M6decine et Maladies Infectieuses -- 1980 -- 10 -- N ° 7 -- 327-333.

Activit6 anti-bact6rienne de la n6tilmicine compar6e avec d'autres aminosides*

par M. CHANAL**, M.C. ROUSSANNE**, C. MIERMONT***, M. CLUZEL** et D. SIROT**

RESUME Les auteurs ont effectu6 in vitro une ~tude bactdriostatique de la netilmicine sur 1906 souches bact6riennes de recrutement hospitalier. Iis ont 6tudi6 sur ces m~mes souches les C.M.I. de quatre autres aminosides : kanamycine, tobramycine, amikacine et gentamicine, afin de pouvoir comparer valablement ces cinq antibiotiques.

Ils ont observ6 que, vis-a-vis des staphylocoques, le pourcentage de sensibilitd h la n~tilmicine 6tait un peu supdrieur /t celui de l'amikacine, de la gentamicine et de la tobramycine, mais nettement supdrieur h la kanamycine. Les streptocoques D et non D, peu sensibles aux aminosides, dtaient cependant partiellement accessibles h la ndtilmicine.

La sensibilitd des ent6robact6ries a la ndtilmicine 6galait ou d6passait celle de la gentamicine. En effet, les colibacilles, Klebsiella, Enterobacter et Proteus 6taient tr6s sensibles a la n6titmicine, gentamicine, tobramycine, amikacine e t a un degr6 moindre h la kanamycine. Pour les Serratia, fut relev6e une sup6riorith de la n6tilmicine, la tobramycine et l 'amikacine sur la gentamicine et la kanamycine, Les Pseudomonas, plus sensibles h la tobramycine, 6taient cependant sensibles h la n6tilmicine au m~me degr~ qu'h la gentamicine e t a l'amikacine. Les Acinetobacter rdpondaient mietux a la n6tilmicine et h l'amikacine qu'aux autres aminosides.

Mots-clef Netilmicine pharmacodynamie - Test de sensibilit6 microbienne - Bactdries action de produits

chimiques - Kanamycine - Tobramycine - Amikacine et gentamicine pharmacodinamie.

Devant la pouss~e actuelle des infections bact6riennes graves, l 'usage des antibiotiques de la famille des aminosides s'est consid~rablement d6veloppd. Le r6sultat ne s'est pas fait attendre et l'on a assist6 h l'apparition d'un nombre toujours croissant de souches r6sistant aces antibiotiques et h la gentamicine en particulier.

I1 devenait donc urgent et indispensable de rechercher de nouvelles molecules capables de mieux r6sister a cette inactivation de type enzymatique et poss6dant si possible, une toxicit6 moindre.

* Acceptd le 4 avril 1980.

** Laboratoire de Bacthriologie-virologie Iprof. R. Cluzel), Facult~ de M6~lecine, 28 pl. Henri Dunant, 63001 Clermont-Ferrand Cddex.

*** Service d'HygiAne Hospitali~re {prof. D. Beytout), Facultd de Mddecine, Clermont-Ferrand.

Parmi les rdcents produits appartenant tous au groupe des ddsoxystreptamines, certains sont n~s de la production naturelle de micro-organismes d6termin6s : actinomycetes pour la plupart (tobramycine, lividomycine par exemple). C'est aussi le cas de la gentamicine, produite par Micromonospora inyoensis, dont fut issue ensuite la sisomicine.

D'autres sont n6s par h6mi~synth6se h partir de mol6cules pr6c6dentes. La connaissance pr6cise des m6canismes de r6sistance par inactivation enzymatique et des sites int6ressds a permis de concevoir des d6riv6s semi-synth6tiques dchappant

l'action des enzymes connues soit par suppression du site int~ressd, soit par adjonction d'un radical protecteur.

Parmi les aminosides poss~dant le noyau d6soxystreptamine plusieurs mol6cules sont carac- t6ris6es par des sucres fix6s sur deux carbones non

327

adjacents de ce noyau. Une subdivision a 6t6 propos6e r6cemment pour ces antibiotiques, en fonction des constantes d'inhibition de transfert conduisant h deux sous-groupes :

- - 1) Kanamycine, tobramycine : d'origine natu- relle. Amikacine : d'origine h6mi-synth6tique.

