9. März 20015. KSFE1 Meta-Analysen mit SAS ® Analysen und Graphiken KSFE 2001 Steffen Witte / Oliver Kuß

9. März 2001 5. KSFE 1

Meta-Analysen mit SAS®

Analysen und Graphiken

KSFE 2001

Steffen Witte / Oliver Kuß

9. März 2001 5. KSFE 2

Inhalte

• Einführung

• Beispiel

• Analyse (bei stetigen Zielvariablen)

• Graphiken (Forest- und Funnelplot)

• Diskussion

9. März 2001 5. KSFE 3

Einführung

• Meta-Analyse: Kombination von Ergebnissen, um zu einer Gesamtaussage zu kommen

• insbesondere bei klinischen Studien mit verschiedenen Endergebnissen

9. März 2001 5. KSFE 4

Beispiel: Arthrosebehandlung(I)

• Indikation: Arthrose (Gelenkverschleiß)

• Behandlung: i.d.R. symptomatisch, d.h. schmerzlindernd und entzündungshemmend

• Fragestellung: Wirkung von S-Adenosylmethionin (SAM)?

• Identifikation von 8 RCTs(versus NSAID, d.h. aktive Kontrollgruppe)

9. März 2001 5. KSFE 5

Beispiel: Arthrosebehandlung (II)

• Zielgröße: standardisierte Score-Differenz am Ende der Behandlungsphase

• Skalierung: stetig (sonst bei Meta-Analysen oft binomial)

• Auswertungsmethode: nach Whitehead & Whitehead 1991

9. März 2001 5. KSFE 6

Beispiel - Datenstruktur

REFID NO_E NO_C MEAN_E MEAN_C STD_E STD_C

CAP1985 50 53 4.26 5.25 3.28 3.77

CAR1980 29 25 1.69 2.24 0.54 0.66

CAR1987N 197 195 0.70 0.68 0.54 0.66

CEC1980 48 39 3.06 3.90 2.79 2.73

CUC1980 114 102 0.86 1.09 0.77 0.87

GLO1985 64 59 5.89 6.13 3.90 3.61

MAC1987 22 23 9.50 7.00 2.63 2.16

PEL1980 24 22 1.29 1.97 0.85 0.69

9. März 2001 5. KSFE 7

Software

• Für die Analyse (und graphische Darstellung) von Meta-Analysen, unter anderem:

• RevMan (CC)

• MetaAnalysis (kommerziell)

• EpiInfo (CDC)SAS

9. März 2001 5. KSFE 8

Analyse: Whitehead (I)

1k~)ˆˆ(wQ

0H2

ii )1,0(N~w/ˆwT

0H

iii

icieiiii D/)xx(V/Zˆ

ciei

ciei1i

1i nn

nnVw

)xx(D)nn(

nnZ ciei*

iciei

cieii

)nn(2

Z

nn

nnV

ciei

2i

ciei

cieii

)nn(

)nn/()ss()qq()D(

ciei

ciei2

cieiciei2*i

9. März 2001 5. KSFE 9

Analyse (II)

• FEM vs. REM

• weitere Verfahren: Petitti, Hedges, Glass

• Ziel: einfache Verwendung eines Makros

• Lösung: %metacont berechnet alle Parameter, die für die Meta-Analyse von Wichtigkeit sind

9. März 2001 5. KSFE 10

%metacont - SAS-Makro

• Ausgabe als printout und in SAS-Datensätze zur Weiterverarbeitung

• verwendet nur SAS/BASE Programmierung

• kann einen oder mehrere Typen von Schätzern/Statistiken berechnen

• berechnet immer das FEM & REM

9. März 2001 5. KSFE 11

Beispiel: %metacont

%metacont( inset = select1, method = 2, nt = no_e, nc = no_c, mt = mean_e, mc = mean_c, stdt = std_e, stdc = std_c, types = pet rough white);

