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Monografia

A associação entre o Carcinoma Papilífero da Tireoide

e a Tireoidite de Hashimoto: uma revisão

Tiago C. Ramacciotti

Salvador, Bahia

Março, 2013

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia Fundada em 18 de fevereiro de 1808

II

III

Monografia

A associação entre o Carcinoma Papilífero da Tireoide

e a Tireoidite de Hashimoto: uma revisão


Professor orientador: Murilo Neves Jr.

Monografia de Conclusão do

Componente Curricular MED-

B60, e como pré-requisito

obrigatório e parcial para

conclusão do curso médico da

Faculdade de Medicina da Bahia

da Universidade Federal da Bahia,

apresentada ao Colegiado do Curso

de Graduação em Medicina.

Salvador, Bahia

Março, 2013

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia Fundada em 18 de fevereiro de 1808

V

“Onde não há jardim, as flores nascem de

um secreto investimento em formas

improváveis.”

Carlos Drummond de Andrade

VI

Equipe

● Tiago Costa Ramacciotti, Estudante de Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia,

Universidade Federal da Bahia (FMB-UFBA).

● Murilo Neves Pedreira Junior, Mestre em Medicina Interna e professor da FMB-

UFBA.

Informações para contato:


Rua Augusto Viana, s/n, Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos,

Serviço de Onco-Hematologia, Térreo, Canela, Salvador, Bahia, Brasil – CEP 40110-

060

e-mail: [email protected]

mailto:[email protected]

VII

Agradecimentos

Agradeço a todos que, durante os anos de faculdade, colaboraram com esse

projeto, direta ou indiretamente. Tendo em vista a complexidade da empreitada é

preciso lançar mão, e lembrar-se, de todas as etapas que ajudaram a construir o

conhecimento necessário para redigir um trabalho científico.

Aos professores do eixo de formação em pesquisa por ensinarem desde cedo os

preceitos básicos do conhecimento científico no contexto médico. Aos responsáveis

pelo Núcleo de Formação Científica da Faculdade de Medicina da Bahia, aqui

representados na figura de seu coordenador, professor José Tavares-Neto, pelo esforço e

disponibilidade. Por fim, a professor Murilo Neves Jr., querido mestre sem o qual

nenhum dos esforços anteriores teria culminado nesse trabalho.

1

Sumário

I.ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS ........................................................................................ 2

II. RESUMO ................................................................................................................................. 3

III. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 4

IV. INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 5

IV.1 Tireiodite de Hashimoto....................................................................................................5

IV.2 Carcinoma Papilifero daTireoide......................................................................................6

IV.3 A Associação.....................................................................................................................7

V. METODOLOGIA .................................................................................................................. 10

V.1 Desenho do estudo ........................................................................................................... 10

V.2 Bases de dados ................................................................................................................. 10

V.3 Estratégia de busca ........................................................................................................... 10

V.4 Critérios de inclusão ......................................................................................................... 10

V.5 Critérios de exclusão ........................................................................................................ 10

VI. RESULTADOS ..................................................................................................................... 11

VII. DISCUSSÃO ....................................................................................................................... 14

VIII. CONCLUSÕES .................................................................................................................. 17

IX. SUMMARY .......................................................................................................................... 18

REFERÊNCIAS .......................................................................................................................... 19

2

I. ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS

Figura 1 .......................................................................................................................... 06

Figura 2........................................................................................................................... 08

Figura 3 ........................................................................................................................... 09

Tabela 1 .......................................................................................................................... 11

Tabela 2 .......................................................................................................................... 12

Tabela 3.......................................................................................................................... 13

3

II. RESUMO

A ASSOCIAÇÃO ENTRE O CARCINOMA PAPILÍFERO DA TIREOIDE E A

TIREOIDITE DE HASHIMOTO: UMA REVISÃO

Introdução: A existência de uma relação causal entre tireoidite de Hashimoto (TH) e

carcinoma papilífero de tireoide (CPT) é uma questão frequentemente levantada pela

literatura. Essa hipótese surge do conhecimento de outros processos inflamatórios

crônicos como fatores associados a maior prevalência de neoplasias malignas, sendo

possível então que no tecido tireoidiano ocorra o mesmo. Outro fator que chama a

atenção para uma possível associação são as semelhanças morfológicas,

imunohistoquímicas e moleculares encontradas nas duas condições. Metodologia: Foi

realizada uma pesquisa nas principais bases de dados de literatura médica (LILACS,

