ARTIKELEN

Achtergronden van de behandelingsadviezen bij hypercholesterolemie

Mw. dr. M.D. Trip

Samenvatting De preventie van hart- en vaatziekten

berust in de eerste plaats op het aanpakken van alle

risicofactoren. Medicamenteuze behandeling van de

dyslipidemie is aangewezen bij alle personen met een

verhoogd risico van hart- en vaatziekten. In de praktijk

betekent dit dat we cholesterolverlagende medicatie (sta-

tines) voorschrijven, niet alleen aan alle personen die

reeds bekend zijn met atherosclerotisch vaatlijden, maar

ook aan alle patienten met diabetes mellitus en aan per-

sonen met een erfelijk verhoogd cholesterol, ongeacht

hun leeftijd.

In het kader van primaire preventie bij personen met

multipele risicofactoren als leeftijd, roken, hypertensie en

een belaste familieanamnese berekenen we eerst het risico

aan de hand van de risicotabel of ‘de regel van 8’. Volgens

de huidige richtlijnen wordt bij een risico van meer

dan 25% in tien jaar op het krijgen van hart- en vaat-

ziekten het voorschrijven van een statine geadviseerd,

vanzelfsprekend naast het reduceren van de overige

risicofactoren.

Voor het in de bevolking terugdringen van de inciden-

tie van hart- en vaatziekten is een verandering van onze

‘westerse’ levensstijl van levensbelang.

Inleiding

Omdat hart- en vaatziekten nog steeds doodsoorzaak

nummer een zijn is de behandeling en vooral de preventie

hiervan van groot belang. Een integrale aanpak van de

risicofactoren, waartoe het cholesterol behoort, is hierbij

van cruciaal belang.

De komst van de statines heeft de medicamenteuze

strijd tegen hart- en vaatziekten in de afgelopen jaren

een geheel nieuw gezicht gegeven. Gebaseerd op weten-

schappelijk onderzoek zijn de criteria voor het gebruik

van de statines steeds ruimer geworden.

Vanaf 1994 verscheen een reeks groot opgezette stu-

dies zoals de inmiddels alom bekende 4S, de Care,

Woscops, AFCAPS en LIPID12345, waaruit naar voren

kwam dat door de daling van het LDL-cholesterol bij

statinegebruik een relatieve daling van het risico op

hart- en vaatziekten verkregen kon worden van 20-

40%. Deze relatieve daling trad zowel op bij personen

die al bekend waren met hart- en vaatziekten als bij

Mw. dr. M.D. Trip (*)Mevr. dr. M.D. Trip, internist, is werkzaam op de Lipiden enatherosclerose-polikliniek van de afdeling VasculaireGeneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

1 Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients withcoronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy (4S). Lancet 1994;344:1383-9.2 Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD,Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events aftermyocardial infarction in patients with average cholesterol levels.Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Engl JMed 1996;335:1001-9.3 Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFar-lance PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravast-atin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland CoronaryPrevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7.4 The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Dis-ease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events anddeath with pravastatin in patients with coronary heart disease and abroad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med1998;339:1349-57.5 Downs JR, Clearfield M, Weis S, Withey E, Shapiro DR, BeerePA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovast-atin in men and women with average cholesterol levels: result ofAFCAPS/texCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Pre-vention Study. JAMA 1998;279:1615-22.

Bijblijven (2003) 19:83–89

DOI 10.1007/BF03059692

13

personen met een verhoogd risico hierop, dus zowel in

het kader van secundaire als van primaire preventie. De

absolute winst die te behalen is, is daarbij vanzelfspre-

kend het grootst bij personen met een hoog absoluut

risico.

