10
A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája (molekulák és morfológia) Berényi Ervin Neurodegenerativ betegségek Definició Nem minden betegség sorolandó ide melyekben az idegsejtek „degeneratív eredetű” károsodása következik be A károsodásokat számos környezeti faktor kiválthatja A betegségek sok esetben nehezen definiálhatóak A pontos diagnózist az esetek 80 %-ban megfelelő autopsia tisztázza A legtöbb esetben intra- és/vagy extracellularis kóros fehérjék felszaporodásával, zárványképződéssel jár A neurodegeneratív betegségek fő formái vagy mozgászavar-, vagy kognitív zavar (dementia) formájában-, ill. kevert tünet együttes képében jelentkeznek – visszafordíthatatlan, progressziv Neurodegenerativ betegségek Csoportok Dementiák Temporalis és parietalis degeneratio Alzheimer kór (amyloid plakk) Diffúz corticalis Lewy test betegség – Frontotemporalis degeneratio • Frontotemporalis dementia Primer Progressiv Aphasia – Multifocalis degeneratio Parkinson Csoport Parkinson kór (Lewy test) Multiple System Atrophy (synucleinopathia) • Striatonigralis degeneratio • Olivopontocerebellaris atrophia Shy-Drager syndroma (Sántha Kálmán!) Progressiv Supranuclearis Bénulás (taupathia) Corticobasalis degeneratio (taupathia, αB-crystallin/NF) Parkinson Plus Syndroma Neurodegenerativ betegségek Csoportok • Motoneuron betegségek Amyotrophiás lateralis sclerosis (ALS) – Spinalis muscularis atrophia Kennedy betegség Prion betegségek Creutzfeldt-Jakob (CJD) betegség Creutzfeldt-Jakob varians (vCJD) – Gerstmann-Straussler-Scheinker betegség Familiaris fatalis insomnia (FFI) – Kuru Neurodegenerativ betegségek Csoportok Ataxiás betegségek Cerebellaris corticalis degeneratio AR cerebellaris ataxia AD cerebellaris ataxia MSA – olivopontocerebellaris forma Hyperkineticus betegségek Huntington betegség (HD) (Huntingtin gén!) – Neuroacanthocytosis Thalamus és pallidum degeneratio Tiszta thalamus atrophia – Pallidum degeneratio – Neuroaxonalis dystrophiák Nem neurodegenerativ betegségek! Primer fehérállományi betegségek Alexander betegség – Canavan betegség – Krabbe beregség Niemann-Pick (lipidtárolási betegség;A, B, C) Systemás metabolicus betegségek Wilson kór Toxikus eredet – Alkoholizmus Gyógyszer okozta Fertőzés AIDS dementia complex (metabolikus encephalopathia) Vascularis

A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

(molekulák és morfológia)

Berényi Ervin

Neurodegenerativ betegségekDefinició

• Nem minden betegség sorolandó ide melyekben az idegsejtek „degeneratív eredetű” károsodása következik be

• A károsodásokat számos környezeti faktor kiválthatja• A betegségek sok esetben nehezen definiálhatóak• A pontos diagnózist az esetek 80 %-ban megfelelő

autopsia tisztázza• A legtöbb esetben intra- és/vagy extracellularis kóros

fehérjék felszaporodásával, zárványképződéssel jár• A neurodegeneratív betegségek fő formái vagy

mozgászavar-, vagy kognitív zavar (dementia) formájában-, ill. kevert tünet együttes képében jelentkeznek – visszafordíthatatlan, progressziv

Neurodegenerativ betegségekCsoportok

• Dementiák– Temporalis és parietalis degeneratio

• Alzheimer kór (amyloid plakk)• Diffúz corticalis Lewy test betegség

– Frontotemporalis degeneratio• Frontotemporalis dementia• Primer Progressiv Aphasia

– Multifocalis degeneratio• Parkinson Csoport

– Parkinson kór (Lewy test)– Multiple System Atrophy (synucleinopathia)

• Striatonigralis degeneratio• Olivopontocerebellaris atrophia• Shy-Drager syndroma (Sántha Kálmán!)

– Progressiv Supranuclearis Bénulás (taupathia)– Corticobasalis degeneratio (taupathia, αB-crystallin/NF)

Parkinson Plus Syndroma

Neurodegenerativ betegségekCsoportok

• Motoneuron betegségek– Amyotrophiás lateralis sclerosis (ALS)– Spinalis muscularis atrophia– Kennedy betegség

• Prion betegségek– Creutzfeldt-Jakob (CJD) betegség– Creutzfeldt-Jakob varians (vCJD)– Gerstmann-Straussler-Scheinker betegség– Familiaris fatalis insomnia (FFI)– Kuru

Neurodegenerativ betegségekCsoportok

• Ataxiás betegségek– Cerebellaris corticalis degeneratio– AR cerebellaris ataxia– AD cerebellaris ataxia– MSA – olivopontocerebellaris forma

• Hyperkineticus betegségek– Huntington betegség (HD) (Huntingtin gén!)– Neuroacanthocytosis

• Thalamus és pallidum degeneratio– Tiszta thalamus atrophia– Pallidum degeneratio– Neuroaxonalis dystrophiák

Nem neurodegenerativbetegségek!

