Actualités du Paludisme Nouvelles méthodes ?· Critères de définition du paludisme grave d’importation…

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  • Actualits du PaludismeNouvelles mthodes diagnostiques

    Nouvelles recommandations de traitement

    Luc PARIS & Martin DANISParasitologie-Mycologie, Unit INSERM 511

    Dpartement des maladies infectieuses, parasitaires et tropicales, CHU Piti-Salptrire

    CNR du Paludisme, IFFMTSI, Universit P. & M. Curie-Paris 6

  • Paris, mtro, Avril 2004 et Avril 2007

    Clich JM HURAUX

  • OMS: World Malaria Report 2008 et International Travel and Health 2009

    250 millions de cas et 1 million de mort par an

  • WHO

    4 espces classiques: Plasmodium falciparum (peut tuer)P. vivax, P. ovale, P. malariaeUne 5me : P. knowlesi en Asie

  • Anopheles balabacensis

    WHO-TDR

    La Clinique

  • ACCES PALUSTRES SIMPLES

    ACCES DE PRIMO-INVASION (95% des cas)

    Incubation : 7 21 jours,

    Fivre : continue ou irrgulire, pouls en rapport

    Cphales, myalgies, arthralgies

    Troubles digestifs : douleurs abdominales,

    anorexie, nauses, vomissements, diarrhes

    Subictre conjonctival parfois

  • Evolution

    si P. falciparum risque daccs pernicieux immdiat, mais pas de rechute > 2 mois aprs le retour.

    si autres espces risque daccs fivre priodique ultrieurs pendant 2 5 ans.

    Fivre tierce bnigne (P. vivax et P. ovale)

    Fivre quarte (P. malariae)

  • Fivres tierce (P. vivax ou P. ovale)et quarte (P. malariae),

    fivre quotidienne (P. knowlesi) [=dures des cycles rythrocytaires]

    35

    36

    37

    38

    39

    40

    41

    Jour 0 Jour 1 Jour 2 jour 3 Jour 4 Jour 5

    TierceQuarte

  • ACCES PERNICIEUX/NEUROPALUDISMEet autres formes graves ou compliques

    3-5 % des cas

    Dbut brutal (enfants) ou progressif (adultes)

    Etat : chez un sujet ayant des formes asexues de P. falciparum l'examen de sang + critres cliniques et/ou biologiques

    Plasmodium falciparum

  • Critres de dfinition du paludisme grave dimportation de ladulte (1)

    +Hmoglobinurie macroscopique+

    +++Ictre : clinique ou bilirubine totale > 50 mol/L +

    +Hmorragie : dfinition clinique ++

    +Convulsions rptes : au moins 2 par 24h ++

    ++Toute dfaillance cardio-circulatoire incluant :

    - pression artrielle systolique < 80 mmHg en prsence de signes priphriques dinsuffisance circulatoire

    - patient recevant des drogues vasoactives quel que soit le chiffre de pression artrielle

    - signes priphriques dinsuffisance circulatoire sans hypotension

    +++

    +Toute dfaillance respiratoire incluant :

    - si VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300 mmHg

    - si non ventil PaO2 < 60 mmHg et/ou SpO2 < 90% en air ambiant et/ou FR > 32/mn

    - signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvolaires

    +++

    +++Toute dfaillance neurologique incluant :

    - obnubilation, confusion, somnolence, prostration

    - coma avec score de Glasgow < 11

    +++

    frquenceCritres cliniques ou biologiquespronostic

    Confrence de Consensus, Rvision 2007

  • Critres de dfinition du paludisme grave dimportation de ladulte (2)

    +++Insuffisance rnale :

    - cratininmie > 265 mol/L ou ure sanguine > 17 mmol/L

    - diurse < 400 ml/24h malgr rhydratation

    ++

    +++Hyperparasitmie : ds que parasitmie > 4%, notamment chez le non immun (selon les contextes les seuils de gravit varient de 4 20%)

    +

    ++Toute hyperlactatmie :

    - ds que la limite suprieure de la normale est dpasse

    - a fortiori si lactate plasmatique > 5 mmol/L

    +++

    ++Acidose :

    - bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L

    - ou acidmie avec pH < 7,35

    (surveillance rapproche ds que bicarbonates < 18 mmol/L)

    +++

    +Hypoglycmie : glycmie < 2,2 mmol/L +

    +Anmie profonde : hmoglobine < 7 g/dL, hmatocrite < 20%+

    frquenceCritres cliniques ou biologiquespronostic

    Confrence de Consensus, Rvision 2007

  • Le Diagnosticbiologique du paludisme:

    une ncessit.Routine etActualits

    Le Diagnosticbiologique du paludisme:

    une ncessit.Routine etActualits

  • Quelles exigences pour le diagnostic biologique daccs palustre

    Formes asexues de Plasmodium dans le sang

    Accs palustre ?