9. März 2001 5. KSFE 12

submit

9. März 2001 5. KSFE 13

Ausgabe (I): %metacont

*** TABLE: SAMe VS NSAID *** *** METACONT (2): Effects and contributions to heterogeneity ***

type refid lower_i theta_i upper_i femw_i weights q_het_i

Petitti Capretto 1985 -0.66773 -0.27960 0.10852 25.5008 6.17696 0.4747[...]Petitti Pellegrini 1980 -1.47926 -0.87431 -0.26937 10.4970 4.58836 5.6115Rough Capretto 1985 -0.66601 -0.27960 0.10680 25.7282 5.74984 0.4747[...]Rough Pellegrini 1980 -1.45282 -0.87431 -0.29580 11.4783 4.50103 6.1259Whitehead Capretto 1985 -0.67209 -0.28377 0.10456 25.4745 4.93408 0.4736Whitehead Caroli 1980 -1.60499 -1.03895 -0.47290 11.9893 4.05145 9.5295Whitehead Caruso 1987 (N) -0.16477 0.03323 0.23123 97.9839 5.75961 3.1975Whitehead Ceccato 1980 -0.73431 -0.30932 0.11567 21.2685 4.75206 0.5575Whitehead Cucinotta 1980 -0.55285 -0.28439 -0.01593 53.3014 5.48912 1.0000Whitehead Glorioso 1985 -0.41789 -0.06406 0.28977 30.6835 5.10183 0.2132Whitehead Maccagno 1987 0.59256 1.22229 1.85203 9.6868 3.75023 18.1734Whitehead Pellegrini 1980 -1.58842 -0.97946 -0.37051 10.3592 3.84690 7.1718

9. März 2001 5. KSFE 14

Ausgabe (II): %metacont

*** TABLE: SAMe VS NSAID *** *** METACONT (2): tests and estimates for overall effects ***

type model t_het p_het p_theta q_het_df lower upper tau theta t_theta

Petitti FEM 32.1481 <.0001 0.0205 7 -0.26429 -0.02203 0.00000 -0.14316 5.36590Petitti REM 32.1481 <.0001 0.1653 7 -0.48788 0.08343 0.12268 -0.20223 1.92524Rough FEM 35.2915 <.0001 0.0191 7 -0.26396 -0.02358 0.00000 -0.14377 5.49644Rough REM 35.2915 <.0001 0.1797 7 -0.49575 0.09282 0.13505 -0.20146 1.80031Whitehead FEM 40.3165 <.0001 0.0173 7 -0.26879 -0.02604 0.00000 -0.14741 5.66630Whitehead REM 40.3165 <.0001 0.1948 7 -0.53049 0.10806 0.16342 -0.21122 1.68123

9. März 2001 5. KSFE 15

PROC MIXED: FEM

proc mixed method=ml data=all1;

class study;

* model theta_i= / s cl;

model theta_i=int / s cl noint ddf=10000;

repeated / group=id;

parms (0.03925) (0.08341) (0.01021) (0.04702)

(0.01876) (0.03259) (0.10323) (0.09653) / eqcons=1 to 8;

run;

9. März 2001 5. KSFE 16

PROC MIXED: REMproc mixed method=ml data=all1;

class study;

* model theta_i= / s cl;

model theta_i=int / s cl noint ddf=10000;

random int / subject=id s;

repeated / group=id;

parms (0.16342)

(0.03925) (0.08341) (0.01021) (0.04702)

(0.01876) (0.03259) (0.10323) (0.09653) / eqcons=1 to 9;

run;

9. März 2001 5. KSFE 17

Graphik: Funnelplot

• Funnelplot zur Identifikation von Selektions-Bias

• Scatterplot (im wesentlichen: proc gplot; plot effect * n;) mit labeling (%label)

9. März 2001 5. KSFE 18

%metafunn - SAS-Makro

• %metafunn(inset=dataset, SAS-Datensatzlabel=var, Variable, die Labels enthält effect=var, x-Achseefflow=num, x-Achse, lower limiteffupp=num, x-Achse, upper limitn=var, y-Achsenlow=num, y-Achse, lower limitnupp=num); y-Achse, upper limit

9. März 2001 5. KSFE 19

Beispiel: %metafunn (I)

%metafunn( inset = all1(where=(type="Whitehead")), effect= theta_i, efflow= -2, effupp= 2, n = femw_i, ntxt = Weights (FEM), nlow = 0, nupp = 120, nby = 20, vref = 0);