PubMed e SciELO) em busca de artigos que analisassem a relação entre carcinoma

papilífero de tireoide e tireoidite de Hashimoto. Com os artigos encontrados foi

realizada uma revisão do tema em questão. Resultados: Foram encontrados 4.226

artigos nas bases de dados, tendo sido selecionados 14 após a análise dos critérios

previamente estabelecidos. Na análise dos dados extraídos foi encontrada uma taxa 3,3

maior de associação entre as duas condições. Conclusões: Os dados reunidos nessa

revisão sugerem associação causal entre TH e CPT, entretanto problemas como, por

exemplo, os tipos de estudo encontrados impossibilitam a confirmação da hipótese.

Palavras-chave: Doença de Hashimoto; Tireoidite; Carcinoma papilar; Tireoide.

4

III. OBJETIVOS

PRINCIPAL

O objetivo deste estudo é realizar uma revisão sistemática da literatura na

tentativa de elucidar a existência de associação causal da tireoidite de Hashimoto no

carcinoma papilífero da tireoide.

SECUNDÁRIOS

1. Avaliar a qualidade dos trabalhos encontrados sobre o tema.

2. Apontar rumos futuros da pesquisa sobre o tema.

5

IV. INTRODUÇÃO

IV.1 Tireoidite de Hashimoto

A Tireoidite de Hashimoto (TH) é a doença autoimune da tireoide mais

prevalente, onde se observa infiltração de células em especial de linfócitos por vezes

intensa e que é muitas vezes seguida por destruição gradual do tecido parenquimatoso

da tireoide e substituição por fibrose1. A TH tem uma taxa de prevalência de 1 a 4% e a

incidência de 30-60/100.000 por ano, sendo mais comum em mulheres2.

A TH esta relacionada à ativação da resposta imune celular e humoral com

ativação anormal de linfócitos T e consequente destruição de células epiteliais da

tireoide por quimiotaxia de linfócitos com produção de autoanticorpos e resposta

inflamatória crônica persistente3. A destruição das células pode ser compensada

parcialmente pelo aumento do hormônio estimulador da tireoide (TSH) e da hiperplasia

das células epiteliais restantes3. A principal característica imunológica detectada na

doença é a presença de auto-anticorpos no soro dos pacientes contra dois antígenos da

tireoide, tireoperoxidase e tiroglobulina. Os auto-anticorpos estão presente em cerca de

90% dos pacientes1.

O quadro histológico da TH (Figura 1) caracteriza-se por intenso infiltrado

linfoide com grande número de folículos, muitos deles com centros germinativos claros

e áreas de tecido conjuntivo fibroso denso colagenizado. Há também hiperplasia de

células oxifílicas associada à hiperplasia epitelial folicular por vezes constituindo ninhos

sólidos de células epiteliais de significado ainda não esclarecido1, 2

. Foram descritas

fissuras no tecido que são, na verdade, principalmente vasos linfáticos dilatados,

localizados nos septos interlobulares próximo aos folículos linfoides1. O processo

inflamatório crônico leva lentamente a destruição do tecido folicular normal.

6

Figura 1

Presença de intenso infiltrado inflamatório crônico associado a agrupamentos de células epiteliais com alterações

nucleares. Coloração HE aumenta de 400X.

IV.2 Carcinoma Papilífero da Tireoide

Tumores da tiróide são endócrinopatias frequentes na população entre vinte e

sessenta anos de idade. Cerca de 40% dos individuos apresentam nódulos tireoideanos,

sendo em sua grande maioria nódulos foliculares benignos4,5

. Apenas cerca de 5% a

10% dos nódulos da tireoide são malignos, sendo mais frequente o CPT6. A incidência

de câncer de tireoide dobrou nos últimos 30 anos, especialmente nos países

desenvolvidos, provavelmente devido ao aumento da detecção de nódulos ainda

pequenos e de baixo risco7. Com o uso de melhores técnicas de diagnóstico, o CPT

passou a ser identificado mais frequentemente do que no passado, e em fases iniciais da

doença8,9

sendo hoje o tipo mais comum de neoplasia endócrina malígna humana e

tambem responsável por mais de 70% de todos os cânceres da tireoide6. A etiologia da

CPT está relacionada provavelmente a fatores do meio ambiente, predisposição genética

ou fatores hormonais como o estrógeno6,10

.

