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Actualités du Paludisme d’importation
Pr C. Rapp
Service des maladies infectieuses et tropicales
Hôpital Bégin, Saint-Mandé
DESC 20141
Actualités du Paludisme d’importation
� Epidémiologie du paludisme d’importation
� Diagnostic du paludisme à P.falciparum
� Traitement du paludisme non compliqué à Pf � Traitement du paludisme non compliqué à Pf
Place des ACT
� Traitement du paludisme grave à P.falciparum
Artesunate IV
PALUDISME (Malaria)
Parasitose due à la présence et à la multiplication dans l'organisme d'un protozoaire du genre Plasmodium qui détermine une ÉRYTHROCYTOPATHIE avec HÉMOLYSE.
3
Le parasite est transmis d'homme à homme
par un moustique du genre Anopheles.
Plasmodium falciparumaccès simple, accès grave, décès P. ovale
Espèces en cause …
accès simple, accès grave, décès P. ovaleaccès simple, rechutes
P. vivaxaccès simple, rechutes,
rupture de rateExceptionnelles formes graves
P. malariaeaccès simple
P. knowlesi4
Worldwide distribution of malaria in 2010
200-300 millions cas, 0,85 million décès (2/3 avant 5 ans)
5http://www.who.int/malaria/fr/index.html
Plasmodium Falciparum +++ P. malariae
Distribution des 4 espèces principales de parasitespathogènes pour l’homme
P. ovaleP. vivax
6
Népal
Inde
Sri Lanka
Bangladesh
Bhoutan
Chine
Thaïlande
Laos
Cambodge Vietnam
MyanmarTaiwan
Malaisie
Philippines
P. Knowlesi et distribution géographique
Asie du sud Est
7777
IndonésieAire de distribution naturelle desmacaques à queue de cochonAire de distribution naturelle desmacaques à longue queueAire de distribution naturelled’Anopheles leucosphyrus
Cas d’infection humaine à P. knowlesi rapportés
Légende :
Cas importés rares ~ 10
Cox‐‐‐‐Singh J., CID 2008; DaneshvarC., CID 2009; Lee CE., Med J Malaysia 2010; KuoMC., Taiwan EpidBull 2009, D Delaune, C Rapp Med Trop sante 2012
Incidence du paludisme (adulte et enfant) dans les 4 pays européens les plus touchés
(Ladhani, Lancet Infect Dis 2007)8(Ladhani, Lancet Infect Dis 2007)
métropolitaine dans la période 1986-2012
Source : CNR du Paludisme, rapport 2012
3514 cas estimés en 2012
Evolution du paludisme d’importation en France métropolitaine 1996-2012
Evolution des destinations de voyages en zones impaludées
CNR Palu
CNR Palu
Distribution mensuelle des cas de paludismeFrance métropolitaine, 2012
11/02/2014 12
Répartition régionale des cas de paludismeen France métropolitaine en 2012, n = 1856
Répartition des cas pour les 17 pays de contamination présumée les plus fréquents
France métropolitaine, 2012 n = 1 700
Pays Afrique de l’ouestPays Afrique CentralePays Iles de l’Océan IndienPays Amérique du SudPays Amérique du Sud
Nature des séjoursFrance métropolitaine, 2012 n = 1 736
Conduite chimioprophylactiqueFrance métropolitaine, 2012 n = 1 732
Quand prise alléguée, souvent mal prise (pas de produit actif à dose attendue retrouvé dans le sang)
Vraies résistances = exception
Evolution de la proportion des cas de paludisme en fonction de l’ethnie
Répartition des espèces plasmodialesFrance métropolitaine, 2012, n = 1 855
18
Accès simples n = 1 325
Parasitémie déclarée en fonction du type d’accèsFrance métropolitaine, 2012, n = 1 514
Accès graves n = 189
Répartition des formes cliniquesFrance métropolitaine, 2012, n = 1 846
(dont 25,5% avec vomissements)
20Remerciements Dr M Thellier, CNR
Répartition des formes cliniquesFrance métropolitaine, 2012, n = 1 846
(dont 25,5% avec vomissements)
21Remerciements Dr M Thellier, CNR
Evolution des accès graves 2000-2012 en valeur absolue et en %
22
• Accès graves en augmentation• Nombre de morts : ≈ 10 – 20 /an
Evolution en pourcentage de la place des traitements pour P. falciparum chez l'adulte
CNR Paludisme 1996-2012
retour symptômes consultation diagnostic
prouvé
traitement
efficace
guérison
avérée
Chemin de soins d’un malade
délai d’accès aux délai d’accès aux soinsdélai d’accès aux soins
délai thérapeutique
RetardRetard
délai d’accès aux soins
ddélai diagnostique
délai thérapeutique
24
Question 1 :Reconnaitre et confirmer le diagnostic de paludisme à P.falciparum
25
diagnostic de paludisme à P.falciparum
Toute fièvre, isolée ou associée à dessymptômes généraux, digestifs, respiratoires, ouneurologiques, après un séjour en zoned’endémie, nécessite un avis médical urgent et la
Y penser …
26
d’endémie, nécessite un avis médical urgent et laréalisation d’un diagnostic parasitologique enurgence.