De uitkomsten van deze grote studies halverwege de

jaren 1990 waren dan ook aanleiding om nieuwe afspra-

ken te maken over het gebruik van statines. In Nederland

verscheen achtereenvolgens de herziene CBO-consensus

(1998)6, de herziene NHG-standaard (1999) en het advies

‘Cholesterolverlagende therapie’ van de Gezondheids-

raad (2000). Officieel zijn deze richtlijnen, die grotendeels

met elkaar overeenkomen, nog steeds van kracht. In alle

richtlijnen is het uitgangspunt van het advies de kans

die het individu loopt om op grond van een aantal risi-

cofactoren binnen tien jaar een hartinfarct te krijgen. Dit

is gebaseerd op het economische argument dat een statine

wordt ingezet wanneer dit het meest kosteneffectief

is, waarbij als leidraad destijds werd gehanteerd dat de

behandeling ongeveer 40.000 gulden per gewonnen

levensjaar mocht kosten.

Kort samengevat: in het kader van secundaire preven-

tie van cardiovasculaire aandoeningen komen alle

patienten met een totaal cholesterol > 5 mmol/l in aan-

merking voor cholesterolverlagende therapie. In het

kader van primaire preventie is gekozen patienten te

behandelen met een berekend risico van minimaal 25%

in tien jaar op het ontwikkelen van cardiovasculaire

aandoeningen. Om dit risico te kunnen berekenen kan

worden gebruikgemaakt van een bij de Consensus inge-

voegde risicotabel, die gebaseerd is op de Framingham-

risicoanalyse. Hierin zijn naast de totaal cholesterol/HDL-

ratio, ook andere risicofactoren opgenomen zoals leef-

tijd, bloeddruk, roken, geslacht en diabetes mellitus. In

de Consensus wordt geadviseerd medicamenteuze cho-

lesterolverlagende therapie niet meer te starten bij perso-

nen boven de 70 jaar of bij een levensverwachting van

minder dan vijf jaar. In het kader van primaire preventie

komen patienten met een erfelijk verhoogd cholesterol

op basis van hun sterk verhoogd risico altijd in aanmer-

king voor cholesterolverlagende therapie en behoeft de

risicotabel niet gehanteerd te worden.

De commissie Hypercholesterolemiebehandeling van

de Gezondheidsraad heeft op grond van de richtlijnen en

om een betere aansluiting te vinden bij de dagelijkse

klinische praktijk van primaire preventie, de ‘regel van

8’ ontworpen. Deze kan men gebruiken in plaats van de

betrekkelijk ingewikkelde risicotabel. Deze ‘regel van 8’

is als volgt:

1. risicoscore: aantal risicofactoren + TC/HDL-

cholesterolratio;

2. risicofactoren: diabetes mellitus, hypertensie, roken en

een cardiovasculaire aandoening bij een eerstegraads

familielid voor het 60e levensjaar.

Wanneer de risicoscore hoger dan of gelijk aan 8 is

bij een patient ouder dan 40 jaar met een totaal choleste-

rol > 5 mmol/l komt deze patient in aanmerking voor

medicamenteuze cholesterolverlaging.

Gelden de huidige richtlijnen nog?

De huidige richtlijnen zijn nog van kracht, al hebben

nieuwe studies en discussies geleid tot een aantal andere

gezichtspunten en kan op een aantal nog openstaande

vragen van destijds inmiddels een op wetenschappelijk

onderzoek gefundeerd antwoord worden gegeven.

1. Omdat de eerste klinische interventiestudies werden

verricht met simvastatine en met pravastatine werd

in de NHG-standaard geadviseerd deze middelen te

gebruiken. Is dit nog terecht? Maakt het wel uit

welke statine we gebruiken? Heeft de ene statine een

specifiek voordeel boven de andere, bijvoorbeeld als

het gaat om de effecten op triglyceriden?

2. In de eerste klinische interventiestudies werden enkele

specifieke groepen van deelname uitgesloten. Ten

gevolge hiervan worden bijvoorbeeld personen ouder

dan 70 jaar met hart- en vaatziekten volgens de hui-

dige richtlijnen niet behandeld. Waarom zouden

ouderen echter niet ook mogen profiteren van statine-

medicatie? Hun absolute risico is immers zeer hoog.