7

Os tumores da tireoide representam mais de 90% de todos os carcinomas

endócrinos, sendo o CPT a apresentação mais comum e de melhor prognóstico11

. São

neoplasias caracterizadas por alterações genéticas entre as quais rearranjos de

oncogenes RET e mutações em BRAF, RAS e P53.

O CPT clássico exibe arquitetura papilar complexa com frequentes corpos

psamomatosos, as papilas são revestidas por células com citoplasma eosinofílico e os

núcleos são irregulares, sobrepostos e claros12

. O CPT variante folicular apresentam

caracteristicas histológicas, moleculares superficiais e comportamento biológico

distintos. A maioria dos casos evolui favoravelmente, os pacientes têm uma sobrevida

de cerca de dez anos até 98% dos casos, observa-se melhores resultados de sobrevida

em pacientes com tumores encapsulados13

. O CPT é um carcinoma bem diferenciado e

por sua vez, pode ser subclassificado de acordo com o aspecto histológico em diversas

variantes14

.

O diagnóstico de CPT baseia-se na morfologia nuclear do tumor e essas

características precisam ser vistos em uma população significativa de células7,10

. As

alterações nucleares apresentadas pela célula tireoidiana, necessárias para o diagnóstico

de CPT (Figura 2) são: núcleos aumentados e alongados, com sobreposição e

aglomeração; contorno nuclear irregular; cromatina de compensação com marginação

periférica, dando origem aos núcleos dos olhos da órfã Annie; micronucléolos múltiplas

localizadas imediatamente abaixo a membrana nuclear; sulcos intranucleares resultantes

da irregularidade nuclear (grooves); pseudoinclusões citoplasmáticos intranucleares:

acúmulo de citoplasma em proeminentes ranhuras nucleares12

.

Atualmente, a punção aspirativa por agulha fina (PAAF) é o método mais

utilizado para examinar nódulos tireoidianos solitários e convencionalmente é através

desta técnica que se discrimina entre nódulos tireoidianos benignos e malignos10,12

. Ao

contrário dos carcinomas de células foliculares e de células de Hürthle, o CPT tem

características bem definidas ao exame citológico através da PAAF15

, essas

características específicas possibilitaram a sua subdivisão em 16 variantes na última

classificação da OMS que possuem características citológicas e prognósticos distintos.

Dentre essas variantes, os subtipos microcarcinoma, CPT clássico e a variante folicular

do CPT são as variantes mais freqüentemente diagnosticadas13

.

8

Figura 2

Citologia específica de PTC. A. Morfologia nuclear que caracteriza carcinoma papilífero inclui núcleos alargados

sobrepostos, que são claros por causa de a marginação periférica da cromatina, e contornos irregulares que formam

sulcos e inclusões citoplasmáticas B. Sulcos intranucleares resultantes da irregularidade nuclear (Grooves). C.

Pseudoinclusões citoplasmáticos intranucleares: acumulo de citoplasma em proeminentes ranhuras nucleares. D.

Cromatina de compensação com marginação periférica, dando origem aos núcleos dos olhos da órfã Annie13

.

IV.3 A Associação

A associação entre o CPT e a TH é intensamente questionada na comunidade

científica por compartilharem várias características morfológicas, imunoihistoquímicas

e moleculares16

. Estudos têm sido realizados buscando demonstrar a associação entre

essas duas doenças e tem sugerido uma relação não apenas incidental17

. Admite-se que a

presença de processo inflamatório crônico observado na TH poderia ser o fator

desencadeante (como se observa em outros tumores malignos precedidos por

inflamação crônica, tais como o câncer gástrico e os tumores de cólon associados às

doenças inflamatórias intestinais crônicas14,18

), no qual a ativação de genes ou de

9

receptores ligados ao ciclo celular poderiam ser os fatores de transformação

maligna14,18

.

O rearranjo cromossômico RET/PTC (fusão do RET tirosinacinase-5 na região

terminal de genes heterogêneos) é um mecanismo fundamental para a ativação de

oncogenes de células foliculares da tireoide induzindo a transformação neoplásica. Este

rearranjo tem sido encontrado em até 68% dos tecidos de tireoide de pacientes com

TH19

. O RET/PTC leva à expressão de uma proteína quimérica que é considerada com

marcador genético do CPT e poderia ser responsável pela quimiotaxia que levaria a

infiltração dos tecidos por monócitos e linfócitos19, 20

. Pacientes que foram expostos à

radiação atômica, como observado em Chernobyl na atual Rússia, desenvolveram não

apenas RET/PTC com carcinoma papilar subsequente, mas também a TH21

.

