5 porfirini i porfirije.pdf

  • View
    27

  • Download
    2

Embed Size (px)

Transcript

  • 11

    Predavanja Iz Klinike Hemije

    PorfiriniPorfirije

    Prof dr Violeta DopsajFarmaceutski fakultet u Beogradu2010/11

    2

    Porfirini

    Osnovna strukturaporfirina: protoporfirin IX

    Struktura hema

    Sve elije sadre hemoproteine: kostna sr i jetra su glavna mesta sintezeBiosinteza se odvija u mitohondrijama i citoplazmi

    3

    Glicin + Sukcinil KoA

    -aminolevulinskakiselina

    Porfobilinogen

    Uroporfirinogen I i III

    Koproporfirinogen III

    Protoporfirinogen IX

    Protoporfirin IX

    Hem

    Hidroksimetilbilan sintazaUroporfirinogen kosintaza

    Uroporfirinogen dekarboksilaza

    Koproporfirinogen oksidaza

    Ferohelataza

    Protoporfirinogen oksidaza

    Porfobilinogen sintaza

    Aminolevulinat sintaza

    Sinteza hema

    4

    mitohondrije

    uroporfirinogen dekarboksilaza:porphyria cutanea tarda (PCT)hepatoerythropoietic porphyria (HEP)

    Sinteza hema

    citozol

  • 25

    Biosinteza hema: mitohondrije - citozol - mitohondrije

    6

    Glicin i Sukcinil KoA

    -aminolevulinskakiselina

    Porfobilinogen

    Uroporfirinogen I i III

    Koproporfirinogen III

    Protoporfirinogen IX

    Protoporfirin IX

    Hem

    mitohondrije

    mitohondrije

    citozol

    7

    Porfirini su hemijski intermedijeri u sintezi Hb,

    mioglobina, citohroma, enzima (peroksidaze, katalaze)

    crveno-ljubiaste do crveno-braon boje, fluoresciraju

    crveno kada se izloe svetlosti od 400 nm

    Heterogena grupa jedinjenja, 3 imaju kliniki znaaj:

    - protoporfirin (PROTO)

    - uroporfirin (URO)

    - koproporfirin (COPRO)

    Redukovane forme porfirina su porfirinogeni, funkcionalneforme, veoma nestabilne, bez boje, ne fluoresciraju

    (oteana detekcija)

    8

    PorfirijeRetke nasledne bolesti zbog parcijalne deficijencije enzima koji uestvuju u sintezi hemaMogu nastati velike koliine prekurzora iz sinteze hemaPrekurzori su neurotoksini, glavne klinike mamifestacije su neurolokeAko nastaju veike koliine porfirina , fotosenzitivnost je posledica apsorpcije svetlosti i stvaranja slobodnih radikalaDijagnnoza porfirija postavlja se na osnovu klinike slike i prisustva porfirina ili prekurzora u fecesu i urinuPodela porfirija- akutne i neakutne- hepatine i eritropoetske (primarne porfirije)Prema klinikoj slici (novija podela)- Neuroloke - akutne hepatine porfirije- Kone

  • 39

    Primarne - nasledne porfirije

    A. Neuroloke porfirije akutni napadi

    Akutna intermitentna porfirija- deficijencija uroporfirinogen I sintaze- deficijencija hidroksimetilbilan sintaze

    B. Kone porfirije, cutanea ili fotosenzitivneKongenitalna eritropoezna porfirijaDeficijencija uroporfirinogen kosintazePorfirija cutanea tardadeficijencija uroporfirinogen dekarboksilazeProtoporfirijedeficijencija ferohelataze

    10

    Primarne - nasledne porfirije

    C. Meana (neuroloka i kona)Koproporfirijadeficijencija koproporfirinogen oksidazePorfirija variegatadeficijencija protoporfirinogen oksidaze

    D. Asimptomatska

    deficijencija porfobilinogen sintaze

    11

    Porfirije

    Nedostatak enzima

    12

    Sekundarne - steene porfirije

    Zbog oteenja hepatocita u bolestima i stanjima

    Koproporfinurija tirozinemija

    trovanje Pb

    alkohol

    Protoporfirinemija deficijencija Fe

    trovanje Pb

    Inflamacija

  • 413

    Neuroloke porfirijeAkutna intermitentna porfirija

    ekskrecija porfirinskih prekurzora: -aminolevulinskekiseline (-ALA) i porfobilinogena (PBG)Neuroloke porfirije ~ poremeaji porfirinskih prekurzoraNedostatak enzima: - uroporfirinogen I sintaze