3. Personen met een cholesterolgehalte lager dan 5

mmol/l komen volgens de huidige richtlijnen eveneens

niet in aanmerking voor een statinebehandeling,

omdat patienten met een ‘laag’ cholesterol niet tot de

studiepopulatie behoorden. Is dit met onze huidige

kennis nog te verdedigen?

4. Ook de vraag of een vaste statinedosering even effec-

tief is bij iedereen en een percentage cholesteroldaling

het doel is, of de dosering individueel moet worden

aangepast en er gestreefd moet worden naar een zo

laag mogelijke cholesterolwaarde, is volgens de hui-

dige richtlijnen niet duidelijk. Bestaat er een streef-

waarde LDL-cholesterol?

5. Wat doen we als ondanks gebruik van een statine het

HDL-cholesterol laag en de triglyceridenwaarden hoog

blijven? Kiezen we dan voor een andere statine of voor

een fibraat, of voor een combinatie van middelen?

6. We weten dat diabetes mellitus een sterk verhoogd

risico van hart- en vaatziekten met zich meebrengt.

Echter vanwege het berekende geringe absolute risico

6 Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing(CBO). Behandeling en preventie van coronaire hartziekten doorverlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Consensus Cho-lesterol 1998. Utrecht: CBO, 1998.

84 Bijblijven (2003) 19:83–89

13

op een hartinfarct de eerste tien jaar mogen jonge

diabetespatienten volgens de huidige richtlijnen geen

statines krijgen. Moeten we dus wachten tot hun vaten

dermate beschadigd zijn dat na een aantal jaren hun

risico hoog genoeg is?

Kortom, het lijkt gezien recente studies en ontwikke-

lingen tijd om de huidige richtlijnen aan een kritische

beschouwing te onderwerpen. De in het voorgaande

geschetste vragen komen dan ook aan de orde in dit

hoofdstuk.

Waardoor wordt onze keuze van een statine bepaald?

Als we alleen dıe statine willen voorschrijven waarmee

een klinische studie met harde eindpunten met goed

resultaat is afgerond, zullen wij conform de NHG-stan-

daard simvastatine of pravastatine voorschrijven. Er zijn

echter argumenten om in sommige situaties hiervan af te

stappen.

Alle statines verlagen het LDL-cholesterol. Aangezien

de LDL-cholesteroldaling aan het gunstige klinisch effect

ten grondslag ligt, is er in die zin sprake van een klasse-

effect en ligt identiek klinisch resultaat met de andere

statines voor de hand, hetgeen indirect ook blijkt uit

studies met surrogaateindpunten als IMT-(intima-media-

dikte: maat voor atherosclerose)-meting en kwantitatieve

coronaire angiografie.

De statines verlagen het LDL-cholesterol in verschil-

lende mate, hetgeen onze keuze – afhankelijk van het

gewenste effect – zou kunnen beınvloeden (figuur 1).7

Fluvastatine is het minst effectief, de maximumdosis van

80 mg doet het LDL-cholesterol met 25% dalen en ator-

vastatine geeft met 80 mg een daling van 50%. Wanneer

we ervan uitgaan dat we een bepaalde streefwaarde voor

LDL-cholesteroldaling willen bereiken, zullen we die sta-

tine moeten kiezen waarmee we deze reductie ook kon-

nen bereiken. Dat betekent bijvoorbeeld in de praktijk

dat we bij een patient met familiaire hypercholesterole-

mie met een LDL-cholesterol van 7,3 al moeten starten

met een statine waarmee we zeker 50% reductie kunnen

verwachten.

Daarnaast worden aan statines zogenaamde ‘pleio-

trope’ effecten toegeschreven. Dit zijn de effecten van

statines op bijvoorbeeld de endotheelfunctie, de cellulaire

aspecten van de atherogenese, ontsteking en trombose.

