Diferentierea sexuala normala si patologica

Etapele/nivelurile de sexualizare1. Sexul cromozomial este stabilit în momentul fertilizării:

- heterogametic, 46XY, la sexul masculin;- homogametic 46XX, la sexul feminin.

2. Sexul gonadic: până în ziua a 40-a de gestaţie, gonadele embrionare masculine şi feminine sunt identice = gonadă indiferentă sau gonadă bipotenţială.

Diferenţierea testiculului (săptămâna 4-6) - este determinată de o genă de pe braţul scurt al cromozomului Y (SRY) – cu promovarea organogenezei testiculare.- indiferent de nr de cromozomi X prezenţi (47 XXY; 48XXXY etc.), se va forma testiculul dacă cromozomul Y este prezent.

Diferenţierea ovarului - incepe între săptămânile 6-8 de gestaţie şi continuă până în săptămâna 20;- necesită prezenţa a doi cromozomi X;- cei doi cromozomi X rămân activi în toate celulele feminine până în stadiul de blastocist şi permanent în ovocite. După acest stadiu, în celulele somatice se produce inactivarea unuia din cei 2 cromozomi X, care conduce la formarea cromatinei sexuale (corpuscul Barr), vizualizabilă în interfaza celulelor care au cel puţin 2 cromozomi X;- nu apare în prezenţa unui cromozom Y activ;- la naştere în corticala ovarului există un milion de foliculi primordiali care conţin câte un ovocit oprit în profaza meiozei, stadiu în care rămân până la debutul ovulaţiei la pubertate.

3.Sexualizarea ductelor genitale şi a organelor genitale externeDiferenţierea ductelor genitale - incepând din săptămâna a 7-a, fătul este echipat cu primordiile ambelor ducte genitale, masculine (Wolff) şi feminine (Müller).

- la sexul masculin, din ductele wolfiene se diferenţiază: epididimul, deferentul, veziculele seminale şi canalul ejaculator sub acţiunea testosteronului fetal, care acţionează paracrin (de aceeaşi parte). - ductele mülleriene involuează sub acţiunea unui alt hormon testicular, denumit AMH (hormon antimüllerian). - la sexul feminin: in prezenţa ovarului şi în absenţa testiculului, ductele mülleriene se diferenţiază în trompe, uter, col şi treimea superioară a vaginului, iar ductele wolfiene involuează.

Diferenţierea organelor genitale externePrimordiile comune şi diferenţierea lor la cele 2 sexe:

Sinusul urogenital Tuberculul genital Tumefacţiile urogenitale Pliurile uretrale- M: prostata şi uretra prostatică- F: uretra şi porţiunea inferioară a vaginului

- M: glandul penisului;- F: clitorisul

- M: scrotul;- F: labiile mari

- M: corpul spongios şi uretra masculină;- F: labiile mici

Masculinizarea organelor genitale externe şi a sinusului urogenital este consecinţa acţiunii testosteronului şi dihidrotestosteronului, produs de testiculul fetal. Feminizarea acestor structuri se produce în absenţa testiculului.

4. Sexualizarea neurocomportamentala• Identitatea de gen – auto-reprezentarea sau

identificarea ca barbat sau femeie • Rolul sexual – comportament tipic • Orientarea sexuala

Identitatea de sine este determinată postnatal de- factorii de mediu (familie, societate). Cuvintele, atitudinile şi comparaţiile, educaţia din primele 18-30 de luni sunt determinante.- factori genetici, endocrini,

5. Sexualizarea pubertară

Anomaliile diferenţierii sexuale- rezultatul anomaliilor proceselor complexe ale diferenţierii sexuale care îşi au originea în informaţia genetică a cromozomilor X şi Y dar şi a autozomilor. • Hermafroditismul adevărat este definit ca o persoană care posedă atât ţesut ovarian cât şi ţesut testicular; • Pseudohermafroditismul masculin este sindromul în care cariotipul şi gonadele sunt exclusiv masculine, dar ductele genitale sau organele genitale externe sau ambele sunt intersexuate, adică manifestă o masculinizare incompletă; • Pseudohermafroditismul feminin este sindromul în care cariotipul şi ţesutul gonadic sunt exclusiv feminine, dar ductele genitale sunt intersexuate/ambigue sau masculine.

Clasificarea intersexualităţii după Prader• hipertrofie clitoridiană simplă; • clitoris hipertrofic, dublu orificiu perineal; • clitoris hipertrofic, labii mari cu aspect scrotal,

fuzionate parţial; orificiu perineal unic în care se deschid uretra şi vaginul;

• clitoris peniform, la baza căruia se deschide orificiul uretral care este, de fapt, orificiul sinusului urogenital;

• masculinizare aproape completă.