    Espce en cause ? Plasmodium falciparum

    ou autre espce

    Quelle charge parasitaire ? Parasitmie < 4%

    Quel dlai de rendu de rsultat ? < 2 heures

  • Diagnostic biologique : Les mthodes existantes

    Techniques directesTechniques directes

    Frottis Mince + coloration Giemsa ou rapides)Frottis Mince + coloration Giemsa ou rapides)

    Concentration : Concentration : Goutte Goutte paissepaisse

    Techniques indirectesTechniques indirectes

    DDtection rapide dtection rapide d antigantigne par ne par

    immunochromatographie sur bandelette (TDR)immunochromatographie sur bandelette (TDR)(antig(antigne HRP2, ne HRP2, isoenzymesisoenzymes de la LDH parasitaire, autres Ag)de la LDH parasitaire, autres Ag)

    DDtection de gtection de gnes par amplification gnes par amplification gnique nique

  • Frottis sanguin mince color au Giemsa:2 trophozotes de P. falciparum (sensibilit: 100-150 parasites/L)

  • Frottis sanguin mince color au Giemsa:nombreux trophozotes de P. falciparum, polyparasitisme

  • La Goutte paisse rapide

    Mise au point et valuation d une technique de goutte paisse rapide (schage rapide, hmolyse fixation par saponine-formol)

    Danis et al. Journes de biologie praticiennes Paris, dcembre 2001r- Thellier et al. Socit Franaise de Parasitologie, Maison Alfort, janvier 2002. Thellier et al. Annals of Tropical Medicine and Parasitology , 2002.

    Ralisation technique < 10 min.

    Meilleur aspect des parasites

    Moins dartefacts

    Parasitmies mesures plus

    leves (sensibilit: 10-15 p./L)

    Personnel peu expriment

    Cot modr

  • 1. Dpt de sang total

    1. Dpt de sang total

    2. Dpt dutampon de lyse

    2. Dpt dutampon de lyse

    AcManti HRP2

    AcManti HRP2

    Les tests de diagnostic rapide (TDR) par immunochromatographie sur bandes : Le principe

    AcManti Plasmodium spp.

    AcManti Plasmodium spp.

    AcManti IgX de Y

    AcManti IgX de Y

    AcM* anti AgP(IgX de Y)

    AcM* anti AgP(IgX de Y)

    Phase mobilePhase mobile

    11 22 33 44

  • AcManti HRP2

    AcManti HRP2

    AcManti IgX de Y

    AcManti IgX de Y

    Test positif , espTest positif , espcece

    Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum

    ou coou co--infectioninfection

    AcM* anti AgP(IgX de Y)

    AcM* anti AgP(IgX de Y)

    AcManti Plasmodium spp.

    AcManti Plasmodium spp.

    TDR: les tests immunochromatographiquessur bandes : interprtation des rsultats

  • QUELQUES TESTS DE DIAGNOSTIC RAPIDE DU PALUDISME (TDR) SUR LE MARCHE INTERNATIONAL EN 2008

    NOW MALARIA (BINAX) : Ag dtects : HRP2 (P. falciparum), aldolase pan Plasmodium. Boite de 25 tests, conservation 0-32. Distributeur : Inverness MedicalFrance

    CORE MALARIA PAN/Pv/Pf : Ag dtects : HRP2 (P. falciparum), pvLDH (P. vivax), pLDH pan Plasmodium. Boite de 25 tests, conservation 4-30, Distributeur : Fumouze Diagnostics

    PALUTOP +4 : Ag dtects : HRP2 (P. falciparum), pvLDH (P. vivax), pLDH pan Plasmodium. Boite de 10, conservation 4-30, Distributeur : ALL DIAG S.A.

    OptiMAL-IT : Ag dtects : PfLDH (P. falciparum), pLDH pan Plasmodium. Boite de 24 tests, conservation 2-30, Fabricant : DiaMed AG, Suisse

    PARACHECKpf : Ag dtect : HRP2 (P. falciparum). Boite de 25 tests, conservation 4-40, Fabricant Orchid Biomedical Systems, Inde

    CareStart Malaria 3 line pLDH : Ag dtects : PfLDH (P. falciparum), pLDH pan Plasmodium

    CareStart Malaria 2 line pLDH : Ag dtect : pLDH pan Plasmodium

    MALAQUICK ?

  • LAg HRP2 rpond-t-il aux exigences dudiagnostic daccs palustre ?

    En labsence de trophozotes

    ouiReste + > 5 jours (5-15)

    15 minouiRsultats < 2 heures

    si coupl FSMnonStades parasitaires

    +++certaines situations: P. falciparum

    ouiDiagnostic despce

    si coupl FSMnonParasitmie

    GE x30Prix

    meilleur que FSM< GE< GEPerformances

  • Les Ag PLDH (PanLDH, PfLDH, PvLDH)rpondent-t-ils aux exigences du diagnostic

    daccs palustre ?