Deze effecten zouden het beloop van de atherosclerose

gunstig kunnen beınvloeden, al is het moeilijk om deze

effecten los te zien van de LDL-cholesteroldaling en is er

nog geen langetermijnonderzoek gedaan op klinische

eindpunten om de verschillende statines onderling te

vergelijken. Alle statines lijken enkele van deze pleio-

trope effecten te bezitten en de farmaceutische industrie

gebruikt met regelmaat een voor zijn product gunstig

pleiotroop effect als argument voor de superioriteit van

het eigen product. Op dit moment echter vormen de

verschillende pleiotrope effecten geen basis om te diffe-

rentieren tussen de statines onderling.

Moeten we een statine voorschrijven aan personen boven

de 70 jaar?

De beslissing om een oudere persoon al dan niet een

statine te geven is individueel bepaald. Iemand met een

beperkte levensduur ten gevolge van een bijkomende

ziekte is geen kandidaat voor preventieve therapie. Aan

de andere kant mag men een gezonde oudere geen

Figuur 1 Vergelijking van heteffect van verschillendestatines.Vergelijking van de procentueledaling van het LDL-cholesterolna acht weken behandeling metverschillende statines in ver-schillende doseringen.Met ator-vastatine wordt de grootstereductie bereikt (Curves-stu-die7). In het algemeen geldt datverdubbeling van de statinedo-sering een extra cholesterolda-ling geeft van 6%.

7 Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. Comparativedose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin,lovastatin, fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (theCURVES study). Am J Cardiol 1998;81:582-7.

Bijblijven (2003) 19:83–89 85

13

therapie onthouden alleen op basis van de leeftijd. Er

lijkt bovendien inmiddels voldoende bewijs om in het

kader van secundaire preventie ook aan ouderen een

statine te geven. In de CARE-studie was de helft van de

patienten ouder dan 60 jaar, de winst van cholesterolver-

laging bij hen was identiek aan die bij jonge patienten.8 In

de zeer recente Heart Protection Study8(figuur 2) was de

helft van de patienten boven de 65 jaar en een kwart van

de patienten zelfs boven de zeventig jaar. In deze studie

werd bij alle leeftijdscategorieen dezelfde relatieve risico-

reductie waargenomen: een verlaging van het aantal har-

tinfarctenmet 30%.Op grond van deze studie kanmen in

het kader van secundaire preventie aan patienten boven

de 70 jaar statinemedicatie niet meer onthouden. De

richtlijnen kunnen wat dat betreft ‘evidence-based’ wor-

den aangepast.

Moeten we in het kader van secundaire preventie een

statine voorschrijven bij een ‘normaal’ cholesterol?

De vraag is natuurlijk: wanneer spreekt men van een

‘normaal’ cholesterolgehalte? In de loop van de jaren is

de grenswaarde steeds verder verlaagd: van 8 mmol/l via

6,5 mmol/l naar 5 mmol/l. Heeft verder verlagen van het

cholesterol nog een nuttig effect? Kan er sprake zijn van

een te laag cholesterol?

Pasgeborenen hebben een cholesterol van 1-2 mmol/l;

zij groeien in korte tijd maximaal. In delen van de wereld

waar het plasmacholesterol gemiddeld heel laag is (< 4

mmol/l), bijvoorbeeld op het Chinese platteland, is de

incidentie van hart- en vaatziekten laag. Het menselijk

lichaam kan dus fysiologisch gezien met weinig choleste-

rol perfect functioneren. Een laag cholesterol is gunstig,

voor een te laag cholesterol hoeven we dan ook niet bang

te zijn.

Omdat in de eerste klinische interventiestudies alleen

patienten werden geincludeerd met een verhoogd choles-

terol is de uitkomst van deze studies ook alleen voor deze

patientencategorie geldig. De richtlijnen spreken dan

ook alleen over behandeling van patienten met een cho-

lesterol boven 5 mmol/l.