• Primer fehérállományi betegségek– Alexander betegség– Canavan betegség– Krabbe beregség– Niemann-Pick (lipidtárolási betegség;A, B, C)

• Systemás metabolicus betegségek– Wilson kór

• Toxikus eredet– Alkoholizmus– Gyógyszer okozta

• Fertőzés– AIDS dementia complex (metabolikus encephalopathia)

• Vascularis

Page 2: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

Kóros fehérjék – ProteinopathiákLewy test

• Megjelenése cytoprotective hatásként értékelhető: minden bizonnyal a károsodott cytoskeletális fehérjék eltávolítására irányuló metabolikus aktivitást jelez.

• Functionalis proteinek: α-synuclein, neurofilament protein, ubiquitin, αB-crystallin

• Incorporált proteinek: tubulin, β-amyloidprecursor

Lewy test lokalizáció különbözőbetegségekben

• Parkinson betegség– Substantia nigra, globus pallidus

• Lewy test dementia– Cerebralis cortex– Substantia nigra

• Lewy test dysphagia– Vagus dorsalis mag (motoros)

Kóros fehérjék – ProteinopathiákTaupathiák

• Amyloid depositio – Aβ-peptid (membrán fehérje - β-amyloid precursor részlet)

• Neurofibrillaris tincs (neurofibrillarytangles; NFT – microtubulus kötő fehérje, tau)

• Neuropil csavarok (extracellularis) – tau

Alzheimer kór

• Amyloid plakk – extracellularis• Neurofibrillaris tincs – intracellularis• Frontotemporalis dominantiájú atrófia,

különös tekintettel a temporomedialisrégióra– Hippocampus– Amygdala– Parahippocampalis régió

• Genetikai eredet – 5 gén

Page 3: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

Amyloid plaque és neurofibrillaris tincs:az Alzheimer betegség védjegyei

A két mechanizmus AD-ben

Neuroimaging and Early Diagnosis ofAlzheimer Disease: A Look to the Future Radiology 2003; 226:315–336

Microgliasejt

Alzheimer ImagingPET

• Pittsburgh Compound-B (PiB) PET tracer azamyloidot detektálja Alzheimer betegségben

• A PiB egy származéka a fluorescens Thioflavin T-nek– Átmegy a vér-agy gáton– Radiojelölést kapott– A beta-amyloid plakkokat lehet megjeleníteni vele az

idegszövetben PET vizsgálat során• A korai, tünetmentes stádium vizsgálata!• Korán elkezdett terápia!

Page 4: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

Ann Neurol 2004;55:306–319

AD és kontrollFDG-PiB

Klunk et al: Imaging Amyloid in AD with PIB

AD és kontroll különbség (%) PiB és FDG

-40

120

160

Frac

tiona

l diff

erne

nce

(%) A

D v

sH

C

0

40

80

ponsCerebellum

WhmTemp ctx

Whole Brain

Frontal ctx

Parietal ctx

Glucose consumption

PiB Patalk slope

AD és kontrollFDG-[18F]FDDNP

[18F]FDDNP: 2-(1- {6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2naphthyl}ethylidene)malononitrile

Radiology 2003; 226:315–336

Alzheimer ImagingMR

Radiology 2003; 226:315–336

Alzheimer ImagingMR

Radiology 2003; 226:315–336

Alzheimer ImagingMR

Color Voxel Compression Mapping

Radiology 2003; 226:315–336

30 hónap alatti változás

Page 5: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

Alzheimer ImagingVolumetric Imaging – Shape analyzis

Radiology 2003; 226:315–336 AJNR 2007; 28:1339–45

Alzheimer ImagingVoxel Based Morphometry

AJNR 2005; 26:333–340

Alzheimer ImagingMemory fMRI

Radiology 2003; 226:315–336

Apo e4:Apolipoprotein [Apo] 4 alleleApo e3:Apolipoprotein [Apo] 3 allele

Alzheimer ImagingMultivoxel proton MRS

Radiology 2003; 226:315–336

62 éves controll

80 éves AD

Primer progressiv aphasiaprogranulin gene mutations

• Aphasia dominal• Asymmetricus atrophia

Ubiquitin positív cytoplasmaticus és nucleus zárványok

Exon 9

Exon 11

Arch Neurol. 2007; 64:43-47

chromosome 9p13.3-p12

Primer progressiv aphasiaAsymmetria

NEUROLOGY 2005; 64:556–557Asymmetria: NFT-vel nem függ össze!

Page 6: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

Primer progressiv aphasiaAsymmetria és fMRI

NEUROLOGY 2005; 64:556–557

Primer progressiv aphasiaFDG PET

A baloldali insularis cortex rostralisrészét focalisan csökkent glucosemetabolismus jellemzi.