Évolution clinique naturelle
RRRREEEEAAAA
MORTMORTMORTMORT
SSSSééééFormes Formes Formes Formes
Formes Formes Formes Formes graves graves graves graves
Formes Formes Formes Formes sévères sévères sévères sévères
prépréprépré----perniciositéperniciositéperniciositéperniciosité
AAAANNNNIIII
MMMMAAAATTTTIIIIOOOONNNN
SSSSééééqqqquuuueeeelllllllleeeessss
1ers signes1ers signes1ers signes1ers signes
Formes Formes Formes Formes typiques, typiques, typiques, typiques, trompeusestrompeusestrompeusestrompeusesouououounégligéesnégligéesnégligéesnégligées
(accès pernicieux,(accès pernicieux,(accès pernicieux,(accès pernicieux,neuropaludisme)neuropaludisme)neuropaludisme)neuropaludisme)
J0J0J0J0 J2J2J2J2 J4J4J4J4 J6 J6 J6 J6
• Méthodes directesFrottis sanguin Goutte épaisse QBC-test
(acridine orange)
RECHERCHE DE PALUDISME
28
Seuil de détection100 à 200 HPM 20 HPM 5 HPM
• Méthodes indirectesDétection Ag (HRP2) PCR
Répéter si négatif
Seuils de détection des différentes méthodes dediagnostic biologique du paludisme à P. falciparum
méthodesseuil de détection de la parasitémie
pour P. falciparumnombre de
parasites par µlpour 100 hématies
microscopiques
frottis mince(20 mn/200 champs)
100 0,002
goutte épaisse 10 - 50 0,0002 - 0,001microscopiques goutte épaisse(n champs/500 leucocytes)
10 - 50 0,0002 - 0,001
QBC malaria 10 -50 0,0002 - 0,001
tests rapidessur bandelette
antigène HRP-2(P. falciparum)
100 0,002
pLDH(pan malarique ± pfLDH)
100 - 500 0,002 -0,001
aldolase(pan malarique)
500 0,01
génomiques PCR 5 0,000129
Prélèvement de sang veineuxsur anticoagulant EDTA
Tube A : diagnosticTube B : contrôle
En urgence Tube B : conserver à 4°CTransmission éventuelle
au CNR paludisme
HémogrammePlaquettes
Recherche de PlasmodiumThrombopénie ±±±± Anémie
forte valeur prédictive positive
Dé
lai
ma
xim
um
: 2
he
ure
s
30
Recherche de Plasmodiumforte valeur prédictive positive
Frottis mince et goutte épaisseDétermination de l'espèceMesure de la parasitémie
Frottis et goutte épaissenégatifs
Faire TDR
Frottis ou goutte épaissepositifs
Si TDR positifDiscuter 2e prélèvement
avec clinicien
TraitementSi TDR négatif
Paludisme réfuté *
* Répéter l’examen sanguin si suspicion clinique persistante
Dé
lai
ma
xim
um
: 2
he
ure
s
RCP 2007, Med Mal Infect 2008 (www.infectiologie.com)
Diagnostic parasitologique
31
Les tests de diagnostic rapide sont de plus en plus utilisés par les biologistes du réseau,mais associés à un examen microscopique. La pratique du frottis mince seul diminue en miroir.
Question 2 : comment évaluer l’urgence et organiser la prise en charge d’un organiser la prise en charge d’un
paludisme à Plasmodium falciparum ?
32
Stratégie face à une fièvre en zone d’endémie de paludisme ou au retour
1 – Évoquer le paludisme de principe
2 – Affirmer le paludisme en urgence
3 – P. falciparum ou non ?
33
3 – P. falciparum ou non ?
4 – Évaluation du patient (gravité, sévérité, terrain)
5 – Infection associée ?