- - 2) Gentamicine, sisomycine : d'origine naturel- le. Netilmicine : d'origine h6mi-synth~tique.

C'est ainsi que fut cr66e la netilmicine par fixation d'un radical N-ethyl sur le carbonne 1 du noyau streptamine de la sisomicine. Comme tous les aminosides, cet antibiotique agit en tant qu'inhibiteur de la synth6se des prot6ines bact6riennes. Mais, alors que la streptomycine se f ixe au n iveau du r ibosome 30 S, les desoxystreptamines ont des sites de liaison diff~rents ; la n~tilmicine se fixerait h l 'interface des sous-unit~s 30 S e t 50 S (5, 12, 16).

La structure mol6culaire de la netilmicine lui permettant de r6sister a un plus grand nombre d'enzymes que la gentamicine expliquerait son efficacit6 constat6e in vitro sur un nombre important de souches gentamicine-r6sistantes, efficacit6 d6j/~ signal6e par de nombreux auteurs. Cela justifierait l'int6r6t de cet antibiotique soit en mono-antibioth6rapie soit en l'associant avec d'autres antibiotiques face a des germes tr6s r6sistants.

De plus, les 6tudes toxicologiques qui se poursuivent actuellement sur ce produit laisse- raient, semble-t-il, esp6rer une nephrotoxicit~ mod6r6e et une oto-toxicit6 inf6rieure a celle de la gentamicine (5).

Notre but ic ies t le suivant : nous avons voulu effectuer une 6tude in vitro de ta n6tilmicine face des souches bact6riennes d'esp6ces vari6es et isol6es dans le cadre de notre recrutement hospitalier quotidien. Nous avons 6tudi6 sur ces souches l'activit6 bact6riostatique de cet antibioti- que parall61ement a celle de quatre amirlosides majeurs.

Ces 1906 souches ont fait l 'objet de l '6tude bact6riostatique vis-h-vis de la netilmicine et d e s

autres aminosides.

A n t i b i o t i q u e s

Pour l'6tude de l'effet bact6~iostatique la netilmicine (NI) a ~t6 compar6e fi la kanamycine (K) la tobramycine (To) l'amikacine (Ami) et la gentamicine (G).

TABLEAU I

R6partition des cocci h gram positif.

SOUCHES BACTERIENNES NOMBRE

STAPHYLOCOQUES COAGULASE + 211

STAPHYLOCOQUES COAGULASE - 60

STREPTOCOQUES NON D 79

STREPTOCOQUES D 226

TOTAL 576

TABLEAUII

R6pa~itiondesbac~es&~amn6gat~.

SOUCHES BACTERIENNES NOMBRE

ESCHERICHIA COLI 499

KLEBSIELLA 211

ENTEROBACTER 40

SERRATIA 118

PROTEUS MIRABILIS 160

PROTEUS INDOLE + 65

PSEUDOMONAS AERUGINOSA 206

AClNETOBACTER 31

TOTAL 1330

M A T E R I E L ET METHODES

M A T E R I E L

S o u c h e s

Les souches 6tudi6es ont 6t6 isol6es au C.H.U. de Clermont-Ferrand pendant les mois de mars, avril et mai 1978. Elles sont au nombre de 1906, soit 576 cocci/~ gram positif et 1330 bacilles/~ gram n6gatif appartenant & des esp6ces vari6es dont la r6partition est donn6e par les tableaux I e t II.

METHODES

Les concentrations minima inhibitrices (C.M.I.) des souches aux 5 aminosides test6s sont d6termin6es par la m6thode de diffusion en g~lose (Mueller-Hinton) (antibiogramme) selon Ericsson (8) et Chabbert {4).

Les disques utilis6s proviennent de l ' Inst i tut Pasteur de Paris (disques commercialis6sl de kanamycine, tobramycine, amikacine et gentami- cine, ou sont fournis par le fabricant* (netilmicine).

* Schering-Unilabo.

328

Charge des disques : Kanamycine 30 U.I Tobramycine 10 mcg Amikacine 10 mcg Gentamicine 10 U. I Netilmicine 10 mcg

L'interpr6tation des r6sultats est faite d'apr6s la courbe de concordance de chaque antibiotique ~tablie par Chabbert (2, 4, 6).