Recent echter werden de resultaten bekend van de

reeds genoemde Heart Protection Study10, waarin

20.536 personen werden gerandomiseerd naar simvast-

atine 40mg of placebo: 33%had een uitgangswaarde van

het LDL-cholesterol< 3 mmol/l, 25% van 3 tot 3,5 mmol/

l en 42% een LDL-cholesterolwaarde van > 3,5 mmol/l.

Als inclusiecriterium gold een voorgeschiedenis van hart-

en vaatziekte (coronair, cerebraal of perifeer), diabetes

mellitus of behandelde hypertensie. Een belangrijk deel

van de patienten werd dus behandeld in het kader van

secundaire preventie. Na een gemiddelde behandelings-

duur van 5,5 jaar was er een significante reductie van

sterfte (12%), dood door hart- en vaatziekten (17%) en

belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen (24%). Het

percentage risicoreductie was identiek in de drie tertielen

van LDL-cholesteroluitgangswaarde. Deze niet-gerando-

miseerde subgroepobservatie doet veronderstellen dat er,

Figuur 2 Samenvatting van devoordelen van simvastatine-therapie in de Heart ProtectionStudy naar aanleiding van deverschillende eigenschappenvan de patient bij het begin vanhet onderzoek. De relatievevoordelen van simvastatine-therapie boven placebo warensignificant in de reductie ineerste grote vasculairegebeurtenis, in allepatientgroepen, inclusiefpatienten ouder dan 70 jaar enpatienten met LDL-cholesterolwaarden onder de3,0 mmol/l.

8 Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD,Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events aftermyocardial infarction in patients with average cholesterol levels.Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Engl JMed 1996;335:1001-9.

10 MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering the-rapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide rangeof patients at increased risk of coronary heart disease death: earlysafety and efficacy experience. Eur Heart J 1999;20:725-41.

86 Bijblijven (2003) 19:83–89

13

als er al een ondergrens is, waaronder het verlagen van

het LDL-cholesterol het cardiovasculaire risico niet verder

verlaagt, deze waarde klaarblijkelijk lager ligt dan de

LDL-cholesterolwaarden die wij in westerse populaties

zien.

Men kan nu dus verdedigen om patienten in het kader

van secundaire preventie met een ‘normaal’ cholesterol

toch te behandelen met een statine. Als extra argument

kan men daaraan, zo men wil, de gunstige pleiotrope

effecten van statines toevoegen die men ook patienten

met hart- en vaatziekten niet wil onthouden.

Hoe ver moeten we het cholesterol verlagen? Is lager ook

beter?

Het belang van lipidenverlaging is algemeen geaccep-

teerd. Of er een grens is waaronder lipidenverlaging

geen verdere risicoreductie geeft is nog onderwerp van

discussie. In een subanalyse van de CARE-studie werd een

grens berekend van 3,2 mmol/l. Additionele LDL-choles-

terolverlaging bleek in deze studie geen extra effect te

sorteren. In een subanalyse van de 4S-studie daarentegen

werd berekend dat elke extra LDL-cholesterolreductie van

1% leidde tot een verdere daling van het risico op een

eindpunt van 1,7%: dus hoe sterker de LDL-cholesterol-

daling, hoe sterker de risicoreductie. De hypothese ‘hoe

lager hoe beter’ is dus gepostuleerd op basis van post-

hoc-analysen.

De Post Coronary Artery Bypass Graft (Post-CABG)-

trial11 was de eerste gerandomiseerde prospectieve studie

die was opgezet om de vraag te beantwoorden of agres-

sieve cholesterolverlaging (streefwaarde van LDL-choles-

terol van 2,4-2,5 mmol7sol;l) beter is dan een matige

cholesterolverlaging (streefwaarde van LDL-cholesterol

van 3,4-3,5 mmol/l). Hoewel deze studie niet was opgezet

om een verschil in klinische eindpunten te laten zien,

toonde men met kwantitatieve coronaire angiografie

aan dat na vier tot vijf jaar behandelen er een significante

reductie van 31% in progressie van atherosclerose te zien

was ten gunste van de groep met de laagste streefwaarde.