    - hidroksimetilbilan sintazeAutozomno-dominantno nasleivanje

    Indukcija sinteze ALA stimulacija deficijencijom hema

    Neuroloke porfirije

    - akutna intermitentna porfirija

    - porfirija variegata

    - kopropofirija14

    Glicin i Sukcinil KoA

    -aminolevulinskakiselina

    Porfobilinogen

    Uroporfirinogen I i III

    Koproporfirinogen III

    Protoporfirinogen IX

    Protoporfirin IX

    Hem

    Uroporfirinogen I sintazaHidroksimetilbilan sintaze

    15

    Simptomi neurolokih porfirija

    Latentna faza

    - asimptomatski intervali

    Akutna faza

    - manifestni oblik

    - u urinu -ALA i PBG Diferencijacija porfirija

    - na osnovu ekskrecije porfirina u urinu i fecesu

    - na osnovu ekskrecije porfirinskih prekurzora u urinu

    16

    Simptomi akutnog napada

    - Bol u abdomenu, munina, povraanje- Parastezija - poremeaj ula- Slabost- Poremeaj jasnog razmiljanja- Autodestruktivno raspoloenje- Hipertenzija i tahikardija- Opstipacija ili dijareja- Paraliza ili slepilo; greviUticaj lekova indukcija sinteze enzima ALA sintaze

    sedativi antikonvulzivi steroidni hormoni

    Uticaj alkohola

  • 517

    Kone (fotosenzitivne) porfirije

    1. Porfirija cutanea tarda (PCT)2. Eritropoetska porfirija 3. Eritropoetska protoporfirija

    U kone porfirije spadaju i Porfirija variegata Koproporfiria

    Simptomi konih porfirija jake dermatoze na akama, licu i uima koa ispucala, ljuti se promene u pigmentaciji koe bolest se vie ispoljava izlaganjem suncu

    18

    Kone (fotosenzitivne) porfirije

    Porfirija cutanea tarda (PCT)nedostatak enzima uroporfirinogen dekarboksilazeautozomno-dominantno nasleivanjeSteena porfirija- inhibicija uroporfirinogen dekarboksilaze

    1. inhibicija toksinima2. ireverzibilna oksidacija porfirinogena u porfirine

    odvija se u citozolu hepatocita akumulacija i ekskrecija porfirina

    Uzroci:- unoenje alkohola- nagomilavanje gvoa- uzimanje estrogena

    19

    Kone (fotosenzitivne) porfirije

    Nasledna eritropoetska porfirija

    nedostatak enzima uroporfirinogen kosintazeautozomno-recesivno nasleivanje !!

    Najrei oblik porfirija

    nagomilavanje izomera I porfirina u kostnoj sri

    Simptomi

    - u neonatalnom periodu - tamno crven urin

    - jaka fotosenzitivnost

    - eritrodoncija - oboljenje kostiju i zuba

    - neefektivna eritropoeza, hemolizna anemija

    20

    Kone (fotosenzitivne) porfirije

    Nasledna eritropoetska protoporfirijanedostatak enzima ferohelataze

    Simptomi- nagomilavanje porfirina- jaka fotosenzitivnost- kone reakcije (48 h)- zatita pomou -karotena- pojava oboljenja jetre i unih puteva

  • 621

    Sekundarne - steene porfirije

    Koproporfinurija

    tirozinemija

    trovanje Pb

    alkohol

    Protoporfirinemija

    deficijencija Fe

    trovanje Pb

    inflamacija

    22

    Steene porfirije

    Uzroci:- dejstvo toksina - trovanje olovom- posledica nekog drugog oboljenja

    -aminolevulinska kiselinaOlovo reverzibilno inhibira :- aktivnost porfobilinogen sintaze i uroporfirinogen

    dekarboksilaze- ugraivanje Fe u hem putem helatazeBiohemijske promene:- ALA u urinu - protoporfirin u eritrocitima - koproporfirin u urinu Poremeaj ravnotee izmedju stvaranjaprotoporfirina i raspoloivosti Fe

    23

    Steene porfirije: KoproporfirinurijaIzluivanje koproporfirina kod sekundarnih porfinurijaUzroci:Dejstvo tetnih agenasa

    heksahlorbenzena sedativa alkohola hipnotika hlorhidrat, morfin, etar, azotsuboksid olova

    Sekundarna pojava kod: neoplazmi oboljenja jetre talasemija infarkta miokarda

    Kod bolesti jetre, uglavnom sa holestazom, normalnabilijarana ekskrecija porfirina je oteena, pa se pojaanoizluuju urinom 24

    Odreivanje porfirina

    1. Skrining testovi u urinuWatson-Schwartz-ov testHoech-ov testPrincipPBG sa Erlich-ovim reagensom daje crveno-narandastu boju (interferira urobilinogen)2. Kvantitativni testovi za odreivanje porfirina:URO, PROTO, i COPRO3. Kvantitativni testovi za odreivanje prekurzora porfirina: -amino-levulinska kis. i porfobilinogen (PBG)4. Hromatografija i HPLC sa fluorescentnom detekcijom5. Molekularna dijagnostika