RESULTATS

Les C.M.I. de la netilmicine ont 6t~ interpr6t6es en fonction des concentrations critiques : 2 mcg/ml et 8 mcg/ml, c'est-a-dire que, d'apr6s Chabbert, ont 6t6 lues comme sensibles (S) les souches de C.M.I. ~ 2 mcg/ml, interm6diaires (I) les souches de C.M.I. comprises entre 2 et 8 mcg/ml et r6sistantes (R) les souches ayant une C . M . I . ~ 8 mcg/ml (les diam6tres critiques correspondants 6tant 17 et 11 nun).

Les valeurs critiques figurent dans le ta- bleau III.

TABLEAU I f !

ANTIBIOTIQUES CONCENTRATIONS DIAMETRES CRITIQUES CRITIQUES

KANAMYCINE 4 - 64 m c g / m l 20 - i 0 mm

TOBRAMYCINE 4 - 16 m c g / m l 16 - i 0 ram

AMIKACINE 4 - 16 m c g / m l 19 - 14 mm

G E N T A M I C I N E 4 - 16 m o g / m l 16 - i 0 mm

N E T I L M I C I N E 2 - 8 m c g / m l 17 - i i rnlll

TABLEAU IV

STAPHYLOCOQUES COAGULASE + (211SOUCHES)

C.M.I. ('tG/ML

0,12 0,25 0,50 I 2 4 8 16 32 64 128

31 14,5

Am._ii 1 4 % 0,5 2

~ o ~ 0,5 23,5

~ 6 70 3 33

4 19,5 4 1,5 0,5 21,5

61 22 8 , 2 , 1 6 I , 29 10,5 4 I 1 I 7,5 0,5 3

I I 37 B~-I,65 , 2 3 3 2 5 17,5 9 ~ J 3 1 I 1 1,5 1,5 1

57 10 5 | 1 112 1 10 27 4,5 2,5l 0,51 6 0,5 4,5

3~ ~ ~ I~ 1 2 1 5 121

TABLEAU V

STAPHYLOCOQUES COAGULASE - (60 SOUCHES)

C.M.I. ~G/ML 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 " 16 32 64 128

11,5 i0 7 5

To 5 1 1 4 2 4 ~ ~- 8 18 7 3 6,5

4 12 5 1 3 U ~ 7 20 8 22

1,5 1,5 7 15

22 3 18,5 5

I ~ 1 10 1 1,5 17

I 1 1 6 1,5 1,5 10

I 9 1 9 15 1,5 15

3 5

Les r6sultats concernant les 1906 souches sont exprim6s sous forme de tableaux comparatifs de r6partition, un pour chaque esp6ce.

Les tableaux donnent pour chaque concentration minimale inhibitrice le nombre de souches et leur pourcentage et ceci pour les cinq antibiotiques test6s (tableaux IV h XV).

LEGENDE DES TABLEAUX IV/~ XV :

Pic de la population.

Limites de la zone interm6diaire.

TABLEAU VI

STREPTOCOQUES (NON D) (79 SOUCHES)

C.M.I. cG./ML 0,12 0,25 0,50 I 2 4 8 16 32 64 128

I 2 1 1 2 9 10 Is ~ ~" 1,5 2,5 1,5 2,5 11 12,5 6,5

To 2 2 3 5 1 5 1 1 6 6

~ 1 I g l ~ 1,5 ~ 1 2 ~ !,5 2,5 7,5

2,5 I 6 7,5 24

~., 2 3 i 3 , n l i 10 11 V 2,5 4 1 4 9 1139 ]I 14 12,5 14

329

TABLEAU VII TABLEAU X

K %

Am...1 %

STREPTOCOQUES D (226 SOUCHES)

C.M.I. e-G/ML 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 64 128

I 2 8 11

1 2 ~,51] 1~,5 19 I~ %5 1 8,5

0,5 1

1 1 2 616129171 3 l- ~ 0 , 5 0 , 5 1 2 , 5 7 1 3 3 1 1,5 I 6 11 156 ,[~-:/--160 25 0,5 z,5 5 I 1129,~25 26,5 11

ENTEROBACTER (40 SOUCHES)