Momenteel zijn drie secundaire-preventiestudies

gaande die de vraag: ‘the lower, the better?’ moeten

gaan beantwoorden op klinische eindpunten. De TNT-

studie onderzoekt bij patienten met coronairlijden het

verschil in incidentie van cardiale eindpunten na vijf

jaar behandeling met atorvastatine 10 mg versus ator-

vastatine 80 mg. De IDEAL-studie vergelijkt in een

populatie patienten die een hartinfarct doormaakten de

klinische eindpunten van de behandeling zoals die werd

gegeven in de 4S-studie (20-40 mg simvastatine) met die

van een krachtiger behandeling met 80 mg atorvastatine.

In de SEARCH-studie ten slotte wordt het effect bestudeerd

van een hoge (80 mg) versus een lage (20 mg) dosis sim-

vastatine. De resultaten van deze studies worden ver-

wacht in 2004. Dan zullen we definitief weten of we

moeten streven naar een zo laag mogelijk LDL-choleste-

rol, hetgeen vanzelfsprekend verregaande financiele con-

sequenties zal hebben.12

Wat is het beleid bij een laag HDL-cholesterol en een hoog

triglyceride?

Veel patienten met hart- en vaatziekten hebben normale

LDL-cholesterolwaarden en lage HDL-waarden. Observa-

tioneel onderzoek liet zien dat een laag HDL-cholesterol of

een hoog triglyceride onafhankelijk geassocieerd is met

de kans op hart- en vaatziekten. Het doel van behande-

ling zou daarom ook gericht moeten zijn op het verhogen

van het HDL-cholesterol en het verlagen van triglyceriden.

Leefstijlveranderingen kunnen deze parameters gun-

stig beınvloeden. Het dieet, het gewicht, het roken en het

bewegingspatroon van de patient moeten daarbij in de

eerste instantie worden aangepast. Vaak lukt het hierbij

onvoldoende om goede waarden te verkrijgen en is medi-

camenteuze therapie aangewezen.

Fibraten zijn effectief om het HDL-cholesterol te ver-

hogen en de triglyceriden te verlagen, ze hebben weinig

effect op het LDL-cholesterol. De VAHIT-studie heeft aan-

getoond dat het risisco van een cardiaal eindpunt 22%

gereduceerd wordt door een fibraat bij patienten met

hart- en vaatziekten bij wie een laag HDL-cholesterol het

voornaamste probleem is.13

Is er sprake van een gecombineerd probleem dan

starten we met een statine en kunnen we, als de LDL-

cholesterolstreefwaarde is bereikt en het triglyceriden-

gehalte ondanks dieetmaatregelen hoog blijft, een

fibraat toevoegen.

11 The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. Theeffect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterollevels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in sap-henous-vein coronary-artery bypass grafts. N Engl J Med1997;336:153-62.

12 Jacobson TA. ‘The lower the better’ in hypercholesterolaemiatherapy: a reliable clinical guideline?Ann InternMed 2000;13549-54.13 Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, ElamMB, et al, for the veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cho-lesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secon-dary prevention of coronary heart disease in men with low levels ofhigh-density lipoprotein cholesterol. N Engl JMed 1999;341:410-8.

Bijblijven (2003) 19:83–89 87

13

Hoe moeten we patienten met diabetes mellitus

behandelen?