Outro importante fator é a frequente detecção de p63 (um fator de transcrição

nuclear22

, homólogo do gene p5323

) na TH e no CPT (Figura 3), em contraste com a

detecção incomum de pacientes com outros cânceres e doença de Graves. Isso leva a

proposição de que essas duas doenças são iniciadas por células-tronco pluripotentes

residuais que expressam positividade para p6318,20,21,24

. Embora seja conhecida a relação

entre TH e CPT há poucos dados relativos à TH como fator prognóstico para esta

associação25

.

Figura 3

Lâminas coradas para p63. A. Agregados p63-positivos em TH, com alterações nucleares. B. CPT bem

diferenciado, com células superficiais p63-negativas e ninhos celulares subepiteliais p63-positivos24

.

10

IV. METODOLOGIA

IV.1 Desenho do estudo

Trata-se de um estudo de revisão sistemática da literatura, baseado na

metodologia do “The Cochrane Collaboration”, em que foram buscados trabalhos que

trouxessem dados de associação entre Carcinoma Papilifero da Tireoide e Tireoidite de

Hashimoto.

IV.2 Bases de dados

Foi realizada uma busca nas grandes bases de dados da literatura médica

(PubMed, SciELO, e LILACS).

IV.3 Estratégia de busca

Os termos de busca utilizados foram: “papillary carcinoma AND hashimoto

disease”, ‘thyroid cancer AND thyroiditis”, “thyroid cancer AND hashimoto disease”.

IV.4 Critérios de inclusão

Artigos que descrevessem a associação entre as duas doenças; artigos publicados

entre 1950 e 2010, quando os artigos foram publicados pelo mesmo autor escolheu-se

aquele com os dados mais atuais ou relevantes; artigos em Inglês, Espanhol ou

Português.

IV.5 Critérios de exclusão

Artigos sem dados originais, artigos de associação sem dados completos e

relatos de casos.

11

V. RESULTADOS

Foram encontrados no Pubmed 1.404 artigos, 28 artigos foram encontrados no

Scielo e 2.794 no Lilacs. Dos 4.226 artigos encontrados nas bases de dados, 4.212

foram, com base nos critérios de exclusão, retirados da revisão. No total, 14 artigos

foram selecionados. A lista completa pode ser vista no Tabela 1.

Tabela 1

Artigo Autor Ano de

publicação

Tipo de

estudo

Coexistence of Papillary Carcinoma and

Hashimoto’s Thyroiditis Matesa-Anic et al

2009 Série de casos

Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is

associated with lower recurrence rates in patients

with papillary thyroid carcinoma

Kim et al 2009 Série de casos

Is Hashimoto's thyroiditis a risk factor for

papillary thyroid cancer? Repplinger et al 2008 Série de

casos

Total Thyroidectomy for the Treatment of

Hashimoto’s Thyroiditis Coexisting With

Papillary Thyroid Carcinoma

Kurukahvecioglu et al


Ultrasonographic Findings of Papillary Thyroid

Carcinoma with Hashimoto’s Thyroiditis Ohmori et al 2006 Série de

casos

Hashimoto Thyroiditis Coexistent with Papillary

Thyroid Carcinoma Cipolla et al 2005 Série de

casos

Concomitância da Tireoidite de Hashimoto e o

Carcinoma Diferenciado da Tireoide Roberti et al 2006 Série de

casos

Carcinoma Papilífero da Tireoide Associado à

Tireoidite de Hashimoto: uma Série de Casos Camandaroba et al


Carcinoma papilífero da tireoide associado à

tireoidite de Hashimoto: frequência e aspectos

histopatológicos

Camboim et al 2009 Série de casos

Influence of Lymphocytic Thyroiditis on the

Prognostic Outcome of Patients with Papillary

Thyroid Carcinoma

Loh et al 1999 Série de casos

Carcinoma papilífero da tireoide e suas variantes

histológicas associados à tireoidite de Hashimoto Neves et al 2009 Série de

casos

Increased incidence of well-differentiated thyroid

cancer associated with Hashimoto´s thyroidits

and the role of the PI3K/AKT pathway

Larson et al 2007 Série de casos

Coexistent Hashimoto’s thyroiditis with papillary

thyroid carcinoma: Impact on presentation,

management, and outcome

Singh et al 1999 Caso-controle

Hashimoto thyroiditis. Possible cause or

consequence of a malignant thyroid tumor Costanzo et al 2006 Série de

casos

12

Após a inclusão foi analisada a frequência de associação entre TH e CPT em

cada estudo (Tabela 2), utilizando a média e o desvio padrão, e foi encontrado um total

de 24,1%. A frequência mais elevada foi encontrada no artigo de Costanzo M (2006)