¢. M. I, ~'GIML 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 64 i28

K

To

~ 5 1 3 I 2° ~ 1 5 I 1 2,5 2,5 12,5 12,5 2,5 7,5

1 2 [~11~ 2,5 5 5 2,55 11 12 2 11 I 1

15 25 . ~ 2,5 5 2,5 10

1o 7 D i I , 1 25 17,5 2,5 2,5

TABLEAU VIII TABLEAU XI

ESCHERICHIA COLI (499 SOUCHES)

C.M.I. eG/ML 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 64 128

K 1 7 7 6 ~ 40 110 2 I I 1,5 15 2 0,5

To 1 8 93 ~ 80 20 I 1[ 2 2 ~= 2 18,5 16 4 0,5 0,5

,Ami 1 14 48 178 ~ ' ~ 1 6 4 1 1 2 1%'" 3 9,5 36 13 0,5

3 1 2 2 ~ 1 4 2 14 9 1 114 1 6 0,5 24,5 3L3~_ ~ 28,5 3 2 I i

~J. ~ ~ 7 6 6 157 7 1,51 1 1 13,5 31,5 1,51 8

93 19

K ~T To 7

Am i %

G %

N1

SERRATIA (118 SOUCHES)

C.M.I. ~'G/ML 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 64 128

1 i 8,5 3,5 1,5 1,5

I ' 2 8 1 7 241~ 4 2 7 14,5 20

1 3 12 ~ 1 1 6 I 9 5 14 27 I 2,5 10 13,5 7,5 4 12 23

2 2 2 1 4 13 39 11 ~ - ~ 1 , 5 1 , 5 1 , 5 1 3 , 5 2 , 5 3 3 9,5

,o I 2,5 2,5 3, ~ I

TABLEAU IX TABLEAU XI1

KLEBSIELLA (211 SOUCHES)

C.M.I. ¢,G/ML 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 64 128

K I 1 12 D 2 6 1 5 5 2 1 ~" 0,5 0,5 5,5 12 2,5 2,5 1

T_2 1 2 21 ~ 4 8 22 1 11 I % 0,5 I I0 22,5 10,5 0,5 0,5 Ami 1 5 12 46 ~ - I , 58 ,1

0,5 2,5 5,5 22 1~6127,5 0,5

6,5 24 17 2,5

N1 2 45 28 ~2-~ 4 ' 3,5' 60~ 2 ' 1 1 3 ~- i 21 13 1,5

79 37,5

PROTEUS MIRABIL'IS (160 SOUCHES)

C.M.I. ~G/ML 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 64 128

K 2 1 0 39 ~ 9 1 6 i 6 24,5 5,5 4

To 14 50

Am__~ 8 13 ,9 ~ I 3 9 15 % 5 8 24,5 24,5 3

o 2,5 35 16,5 4,5 0,5

,_~ ~ 3 0 4 5 1 I I % 19 28 0,5

I 15 9,5

1 0,5

I 0,5

330

To

Ami

'To

Am~

K

r

N1

331

T A B L E A U X I I I

PROTEUS INDOLE + (65 SOUCHES)

C. M. I. ~-G/ML 0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 64 128

2 5 14 111 I 3 7,5 21,5 1,5 1,5

8 17 9 1,5

5 6 16 r ~ l 7 1 i 8 9 24,5146 1111 , 1,5

1,51 2 1 3 1,5 5

23 20 3 6 5 1,5

18 28

T A B L E A U X I V

PSEUDOMONAS AERUGINOSA (206 SOUCHES)

C.M.I. ~G/ML 0,12 0,25 0,50 I 2 4 8 16 32

I 1 1 I 2 5 43 0,5 0,5 0,5 ] i 2,5 21

24 14,5 I 2 I I 2

1 2 9 27 ~ 4 4 39 ] 6 1 0,5 14 13 21,5 19 3

0,5 18,5 18 4,5 1,5 1,5

2 13 20 4o . 40 4 i I 6 10 138 ] 19,5119,5{ 3,5

64 128

36 17,5

4 2 0,5 2 1

45 22

2 0,5

T A B L E A U XV

ACINETOBACTER (31.SOU.CHES)

. . . . c:M,!,. ¢~G/~L . . . . . . . . . .