6 – Thérapeutique en urgence
Critères de définition du paludisme grave d’importation de l’adulte (1)
pronostic Critères cliniques ou biologiques fréquence
+++ Toute défaillance neurologique incluant :- obnubilation, confusion, somnolence, prostration- coma avec score de Glasgow < 11
+++
+++ Toute défaillance respiratoire incluant :- si VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300 mmHg- si non ventilé PaO2 < 60 mmHg et/ou SpO2 < 90% en air ambiant
et/ou FR > 32/mn- signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires
+
- signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires
+++ Toute défaillance cardio-circulatoire incluant : - pression artérielle systolique < 80 mmHg en présence de signes
périphériques d’insuffisance circulatoire- patient recevant des drogues vasoactives quel que soit le chiffre
de pression artérielle- signes périphériques d’insuffisance circulatoire sans hypotension
++
++ Convulsions répétées : au moins 2 par 24h +
++ Hémorragie : définition clinique +
+ Ictère : clinique ou bilirubine totale > 50 µmol/L +++
+ Hémoglobinurie macroscopique +
Critères de définition du paludisme grave d’importation de l’adulte (2)
pronostic Critères cliniques ou biologiques fréquence
+ Anémie profonde : hémoglobine < 7 g/dL, hématocrite < 20% +
+ Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/L +
+++ Acidose :- bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L- ou acidémie avec pH < 7,35
++
(surveillance rapprochée dès que bicarbonates < 18 mmol/L)
+++ Toute hyperlactatémie : - dès que la limite supérieure de la normale est dépassée - a fortiori si lactate plasmatique > 5 mmol/L
++
+ Hyperparasitémie : dès que parasitémie > 4%, notamment chez le non immun (selon les contextes les seuils de gravité varient de 4 à 20%)
+++
++ Insuffisance rénale : - créatininémie > 265 µmol/L ou urée sanguine > 17 mmol/L- diurèse < 400 ml/24h malgré réhydratation
+++
35
Qui hospitaliser en réanimation ?
- adulte : au moins 1 critère de gravité (surtout si valeur pronostique ++/+++)⇒ évaluation initiale avec le réanimateur
- prise en chargea- unité de réanimation lourde : ≥ 1 défaillance viscérale
coma (score de Glasgow < 11), convulsions répétées, toute défaillance respiratoire, cardio-circulatoire, acidose métabolique et/ou hyperlactatémie, hémorragie grave, insuffisance rénale imposant l’épuration extra-rénale, hyperparasitémie isolée marquée (> 15%).insuffisance rénale imposant l’épuration extra-rénale, hyperparasitémie isolée marquée (> 15%).
b- unité de surveillance continue (post-réanimation)patient à risque d’aggravation rapide : simple confusion/obnubilation, convulsion isolée, hémorragie mineure, ictère franc isolé, hyperparasitémie isolée (en règle de 10 à 15%), insuffisance rénale modérée, anémie isolée bien toléréepatients fragiles : patient âgé, patient avec comorbidités, infection bactérienne associée, voire patient nécessitant un traitement par quinine IV quelle qu’en soit la raison
c- unité de médecineidem b, notamment hyperparasitémie isolée < 10%, ou ictère isolé
36
Question 3 : modalités du traitement d’une forme non compliquée de d’une forme non compliquée de
paludisme à P.falciparum
37
Critères de prise en charge en ambulatoire chez l’adulte
Tous les critères suivants doivent être vérifiés :
• disponibilité d’un diagnostic parasitologique fiable(contact direct entre le médecin et le biologiste),
• absence de situation d’échec d’un premier traitement
• paludisme simple, sans aucun signe de gravité clinique ou biologique,
• absence de trouble digestif (vomissements, diarrhée importante…),
• absence de facteur de risque : sujet physiologiquement âgé, sujet fragilisé par une pathologie sous-jacente, notamment cardiopathie, patient splénectomisé,
• absence de grossesse38
• parasitémie < 2%,
• plaquettes > 50 000/mm3,
Critères de prise en charge en ambulatoire chez l’adulte
Critères biologiques (2007) :
39
• plaquettes > 50 000/mm3,
• hémoglobine > 10 g/dl,
• créatininémie < 150 µmol/L,
Critères de la prise en charge en ambulatoire chez l’adulte
Tous les critères suivants doivent être vérifiés :
•patient entouré
• garantie d’une bonne observance et d’une bonne compréhension des modalités du traitement (déficit intellectuel, difficultés linguistiques…),modalités du traitement (déficit intellectuel, difficultés linguistiques…),
• garantie d’une délivrance immédiate du traitement à la pharmacie
• résidence à proximité d’un établissement hospitalier, contact médical identifié, n° de téléphone fourni,
• possibilité d’une consultation de suivi à J3, J7 et J28 (à défaut, possibilité d’appel téléphonique pour s’enquérir d’une évolution favorable).