39,2%, enquanto a mais baixa foi observada no artigo de Kim EY (2009) com 14 9%.

Tabela 2

Artigo Frequência de Associação entre TH e CPT


Hashimoto’s Thyroiditis 15,6%




14,9%

Is Hashimoto's thyroiditis a risk factor for papillary

thyroid cancer? 29%


Hashimoto’s Thyroiditis Coexisting With Papillary

Thyroid Carcinoma

18,5%


Carcinoma with Hashimoto’s Thyroiditis 24,1%

Hashimoto Thyroiditis Coexistent with Papillary

Thyroid Carcinoma 26,7%

Concomitância da Tireoidite de Hashimoto e o

Carcinoma Diferenciado da Tireoide 18,3%


Tireoidite de Hashimoto: uma Série de Casos 31,4%



histopatológicos

25%



Thyroid Carcinoma

22%


histológicas associados à tireoidite de Hashimoto 30%

Increased incidence of well-differentiated thyroid

cancer associated with Hashimoto´s thyroidits and

the role of the PI3K/AKT pathway

28,3%

Coexistent Hashimoto’s thyroiditis with papillary

thyroid carcinoma: Impact on presentation,

management, and outcome

15%

Hashimoto thyroiditis. Possible cause or

consequence of a malignant thyroid tumor 39,2%

Dos 14 artigos selecionados apenas 08 tinham dados para a conclusão do estudo

de prevalência, para o restante dos itens não foi encontrada nem calculada a prevalência

13

de casos com CPT e sem CPT, bem como, sem TH e com TH. Através da média, do

desvio padrão, e do intervalo de confiança, foi encontrado um total de 3,3 vezes mais

probabilidade de haver uma associação causal entre TH e CPT. Entre os artigos

selecionados houve uma grande variação de resultados, enquanto que o maior valor foi

encontrado no artigo de Cipolla C (2005) 7,44 vezes mais chances de haver uma

associação causal entre o PC e o HT e o valor mais baixo do artigo era de Repplinger D

(2008) 1,36 vezes mais provável.

Entre os trabalhos incluídos, apenas 09 relataram o número de pacientes com

CPT e TH e outro grupo com os pacientes com CPT sem TH, estratificado por sexo

(Tabela 3).

Tabela 3

Artigo CPT+TH

Feminino

CPT+TH

Masculino

CPT

Feminino

CPT

Masculino


Hashimoto’s Thyroiditis 41 1 236 33




205

9

1254

187

Is Hashimoto's thyroiditis a risk factor for

papillary thyroid cancer? 56 7 160 70


Hashimoto’s Thyroiditis Coexisting With

Papillary Thyroid Carcinoma

36

1

123

39


Carcinoma with Hashimoto’s Thyroiditis 473 50 1424 220


Tireoidite de Hashimoto: uma Série de Casos 96 13 192 46



histopatológicos

11

1

45

3



Thyroid Carcinoma

109

19

336

167


histológicas associados à tireoidite de Hashimoto 125 15 267 59

14

VI. DISCUSSÃO

Na maioria dos estudos foi demonstrada uma elevada variabilidade de

coexistência, entre 15% a 40%, tal como confirmado na nossa análise com o resultado

de 24,1%, provavelmente devido não apenas a diferentes fatores genéticos e ambientais

envolvidos, assim como as diferentes definições usadas para TH14

.