'0,12 0,25 0,50 1 2 4 8 16 32 6 4 128

1 3

1 3 2 6

1 2 7 3 ! 1 4 3 6,5 22,5 10 3 13 i1~

6,5

3 3 23 2 " 6,5 3

1 8 1 1 , 3 26 3 3 29,5 5 ~ 1 3

1o 12;! , lo

D

DISCUSSION

La discussion des r6sultats, pour 6tre objective, doit s ' a p p u y e r de fa¢on pr6cise sur les concentrations critiques telles que nous les avons rappel~es ci-dessus. En effet, de nombreux auteurs expriment tr~s souvent les r6sultats d'activit~ bact6riostatique d 'un antibiotique en pourcentage de souches sensibles ou r6sistantes, sans pr6ciser les concentrations critiques, d'ofi les difficult6s de confrontation valables de r~sultats de diverses origines.

Nos r~sultats d'ensemble correspondent h ceux de la plupart des auteurs (1, 7, 9, 10, 11, 14, 15) qui retrouvent en particulier l'efficacit6 du produit sur de nombreuses souches r6sistantes a la gentami- cine.

Pour ce qui est des 576 cocci it gram pos i t i f (271 staphylocoques, 305 streptocoques), nous consta- tons les r6sultats suivants, qui recoupent les t ravaux d~jfi publi6s : En ce qui concerne les staphylocoques aureus (211 souches) la netilmicine a une activit~ importante sur ces germes (95 % 2 mcg/ml et 2 % ~ 8 mcg/ml) tandis que, par ordre d'activit~ d6croissante, on trouve l'amikaci- ne (5 % des souches sont r6sistantes avec des C.M.I. 3 1 6 mcg/ml), la gentamicine et la tobramycine (avec 11% >/16 mcg/ml) et enfin la kanamycine (21,5 % ~ 64 mcg/ml). Ces r6sultats recoupent ceux de la plupart des auteurs et tout particuli6rement Fu et Nen t9). Pour les staphylocoques coagulase -- (60 souches}, on retrouve la sup6riorit6 de la netilmicine (seulement 10 % de r6sistance) devant l'amikacine (13 % de r6sistance), la tobramycine {30,5 % de r6sistance}, la gentamycine {31,5 %} et la kanamycine (70 %).

Dans le cas des streptocoques non D, l 'ensemble des aminosides a une faible activit6. Toutefois, le pic de r6partition des C.M.I. pour la n6tilmicine est 4 mcg/ml tandis que pour les autres aminosides il se situe fi 64 mcg ou au-delh. Les streptocoques D 6chappent presque totalement h ces antibioti- ques. Toutefois c'est encore pour la netilmicine (et h un moindre degr~ la gentamycine et la tobramycine) que le pic de r6partition des C.M.I. est le plus bas (8 mcg/ml pour n~tilmicine, 64 mcg/ml pour tobramycine et pour gentamicine). Les pourcentages cumul6s aux divers antibiotiques relev6s par Fu et Neu (9) sont semblables en totalit6.

Parmi les 1330 bacilles it gram n~gatif (1093 Ent6robact~ries, 206 Pseudomonas aeruginosa, 31 Acinetobacter}, les ent6robact~ries sont en g6n6ral aussi sens ibles h la n6t i lmic ine qu 'h la gentamycine.

En ce qui concerne les colibacilles, Proteus mirabilis et Klebsiella, la netflmicine a une activit~

au moins 6gale ou 16g6rement sup6rieure ~ celle de la gentamycine, de la tobramycine et de l'amikacine. Les souches r6sistantes sont rares (3}. La kanamycine est net tement moins active.

Dans le cas des Enterobacter, la situation est peu pr6s 6quivalente mais les souches r6sistantes sont un peu plus fr6quentes (2,5 % & amikacine, 5 % a n6tilmicine, 10 % ~ tobramycine, 17,5 % gentamicine et 20 % ~ kanamycine). I1 en est de m~me des Proteus indole + o6 l'on retrouve une 16g6re sup6riorit6 de l 'amikacine (1,5 % de souches r6sistantes /~ amikacine, 9,5 % & gentamicine, 10,5 % & tobramycine, 12,5 % /i n6tflmicine et 28 % a kanamycine).