    Tous globalement moins sensibles quHRP2

    Possibles faux ngatifs avec PvLDH

    Moins faciles lire: bande floue, peu marque.

    Mais se ngativent vite, ds la disparition des

    formes asexues: avantage pour le suivi

    Prix lev ++

  • TDR: les tests immunochromatographiquessur bandelettes : exemples

  • Conclusions tests diagnostiques

    Les TDR ne peuvent se substituer aux techniques de microscopie optique (GE): association+++

    Lassociation GE + un test dtectant HRP2meilleur rapport cot-rendement pour un personnel peu expriment (garde)

    Pas dintrt actuellement de la PCR pour le diagnostic de laccs aigu

  • Mardi 27 fvrier 2007

  • Schizontocidesrythrocytaires

    Gamtocytocides

    et

    Schizontocideshpatiques

    Mdicaments

  • PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES (1)

    I- SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES1) ANTIPALUDIQUES NATURELS:

    -ALCALODES DU QUINQUINA*Quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine(Quinimax, Surquina, Quinine Lafran, )

    -DERIVES DU QINGHAO (armoise)*Qinghaosu ou artmisinine, artmther, artsunate(Paluther, Arsumax, Riamet, )

    (*actifs en bloquant lutilisation de lhmoglobine par le plasmodium)

  • PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES (2)

    I- SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES2) ANTIPALUDIQUES DE SYNTHESE

    - AMINO-4-QUINOLEINES*Chloroquine (Nivaquine, Resochin, Aralen, Avlochlor, + proguanil = Savarine),Amodiaquine (Flavoquine, Camoquin)Pipraquine (amino-4-quinol. double, Artequin- AMINO-ALCOOLS (ou aryl-amino-alcools)*Mfloqine (Lariam), Halofantrine (Halfan), Lumfantrine (Riamet, Coartem)

    (*actifs en bloquant lutilisation de lhmoglobine par le Plasmodium)

  • PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES (3)

    I- SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES

    2) ANTIPALUDIQUES DE SYNTHESE

    ANTI-FOLIQUES, ANTI-FOLINIQUES*

    Sulfadoxine+pyrimthamine (Fansidar)

    Pyrimthamine (Daraprim, Malocide)

    Proguanil > cycloguanil (Paludrine, + chloroquine = Savarine )

    Pyrimthamine+dapsone (Maloprim)

    (*inhibiteurs de la DHydro-Ptroate-Synthase ou de la DHydro-Folate-Rductase et bloquent la synthse des acides nucliques du Plasmodium)

  • PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES (4)

    I- SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES3) AUTRES ANTIPALUDIQUES

    Atovaquone (+ proguanil = Malarone)Pyronaridine ( ?? )

    4) ANTIBIOTIQUESDoxycycline (Doxypalu, Granudoxy), macrolides ?,

    fluoroquinolones ?

    II- GAMETOCYTOCIDES (+FORMES HEPATIQUES)AMINO-8-QUINOLEINE

    Primaquine (Primaquine): radication des hypnozotes de P. vivaxTafnoquine (? Etaquine)

  • PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES

    Traitements curatifs Quinine

    Chloroquine

    Amodiaquine

    Mfloquine

    Halofantrine

    Sulfadoxine+pyrimthamine

    Cyclines (hors AMM)

    Atovaquone-proguanil

    Artmther-lumfantrine

    Artsunate, artmther

    Traitements prophylactiques

    Chloroquine Proguanil Chloroquine+proguanil Mfloquine

    Doxycycline Atovaquone-proguanil Tafnoquine ( ltude ?)

  • Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonction du cycle rythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)

  • bithrapies antipaludiques: pourquoi ?

    Mdicaments mode daction diffrent

    Frquence des mutants rsistants au mdicament A dans la population de parasites circulants = 1% 0,01

    Frquence des mutants rsistants au mdicament B dans la population de parasites circulants = 0,1% 0,001

    Risque de slectionner un mutant bi-rsistant en utilisant une bithrapie: produit des 2 frquences: 0,01 x 0,001 = 0,00001

    1 pour 100.000 !

  • Pourquoi un driv de lartmisinine dans une combinaison (Combinaison Thrapeutique base dArtmisinine [CTA ou

    en anglais ACT]) ?

    Mode daction nouveau, non apparent celui des quinolines ou des

    antifoliques (pas de rsistance croise)

    Rapidit et intensit de lactivit anti parasitaire, ds le stade trophozote:

    clairance parasitaire rapide

    Inhibe partiellement lapparition des gamtocytes: diminution de

    lendmie P. falciparum

    Pas (ou peu ?) de rsistance de P. falciparum cliniquement identifie ce

    jour ; bonne tolrance.