Clasificarea etiologică a intersexualitaţilor- tulburări ale diferenţierii gonadice

• Disgenezia tubilor seminiferi (sindrom Klinefelter)• Sindromul Turner/variante• Disgenezia gonadala mixtă (45X/46XY)• Disgenezie gonadală XX sau XY• Hermafroditism adevărat (ţesut ovarian +

testicular)- pseudohermafroditism feminin

• hiperplazia adrenală congenitală• deficitul de P450 aromataza• administrarea de androgeni, progestine la mamă• mutaţia genei receptorului glucocorticoid

- pseudohermafroditism masculin• Rezistenţă la HCG şi LH (agenezie/hipoplazia

celulelor Leydig)• Defecte congenitale în sinteza testosteronului• Rezistentă la androgeni:

- defect de receptor androgenic- deficit de 5 a reductaza- defect în sinteza, secreţia sau răspunsul la AMH- neclasificate:

• băieţi: hipospadias• fete: anomalii derivate mülleriene (sindrom

Rokitansky)

Sindromul Klinefelter (disgenezia de tubi seminiferi)Aspecte clinice

- testicule mici şi dure, mai mici de 2 cm; azoospermie;- ginecomastie; valori crescute ale gonadotrofinelor,- la bărbaţii cu 2 sau mai mulţi cromozomi X; cariotipul obişnuit, 47XXY (forma clasică); testul Barr pozitiv;- frecvenţa, 1-500/1000 nou născuţi de sex masculin. - prepubertar, boala este caracterizată prin: testicule mici, picioare excesiv de lungi, tulburări comportamentale, coeficient de inteligenţă scăzut; - la pubertate: ginecomastie, semne de deficit androgenic - boli asociate la adult: diabet zaharat, boli pulmonare, varice, carcinom mamar.

Modificări hormonale: testosteronul plasmatic de obicei ↓; LH, dar mai ales FSH-ul plasmatic sunt crescute; -consecinţe: androgenizare insuficientă, ginecomastie, infertilitate definitivă.

Tratament: - terapia de substituţie androgenică pentru a ameliora caracterele sexuale secundare, performanţa sexuală.- ginecomastia, dacă e importantă – chirurgical;- infertilitatea e definitivă.

Sindromul de rezistenţă la androgeni = Defecte ale receptorului pentru androgeni - sindromul de rezistenţă completă la androgeni (sindromul testiculului feminizant)- caracterizat prin: cariotip 46 XY, testicule bilateral

- organe genitale externe feminine, vagin orb în deget de mănuşă;- derivate mülleriene absente.- la pubertate apar caractere secundare feminine, dar menarha nu apare – amenoree primară;- părul pubian şi axilar e rar sau absent;

- hormonal: - LH şi testosteronul sunt foarte mari; - studiile de biologie moleculară a receptorului precizeaza defectul molecular în fiecare caz.

- tratament: - afirmarea şi reîntărirea identităţii feminine; - castrarea, de obicei postpubertară, este indicată din cauza creşterii riscului de neoplasm gonadic cu vârsta; - terapia de substituţie estrogenică este necesară la vârsta pubertăţii la pacientele orhidectomizate.

Sindromul Turner (disgenezia gonadică 45X)Aspecte clinice

- amenoree primară; infantilism sexual (absenţa manifestărilor pubertare);- statură mică;- malformaţii congenitale multiple la fetele cu gonade fibroase, bilaterale, fenotip feminin şi cariotip 45XO. - nou-născuţii prezintă limfedem al extremităţilor şi un exces al pielii cefei. - hipotrofie staturala in copilarie

Fenotip:- facies tipic: micrognaţie, urechi mari, jos inserate, boltă ogivală, ptoză palpebrală.- torace în scut;- gât scurt, lat, pterigium colli;- alte malformaţii: cubitus valgus, scurtarea metacarpianului IV;- malformaţii viscerale: coarctaţie de aortă, malformaţii renale;- organele genitale interne şi externe feminine hipoplazice- nanismul este invariabil, <143 cm, prin anomalii de cartilajelor de creştere, - gonadele sunt disgenetice, reprezentate de benzi fibroase, consecinţă a atreziei accelerate intrauterine, cu absenţa manifestărilor pubertare, infantilismul sexual, LH, FSH crescuţi;- boli asociate: osteoporoză, diabet zaharat, tiroidită Hashimoto;- la pubertate diagnosticul este pus pe absenţa sexualizarii pubertare.

Diagnostic pozitiv: - fenotip feminin cu statură mică, malformaţii somatice, infantilism sexual- test Barr negativ, cariotip 45X0. - LH, FSH crescuţi;

Tratament- obiective: - inducerea caracterelor sexuale secundare şi a menarhei la vârsta pubertară;

- maximizarea taliei finale: - inducerea maturării sexuale: estrogeni la 12-13 ani, cu estrogeni conjugaţi (0,3 mg) sau etinil estradiol (5 µg) oral în primele 21 de zile. După 1-2 ani doza se creşte la 0,6-1,25 mg EC sau 10 µg EE în zilele 1-21. Medroxiprogesteronul acetat, 5 mg/zi se administrează între zilele 12-21 după primul an de estrogeni, pentru a asigura menstre fiziologice. - cresterea: hGH recombinant. Răspunsul la tratament a variat între 0 până la 11,9 cm în plus faţă de predicţie.- fertilitatea: fertilitatea spontana este posibila doar la pacientele cu mozaicism