Em meta-análise de Singh (1999), foi encontrada uma taxa 2,77 vezes mais

elevada de TH em pacientes com CPT, em comparação à população controle26

. Também

foi observado que, em uma população de pacientes com câncer de tireoide, uma taxa 1,9

vezes maior de TH foi observada em pacientes com CPT, comparado a outros tipos

histológicos de câncer de tireoide26

. Estes dados sugerem não só um fator causal, mas

uma maior predileção de CPT em pacientes com TH, corroborando os achados de nossa

análise (na qual foi encontrada uma taxa 3,3 maior de associação entre as duas

condições). Tem sido relatado, em estudos com confirmação molecular para os

rearranjos cromossômicos da RET/PTC e a presença de P63, que a inflamação provoca

uma resposta imune, com a ativação de citocinas e fatores de crescimento que levam à

lesão de estroma celular em torno18,19,20,27

. Este ciclo repetido de dano celular e

cicatrização alterara os elementos estromais, contribuindo para alterações genéticas e

proliferação inadequada de células cancerígenas28

.

Novos estudos moleculares estão emergindo para ratificar tal associação, como

os estudos de Gasbarri, em que a expressão da galectina-3, uma molécula associada com

a transformação de células da tiroide, foi observada em quase todos os carcinomas

descobertos em associação com TH29

. Além disso, há outros marcadores, como o

anticorpo monoclonal HBME-1 (que identifica um epítopo ainda bioquimicamente

desconhecido e que é constantemente expresso no câncer de tiroide) e a ciclina D1 (que

forma um complexo que facilita a passagem através do ponto de restrição do ciclo

celular por inativação da proteína supressora de tumor retinoblastoma protein (pRb),

causando anomalias cromossômicas e amplificação gênica em diferentes tipos de

tumores), por exemplo29

. Também foi identificada a presença de fosfatidilinositol 3-

quinase (PI3K), uma quinase lipídica ativada por uma variedade de estímulos

extracelulares, desempenhando um papel crucial no equilíbrio entre a sobrevivência

15

celular e apoptose26

. A PI3K é importante para a resposta inflamatória através da

ativação de receptores de quimiocinas e de recrutamento de leucócitos29

. O aumento da

atividade foi identificado em uma série de cânceres, incluindo o de ovário, colorretal e

de tireoide18,29

.

Os dados observados nos estudos locais e outros artigos apontam predominância

de mulheres na associação de TH com CPT (ver Tabela 3). Do ponto de vista clínico, a

frequência maior em mulheres pode ser explicado por vários fatores, entre eles, as

doenças autoimunes, as flutuações hormonais e gravidez30

. Sabe-se que durante a

gravidez, é possível acumular células fetais na tireoide materna, que podem estar

envolvidas na ativação do processo autoimune30

, por exemplo.

Existem dois mecanismos distintos para explicar a correlação entre a TH e o

RET/PTC. O primeiro sugere que a inflamação pode facilitar o rearranjo RET/PTC. De

acordo com esta hipótese, a produção de radicais livres, a secreção de citocinas, a

proliferação celular e fatores relacionados com a inflamação podem predispor a

mutações nas células foliculares. Sabe-se também que a taxa de mutação é muito maior

em tecidos com inflamação crônica do que em tecidos normais31

. O segundo sugere que

rearranjos do RET/PTC possam promover o recrutamento de células inflamatórias. A

liberação persistente de moléculas inflamatórias pela neoplasia pode levar a progressão

tumoral através do aumento da proliferação de células tumorais, da resistência a

apoptose, da promoção da angiogênese e da remodelação do estroma, alem de inibir o

estabelecimento de imunidade antitumoral protetora. O câncer da tireoide exibe um

componente inflamatório, que inclui diferentes tipos de leucócitos, e é frequentemente

observado em tumores da tireoide particularmente no CPT. A inflamação crônica está

ligada ao estresse oxidativo que pode causar danos no DNA e contribuir para iniciar

alterações genéticas, com expressão de oncogenes, e desenvolvimento de câncer ou

apoptose31

.

A polêmica quanto a essa questão, entretanto, é tão importante que alguns

pesquisadores relatam que a presença de linfócitos no câncer de tireoide está associada a

um melhor prognóstico, menor recidiva e doença precoce4,32,33

, ou seja, sugerindo um

efeito protetor da TH em pacientes com CPT25

, bem como uma correlação favorável

entre o TH em pacientes com CPT e sobrevida livre de doença e também a sobrevida

16

global. Eles concluíram que os pacientes com CPT, na presença de TH, tiveram um

resultado clínico mais favorável provavelmente por diagnóstico concomitante de CPT

em fase inicial. A coexistência de TH com CPT associa-se a fatores de melhor

prognóstico, tais como menor tamanho do tumor e menor incidência de metástases

linfonodais18,25,34

. Além disso, foi observado que pacientes com CPT e TH tendem a ter

um curso mais indolente do que aqueles com CPT apenas, incluindo menores taxas de

recorrência da neoplasia35

. Em um estudo retrospectivo com uma grande casuística foi

observada uma mortalidade específica por câncer de 0,7% e uma taxa de sobrevida livre

de recidiva de 95% em 10 anos, nos pacientes com TH, em comparação com uma

mortalidade de 5% e uma taxa de sobrevida livre de recidiva de 85% em 10 anos em

casos de CPT sem TH36

.