Diabetes mellitus is geassocieerd met een verhoogde kans

op hart- en vaatziekten. In een grote studie werd de

zevenjaarsincidentie van myocardinfarct vergeleken bij

1373 gezonde controlepersonen en 1059 patienten met

diabetes mellitus type II. De incidentie van hartinfarcten

was verhoogd bij de diabetespatienten met (45 versus

19%) en zonder (20 versus 4%) een voorafgaand myo-

cardinfarct.141516 Dus patienten met diabetes mellitus

type II zonder een voorafgaand myocardinfarct hebben

hetzelfde risico van een hartinfarct en op cardiale dood

als niet-diabeten die reeds een myocardinfarct door-

maakten. Dit is dan ook de reden dat cardiovasculaire

risicofactoren als hypertensie en hypercholesterolemie bij

diabetespatienten agressief moeten worden behandeld.

Zowel de CARE-studie als de Heart Protection Study

vonden een significante verbetering in klinische eindpun-

ten met statinetherapie bij diabetespatienten, zelfs bij

LDL-cholesterolwaarden onder de 3,2 mmol/l. Patienten

met diabetes mellitus moeten daarom worden behandeld

conform patienten met hart- en vaatziekten. De aanwe-

zigheid van diabetes mellitus heeft eenzelfde effect op de

kans op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit als de

aanwezigheid van een oud myocardinfarct. Diabetespa-

tienten hebben recht op een statine, ongeacht hun leeftijd

of overige risicofactoren.

Vaak zien we bij patienten met diabetes mellitus ook

andere componenten van het metabole syndroom zoals

een laag HDL-cholesterol en hypertriglyceridemie. In

principe geven we diabetespatienten eerst een statine.

Alle statines verlagen het LDL-cholesterol en daarbij ook

in enige mate het triglyceridengehalte, afhankelijk van de

uitgangswaarde van de triglyceride en sterkte van de

statine. Dit is bij diabetespatienten vaak onvoldoende.

Het toevoegen van een fibraat, waarmee met name een

verlaging van het plasmatriglyceride en een stijging van

het HDL-cholesterol wordt verkregen, kan dan nodig zijn.

Er is echter een toegenomen risico van spiertoxiciteit bij

gebruik van de statine-fibraatcombinatie en het is

daarom beter om in geval van combinatietherapie niet

de maximale dosis statine te geven.

Zijn statines veilig?

Bij het gebruik van statines treedt bij ongeveer 30%van de

patienten een geringe transaminasestijging op, afhankelijk

van de dosis. In de grote klinische placebogecontroleerde

trials echter is geen verschil in transaminasestijging bij de

behandelde of placebogroep waargenomen. Daarom is

het niet nodig om tijdens therapie, zoals aanvankelijk

werd geadviseerd, de leverfunctie te controleren. Wel is

het verstandig om van tevoren de leverfunctie te bepalen

om patienten met een echt gestoorde leverfunctie te

identificeren.

Spierbeschadiging is het voornaamste probleem gerela-

teerd aan statinegebruik. Spierpijnwordt bij 2-11%van de

gebruikers gemeld, myositis bij 0,5% en rhabdomyolyse

bij minder dan 0,1%. Het risico wordt vergroot als gelijk-

tijdig met bepaalde statines geneesmiddelen worden

gebruikt die het CYP3A4-enzymsysteem remmen (zoals

erytromycine, ketoconazole). Dat geldt niet voor pravast-

atine. Het is niet nodig om de CPK-spiegels te controleren,

hoewel men wel relatief alert moet blijven op het optreden

van spierklachten.

Statines worden inmiddels door miljoenen mensen al

vele jaren gebruikt, ze zijn zeer effectief en bovendien

veilig.

Toekomstverwachting

We weten nu dat met een actief beleid van cholesterolda-

ling 30% reductie van het risico van hart- en vaatziekten

verkregen kan worden. Dit lijkt een fantastisch resultaat,

maar 70% heeft dan toch nog onvoldoende baat bij de

interventies.

Wil men de incidentie van hart- en vaatzieken terug-

brengen dan zal er meer moeten gebeuren. Van groot

belang is daarbij het aanpassen van de leefstijl, stoppen

met roken en meer bewegen. Bovendien is een adequate

behandeling van hypertensie en diabetes aangewezen.