Les Serratia ont un profil de sensibilit6 diff6rent ces aminosides. L'amikacine, la n6tilmicine et la

tobramycine sont net tement , plus active que la gentamicine et la kanamycine. Les souches r6sistantes sont nombreuses {46,5 % a amikacine, 47,5 % & n6tilmicine, 55,5 % /t tobramycine}. Ces r6sultats diff6rent de ceux de Fu et Neu (9), Acar, Duval et Coll. (1) qui notent une moindre diff6rence d'activit6 entre n6tilmicine et gentamy- cine surtout, en faveur de gentamycine. Les Serratia 6tudi6es par ces auteurs semblent un peu plus sensibles que les nStres/ t l'amikacine.

Pour ce qui est des Pseudomonas aeruginosa, on retrouve la sup6riorit6 bien connue de la tobramycine {78,5 % C.M.I. ~--~4 mcg/ml} suivie de pr6s par la gentamicine, la netilmicine et par l'amikacine. La quasi totalit6 des souches 6chappe & la kanamycine. Ces r6sultats concordent pleinement avec ceux de Fu et Neu (9} mais divergent un peu avec ceux de Briedis (3}.

Avec les Acinetobacter, il est possible de constater une meilleure efficacit6 de l'amikacine (9,5 % de souches r6sistantes) suivie de la

netilmicine (13 % des souches r6sistantes). Les autres aminosides sont beaucoup moins actifs, ceci en opposition avec les r6sultats de Fu et Net~ (9) concernant la gentamicine et la tobramycine.

CONCLUSION

L'ensemble de nos r6sultats semble correspondre /~ ceux relev6s par ta ptupart des auteurs, ~ savoir que la n6tilmicine s'av6re au moins aussi active sur l'ensemble des bact6ries & gram positif et ~ gram n6gatif que la gentamicine (/~ l 'exception de quelques rares esp6ces comme les Pseudomonas}.

Mais l~ off cet antibiotique semble pr6senter un int6r~t d'avenir c'est lorsqu'il s 'agit de souches r6sistant & la gentamicine et qui lui sont sensibles. Nous retrouvons 6galement dans nos propres r6sultats cet effet favorable imputable semble-t-il/t la structure de la n6tilmicine lui permettant d'6chapper a l ' inactivation par certaines enzymes bact6riennes (nucl6otidyl-transf6rases, acetyl- transf6rases 3 L par exemple) (10, 13, 14).

Les propri6t6s pharmacologiques de la n6tflmi- cine ne diff6rent pas de celles de la gentamicine mais, par contre les exp6rimentations sur l 'animal faisant 6tat d'une moindre toxicit6 r6nale et auditive laissent entrevoir la possibilit6 d'utilisa- tion de "cet antibiotique avec grand b6n6fice dans les infections humaines graves. Dans ces cas, cet antibiotique pourrait donc servir de relai a la gentamicine lorsque celle-ci se r6v61e inefficace.

SUMMARY The authors s tudied ,, in vitro , the bacteriostatic effect o f Ne t i lmic in upon 1906 bacterial s trains isolated at the Clermont -Ferrand Hosp i ta l Centre. They s tud ied upon these isolates the M. I .C . of four aminoglycos ides : kanamyc in , tobramycin , amikac in and gentamicin, in order to make a valid comparison of the f ive antibiotics.

Thus they were able to observe that, upon s taphylococci the sens i t i v i t y percentage to net i lmicin was s l ight ly superior to tha t o f amihacin, gentamic in and tobramyc in bu t great ly superior to that o f kanamycin . Streptococci D and non D, which are rather res i s tant to aminoglycosides , are par t l y sensi t ive to netilimicin.

They recorded that s ens i t i v i t y o f Enterobacteriaceae to netilrnicin is equal to or greater that o f gentamic in : Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter and Proteus were very sens i t ive to netilmicin, gentamicin, t obramyc in and amikacin and less so to kanamycin . For Serratia, the noted superiori ty of netilmicin, tobramyc in and amikacin upon gen tamic in and kanamyc in . A s for Pseudomonas aeruginosa, more sens i t ive to tobramycin, these were still sens i t ive to net i lmicin to the same degree as gen tamic in and amikacin. Acinetobacter were more sens i t ive to net i lmicin and amikacin than to other aminoglycos ides .

Key-words Net i lmic in pharmaeodynamic s - Microbial sens i t i v i t y tes t s - Bacter ia d rug ef fect - K a n a m y c i n -

Tobramyc in - A m i k a c i n and Gentamic in pharmacodynamics .

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B I B L I O G R A P H I E

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