A teoria de Loh postula que a infiltração de linfócitos (células T citotóxicas,

células natural killer), no tecido do carcinoma papilar, age como causa de mortalidade

entre as células através da secreção de citocinas tais como a interleucina-1, que inibe o

crescimento de células tumorais. Sugerindo que a presença de TH concomitante ao CPT

indicaria um prognóstico mais favorável, porque a reação imune controlaria a

proliferação e o crescimento do tumor. No entanto, foi questionado se não haveria uma

disfunção de ajustamento dessas células T, que, numa tentativa de impedir o

crescimento do tumor, acabariam resultando em um processo de estimulação

oncótica37,38

.

Os dados reunidos nessa revisão reforçam a ideia de que a associação entre CPT

e TH deve ser mais do que casual em indivíduos susceptíveis27

. Entretanto, esta hipótese

ainda não pode ser confirmada porque não há dados suficientes para elucidar se não há

outros fatores causais, de cunhos genéticos, ambientais, hormonais ou inflamatórios

envolvidos32,33

. Há também que se levar em consideração o baixo nível de evidência dos

tipos de artigos selecionados para a revisão (em sua quase totalidade, séries de casos.

Ver Tabela 1). Outro fator que pode influenciar negativamente os resultados é o fato de,

na maioria dos casos, os trabalhos usados empregarem amostras baseadas em

tireoidectomias, o que pode gerar um viés de seleção importante e prejudicar a

generalização dos resultados encontrados para outra população que não a de

tireoidectomizados.

17

VII. CONCLUSÕES

As maiores taxas de CPT em pacientes com TH, encontradas na literatura,

sugerem que a TH poderia muito bem ser considerado como um precursor da doença.

Além disso, conforme relatado, CPT e TH tem características imunohistoquímicas e,

mais importante, moleculares em comum. Assim sendo, embora TH seja uma doença

benigna, inicialmente ela pode representar o local de rearranjo para o CPT.

Tendo em vista as limitações já expostas no que concerne os trabalhos originais

encontrados sobre o tema, fazem-se necessários mais estudos para elucidação posterior

e baseada em maiores níveis de evidência, sendo preferível que esses estudos futuros

apresentem, ao menos, desenhos de caso-controle, a fim de aumentar o nível de

evidência. Quanto ao problema de seleção uma possível forma de contornar seria

associar, além da análise de peças de tireoidectomia, pacientes que foram abordados

através de punção aspirativa por agulha fina.

18

VIII. SUMMARY

Introduction: The existence of a causal relationship between Hashimoto's thyroiditis

(HT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) is a question often asked in literature. This

hypothesis arises from the knowledge of others chronic inflammatory processes that are

associated with increased prevalence of malignancy, so it is possible that the same

occurs in the thyroid tissue. Another factor that draws attention to a possible association

is the morphological, immunohistochemical and molecular similarities found in both

conditions. Methods: We performed a search in major databases of medical literature

(LILACS, PubMed and SciELO) looking for articles that analyzes the relationship

between papillary thyroid carcinoma and Hashimoto's thyroiditis. With the articles that

were found a systematic review was performed. Results: We found 4226 articles in the

databases and after analysis of previously established criteria 14 were selected. In the

analysis of the extracted data we found a rate of 3.3 increased association between the

two conditions. Conclusions: The data gathered in this review suggest a causal

association between HT and PTC, however due to issues such as the low evidence level

of the studies that were found it is not possible to confirm the hypothesis.

Key words: Hashimoto’s disease; Thyroiditis; Carcinoma, Papillary; Thyroid.

19

REFERÊNCIAS

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A associação entre o Carcinoma Papilífero da Tireoide e a ... C... · de câncer de tireoide dobrou nos últimos 30 anos, especialmente nos países desenvolvidos, provavelmente