9. März 2001 5. KSFE 20

submit

9. März 2001 5. KSFE 21

Funnelplot (I)

9. März 2001 5. KSFE 22

Beispiel: %metafunn (II)

%metafunn( inset = all1(where=(type="Whitehead")), label = refid, lpos = lpos, effect= theta_i, efflow= -2, effupp= 2, n = femw_i, ntxt = Weights (FEM), nlow = 0, nupp = 120, nby = 20, vref = 0);

9. März 2001 5. KSFE 23

submit

9. März 2001 5. KSFE 24

Funnelplot (II)

9. März 2001 5. KSFE 25

Graphik: Forestplot (I)

• Forestplot zur Darstellung der Effekte: Einzelstudien und Meta-Analyse-Effekte

• Linien-Diagramm der Konfidenzintervalle

• Wang MC & Bushman BJ empfehlen: proc timeplot; plot lower="[" theta="*" upper="]" / overlay hiloc ref=0 refchar="0";

id refid;run;

9. März 2001 5. KSFE 26

Forestplot (I)

Study LOWER THETA UPPER min max -1.604994284 1.8520280156 *--------------------------------------------------------------------------------------------*Capretto 1985 -0.67 -0.28 0.10 | [---------*-------0-] |Caroli 1980 -1.60 -1.04 -0.47 |[--------------*--------------] 0 |Caruso 1987 (N) -0.16 0.03 0.23 | [----0*----] |Ceccato 1980 -0.73 -0.31 0.12 | [----------*--------0--] |Cucinotta 1980 -0.55 -0.28 -0.02 | [------*------]0 |Glorioso 1985 -0.42 -0.06 0.29 | [--------*-0------] |Maccagno 1987 0.59 1.22 1.85 | 0 [----------------*---------------]|Pellegrini 1980 -1.59 -0.98 -0.37 |[----------------*---------------] 0 |FEM -0.27 -0.15 -0.03 | [--*--]0 |REM -0.53 -0.21 0.11 | [-------*-----0--] | *--------------------------------------------------------------------------------------------*

9. März 2001 5. KSFE 27

%metaki - SAS-Makro

• %metaki(data=dataset, SAS-Datensatz est=var, Effekt-Schätzer kilest=var, lower limitkiuest=var, upper limit by=var, Klassifikationsvariable

name=var, Variable der y-Achse namefmt=fmt); Format der y-Achse

9. März 2001 5. KSFE 28

Beispiel: %metaki

%metaki( inset = metaki, est = theta, kilest = lower, kiuest = upper, by = group, name = refid, namefmt = $refid., mrad = 0.2);

metaki ist ein zusammengesetzter Datensatz aus all1 und all2

9. März 2001 5. KSFE 29

submit

9. März 2001 5. KSFE 30

Forestplot (II)

9. März 2001 5. KSFE 31

ENDE

Makros, Beispielprogramme:

• [email protected]

• [email protected]

Dokument des Vortrages:

• http://www.biometrie.uni-hd.de

9. März 2001 5. KSFE 32

Literatur und SAS-Makros

• Wang MC, Bushman BJ, Integrating Results through Meta-Analytic Review Using SAS® -Software: SAS Institute Inc. 1999, Cary, NC, USA

• Whitehead A, Whitehead J, A General Parametric Approach to the Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials: StatMed 10 (1991), 1665-1677

• Houwelingen HC, Arends LR, Stijnen T, Tutorial in Biostatistics, Advanced Methods in Meta-Analysis: Multivariate Approach and Meta-Regression, to appear in StatMed

• Statistical Methods for Meta-Analysis, Hedges LV, Olkin I, Academic Press 1985• EpiMeta: http://www.cdc.gov/epo/dpram/epimeta/epimeta.htm• RevMan: http://www.cochrane.de/cc/cochrane/revman.htm• MetaAnalysis: http://www.meta-analysis.com• MetaAnalysis: http://www.yorku.ca/faculty/academic/schwarze/meta_e.htm

Documents

9. März 20015. KSFE1 Meta-Analysen mit SAS ® Analysen und Graphiken KSFE 2001 Steffen Witte / Oliver Kuß