  • Amodiaquine alone, amodiaquine+sulfadoxine-pyrimethamine,amodiaquine+artesunate, and artemether-lumefantrine for outpatienttreatment of malaria in Tanzanian children: a four-arm randomised

    effectiveness trialMutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80

  • Antipaludiques associs Associations fixes (2 composants dans le mme comprim) :

    - anciennes: sulfadoxine-pyrimthamine, SP (Fansidar)[chloroquine-proguanil (Savarine)]

    -nouvelles: atovaquone-proguanil (Malarone)artmther-lumfantrine (Riamet, Coartem)artsunate-amodiaquine (ASAQ, Coarsucam)dihydroartmisinine-pipraquine ( Artekin, Duo-

    Cotecxin) Associations libres (composants dans des comprims spars, en co-

    blister) :-artsunate + mfloquine ( Artequin)-artsunate + amodiaquine (Arsucam) ou +SP (Arsudar)-artsunate + chlorproguanil-dapsone (CDA ? Abandonn 2008)-artsunate + pyronaridine (? OMS)

  • Prix approximatifs de divers antipaludiques : Prix approximatifs de divers antipaludiques : traitement curatif dtraitement curatif dun adulte un adulte

    (g(gnnriques ou prix spriques ou prix spcial pour PNLP, 2002cial pour PNLP, 2002--2004)2004)

    Chloroquine 0,15 Amodiaquine 0,30 Sulfadoxine+pyrimthamine 0,15 Quinine orale 1,00 Mfloquine 3,00 Mfloquine+artsunate 3 5 Artsunate-amodiaquine 0,80 ? Artmther+lumfantrine 1,90 ? Dihydroartmisine-pipraquine 1,00 ? Atovaquone+proguanil 40,00

    En 2008 Fonds mondial et PNLP: arriver 400 FCFA pour une bithrapie

  • Traitement dun accs simple hors zone dendmie

    Espce autre que P. falciparumchloroquine (Nivaquine) 500 mg/j X 5 Jours

    P. falciparum Malarone 4 cp/j X 3 jours Riamet 4 cpX 2/j X 2 jours Monothrapie quinine ou mfloquine

    acceptable

  • Traitement dTraitement dun paludisme graveun paludisme grave

    Quinine IV durgence 32 puis 24 mg base/kg/j en 3 fois (+ doxycycline ou clindamycine parfois si Qui. R)

    Surveillance troite et ranimation en USI

    Si la voie IV est impossible -IM, dilue 60 mg par mL, en 2 sites-Intra rectale ? 40 mg/kg/j en 2 fois ?

    Si la quinine est inefficace ou contre indique : artmther IM ou artsunate IV

  • Traitement dTraitement dun paludisme grave :un paludisme grave :ModalitModalits ds dadministration de la quinineadministration de la quinine

    3 perfusions par jour dune dure de 4 h, 8 h dintervalle, dans du srum glucos 5%

    Dose de charge la 1re perfusion: 16 mg/kg

    Puis 8 mg/kg par perfusion, toutes les 8 h, jusqu ce que la voie orale soit possible.

    G5

    16mg/kg

    1re perfusion 4 h

    8mg/kg

    G52me perfusion

    8h

    4h

    8mg/kg

    G53me perfusion 4h

    8h

  • P. falciparum

    Recherche de signes de gravit

    OUI

    Avis du ranimateur pourhospitalisation en urgence en :

    * ranimation* unit de surveillance continue* units spcialisesTraitement par quinine en perfusion IV

    NON

    vomissements ?

    OUI

    Hospitalisationen URGENCE

    Quinine perfusion IV

    NON

    Hospitalisation ou en ambulatoire ?

    Si tous les critres sont vrifisTraitement ambulatoire possible

    atovaquone-proguanil ou artmther-lumfantrine

    Quinine Mfloquine

    Si 1 seul critre non vrifiHospitalisation

    atovaquone-proguanilou artmther-lumfantrine

    Quinine Mfloquine (Halofantrine si pas de contre-indication)

    Suivi avec frottis-goutte paisse H72, J7 et J28

    Conduite tenir devant un paludisme P. falciparum de ladulte

    Confrence de consensus rvise 2007

  • Modalits du traitement du paludisme P.falciparum chez lenfant en France

    non oui

    Service Service de de pdiatrie ranimation ou Unit de surveillance

    non oui continue

    +

    Antipaludique oral : 1e intention : mfloquine, atovaquone-proguanil, artmther-lumfantrine 2e intention : halofantrine, quinine

    PALUDISME P. falciparum

    Signes cliniques

    CRITERES OMS DE GRAVIT

    (sauf hyperparasitmie < 10 % isole, sans autre critre de gravit)

    Antipaludique oral...

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