporie de 0,20 %.