Brain 2003 126, 2406±2418

Primer progressiv aphasia

Seed Points: 759Tracked Lines: 186

Seed Points: 740Tracked Lines: 291

Primer progressiv aphasia

NAA/Cho NAA

Cho Cre

The image shows dopaminergic pathways of the human brain in normal condition(left) and Parkinsons Disease (right). Red Arrows indicate suppression of the target, blue arrows indicate stimulation of target structure.

Page 7: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

Parkinson kórα-synucleinopathia

• A leggyakoribb Lewytest betegség

• Lewy testek– Substantia nigra– Locus coeruleus– Raphe magvak– Nucleus dorsalis

nervi vagi• PARK gének! Kontroll

Kifejezett hypopigmentatio a substantia nigrában

Parkinson kórWMS-GMS Imaging

AJNR 2000; 21:697–701

Parkinson kórVB-DTI

Szignifikánsan csökkent FA a frontalis lebenyben – változatlan mofológia mellett! (VBM)(másodlagos mozgató kéreg, prefrontalis területek, anterior cingulum)

AJNR 2008 29:501– 05

Parkinson kórWB-DTI

AJNR 2008 29:674–80

27 újonnan diagnosztizált, kezelést nem kapott beteg normalizált és populációszintű adatai alapján.

Page 8: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

IPD MSA PSP

Parkinson plus

csoport

Neuroradiology 200749:111–119

MSA:Pons és cerebellumatrophiaPontine crossing tractés középsőcerebellarispedunculus atrophia

Parkinson plus

csoport

Neuroradiology 200749:111–119

IPDelőrehaladott

PSPkorai

MSAelőrehaladott

Kontrol

A középsőcerebellarispedunculus és acorticalisprojectios rostoksúlyos atrophiája

A corticalisprojectios rostoksúlyos atrophiája

Amyotrophiás lateralis sclerosisLou Gehrig betegség

• 5-10 % a superoxide dismutase-1 (SOD1) gén mutációja• Precentralis gyrus atrophia• Corticospinalis tractus degeneratiója• Atrophiás spinalis motoros rostok• Fehérjezárványok (pl. ubiquitin, Bunina testek, hyalin

lerakódás – egyik sem pathognomicus!)

A gyrus praecentralis súlyosan atrophiás

Amyotrophiás lateralis sclerosis

Cervicalis szakasz, a felsőmotoros gyökök épek, az alsók atrophiásak.

A thoracolumbalisszakaszon az összes gyök súlyosan sorvadt.

Amyotrophiás lateralis sclerosis

Ubiquitin positiv cytoplasmaticus zárványok

AJNR 2007 28:1511–16

Page 9: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

Amyotrophiás lateralis sclerosis[11C]flumazenil PET

• A kéregben az idegsejtek GABA receptorának benzodiazepinesubunitjához köt

• Az idegsejtpusztulásérzékeny mérője

Brain 2005 128, 1323–1329

Amyotrophiás lateralis sclerosis

Neuroradiology 1997 39: 847-851

A cortocospinalis rostok lefutásának megfelelően fokozott jelintenzitás látható mind a T1, mind a T2 súlyozott felvételeken.T1 csökkenés: intraaxonalis neurofilament accumulatio, lipid gazdag macrophagokT2 növekedés: a kötött protonok aránya csökken

Amyotrophiás lateralis sclerosisDTI

AJNR 2006 27:1234 –38

Creutzfeldt-Jakob betegség• Normal cellularis prion proteinnek abnormális

izoformja (α-hélix β-lemezes)• Amyloid formájában mind intra-, mind

extracellularisan lerakódik• Spongiform elváltozások, idegsejtpusztulás,

reactiv astrocytosis• Amyloid plakkok főleg a cerebellumban

Creutzfeldt-Jakob betegség

• 14-3-3 protein a liquorban – a gyors idegsejtpusztulás következménye (sens:94%; spec: 84%)

• Három formája van:– Sporadikus (sCJD)

Az esetek 85 %-a – oka nem ismert

– Familiaris (fCJD)E200K mutation of the PRNP (prion protein) gene

– Variáns (vCJD)„kergemarha kór”

Creutzfeldt-Jakob betegség

Page 10: A degenerativ agyi betegségek képalkotó diagnosztikája

Creutzfeldt-Jakob betegségsCJD

AJNR 2005 26:1551–1562

Creutzfeldt-Jakob betegségfCJD

AJNR 2008 29:1638–43

Creutzfeldt-Jakob betegségvCJD

Pulvinar sign >80%

Összefoglalás

• A neurodegenerativ betegségek diagnosztikájában a korszerű módszerek folyamatosan új lehetőségeket jelentenek

• Csoportosításuk valószínűleg nem végleges – a genetikai és egyéb oki tényezők a közeljövőben tovább tisztulnak

• A molekuláris képalkotó lehetőségek (PET, molekuláris MRI) a diagnosztika mellett a therápiás hatásokat is követni fogják