Gezien het verhoogde risico van hart- en vaatziekten

bij een verlaagd HDL-cholesterol is het verhogen van het

HDL-cholesterol een belangrijk item van onderzoek. Op

dit moment zijn er geneesmiddelen in ontwikkeling die

dit als voornaamste doel hebben. Of de kans op hart- en

vaatziekten daarmee verder kan dalen, zal met klinische

interventiestudies moeten worden onderzocht.

De toekomst ziet er in een aantal opzichten slecht uit.

Wij worden met zijn allen steeds dikker, vooral de

gewichtstoename bij de jeugd is schrikbarend en zorge-

lijk. Het gevolg hiervan zal zijn dat de incidentie van

diabetes mellitus toeneemt en daarmee de incidentie van

hart- en vaatziekten. Dit probleem van gewichtstoename

14 Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M.Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myo-cardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.15 Goldbourt U, Yaari S, Medalie JH. Isolated low HDL choles-terol as a risk factor for coronary heart disease mortality: a 21-yearfollow-up of 8000 men. Arterioscler Thromb Vasc Biol1997;17:107-13.16 CriquiMH, Triglycerides and cardiovascular disease. A focus onclinical trials. Eur Heart J 1998;19(Supp A):A36-9.

88 Bijblijven (2003) 19:83–89

13

zal zeer serieus genomen moeten worden en behoort dan

ook een speerpunt te worden op de politieke agenda.

Literatuur

Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients withcoronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy (4S). Lancet 1994;344:1383-9.

Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD,Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary eventsafter myocardial infarction in patients with average choleste-rol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial Investiga-tors. N Engl J Med 1996;335:1001-9.

Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFar-lance PW, et al. Prevention of coronary heart disease withpravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scot-land Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med1995;333:1301-7.

The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Dis-ease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular eventsand death with pravastatin in patients with coronary heartdisease and a broad range of initial cholesterol levels. N EnglJ Med 1998;339:1349-57.

Downs JR, ClearfieldM,Weis S,Withey E, ShapiroDR, Beere PA,et al. Primary prevention of acute coronary events with lovast-atin in men and women with average cholesterol levels: resultof AFCAPS/texCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclero-sis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22.

Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing(CBO). Behandeling en preventie van coronaire hartziektendoor verlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Consen-sus Cholesterol 1998. Utrecht: CBO, 1998.

Jones P, Kafonek S, Laurora I, HunninghakeD. Comparative doseefficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin,lovastatin, fluvastatin in patients with hypercholesterolemia(the CURVES study). Am J Cardiol 1998;81:582-7.

MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapyand of antioxidant vitamin supplementation in a wide range ofpatients at increased risk of coronary heart disease death: earlysafety and efficacy experience. Eur Heart J 1999;20:725-41.

The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. Theeffect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cho-lesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructivechanges in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. NEngl J Med 1997;336:153-62.

Jacobson TA. ‘The lower the better’ in hypercholesterolaemiatherapy: a reliable clinical guideline? Ann Intern Med2000;13549-54.

Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, ElamMB, et al, for the veterans Affairs High-Density LipoproteinCholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil forthe secondary prevention of coronary heart disease in menwith low levels of high-density lipoprotein cholesterol. NEngl J Med 1999;341:410-8.

Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mor-tality from coronary heart disease in subjects with type 2diabetes and in nondiabetic subjects with and without priormyocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.

Goldbourt U, Yaari S, Medalie JH. Isolated low HDL cholesterolas a risk factor for coronary heart disease mortality: a 21-yearfollow-up of 8000 men. Arterioscler Thromb Vasc Biol1997;17:107-13.

Criqui MH, Triglycerides and cardiovascular disease. A focus onclinical trials. Eur Heart J 1998;19(Supp A):A36-9.

Bijblijven (2003) 19:83–89 89

13