40
Antipaludiques (adultes)antipaludique choix posologie
atovaquone-proguanil(Malarone®)
1ère ligne - 4 cp en 1 prise/jour, au cours d’un repas,pendant 3j consécutifs à 24 h d’intervalle
- à partir de 40 kg
arthéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)
1ère ligne - 4 cp en 1 prise à H0, H8, H24, H36, H48 et H60avec prise alimentaire ou boisson avec corps gras
- à partir de 35 kg
piperaquine- 1ère ligne Estomac vide, 3 h après ou avant un repas
41
piperaquine-dihydroartémisinine (Eurartesim® 2012)
1 ligne Estomac vide, 3 h après ou avant un repas une prise par jour pdt 3 jours 36-75 kg : 3 cps par jour
quinine(Quinimax®, Surquina®,Quinine Lafran®)
2ème ligne - 8 mg/kg /8 heures pendant 7 jours(= 1 cp à 500 mg x 3/j chez l’adulte de poids moyen ;ne pas dépasser 2,5 g/j)
- perfusion IV si vomissements (même posologie)
méfloquine(Lariam®)
2ème ligne - 25 mg/kg en 3 prises espacées de 8 heures- en pratique: 3 cp, puis 2 cp, puis 1 cp (si > 60 kg)
QuinineRéférence historique pour Pf
– Quinine, QUINIMAX ®– amp à 125 et 500 mg, IM ou IV – cp à 125 et à 500 mg– Posologie en quinine-base ++– Posologie en quinine-base ++
42
Effets secondaires de la quinine
• Cinchonisme = imprégnation quininique– à partir de J3 – acouphènes, hypoacousie, vertiges, céphalée,
asthénie– nausée, vomissement, diarrhée, douleur – nausée, vomissement, diarrhée, douleur
abdominale– résolutif à l’arrêt du traitement
• Effet pro-arythmogène– allongement du QT � à surveiller ++
43
Index thérapeutique
Protocole « paludisme non compliqué »
H0 H4 H8 H12 H16 H20 H24 H28 H32 …
Q8 mg/kg Q8 mg/kg Q8 mg/kg Q8 mg/kgQ8 mg/kg
44Quinine IV 8mg/kg toutes les 8 heures
Caractéristiques de atovaquone 250 mg + proguanil 100 mg(MALARONE®)
• Effets secondaires limités [atovaquone] (vomissement +, cutanés, vertige, hématologique)
• Pas d’association avec métoclopramide, déconseillé avec Rifampicine
• Clairance parasitaire plus lente• Envisageable en cas de grossesse (si pas d’alternative)• Schéma thérapeutique simple• Ajustement posologiqueRifampicine
• CI si IR ou hépatiques sévères
Adulte (à partir de 40 kg) : 4 comprimés en 1 prise unique 3 j consécutifs
(boisson chocolatée lipidique) [atovaquone]
Si vomissement dans l’heure qui suit, renouveler la prise
• Ajustement posologique• Disponibilité : ville - hôpital
Caractéristiques de atovaquone 250 mg + proguanil 100 mg(MALARONE®)
1. Cordel et al. Malaria journal 2013, 12:399
• EI digestifs fréquents : 77 % des
• Étude observationnelle1
(large cohorte :553 cas)• Critères analysés :
efficacité - tolérance
• EI digestifs fréquents : 77 % des patients ayant 1 EI à J3
• Nausées- vomissements +++ 1p/5 (mais pas de comparateur : �signes cliniques?)
Changement de traitement imputable au vomissement : 3,4 %(4,5 % tout EI confondus)
• Cutanée, céphalée
• Efficacité bonne : pas de fièvre à J 3 : 95 % des cas
• 2 échecs (sous dosage) attention +++ (obésité, repas)
Les dérivés de l’artémisinie
Historique- impact du paludisme sur les troupes nord-vietnamiennes pendant la guerre- décision d’aide de la Chine : projet militaire secret décidé en 1967- projet 523 : développement de médicaments antipaludiques
screening de la pharmacopée traditionnelle chinoiserecherche de plantes à activité antipaludiqueidentification des propriétés du qinghao, Artemisia annua
- 1971 : production d’extraits- 1971 : production d’extraits- 1973 : isolement du principe actif, qinghaosu ou artémisinine- 1979 : identification et publication de sa structure- production de dérivés : artéméther et artésunate en 1987
dihydroartémisinine en 1992- extension du projet 523, découverte de la pyronaridine en 1973 et de la
luméfantrine en 1976- développement de combinaisons : artéméther-luméfantrine en 1992
Activité de l’artémisinine et de la quinine en fonction du cycle intra-érythrocytaire de P. falciparum
N J White Science 2008;320:330-334
Published by AAAS
stades circulantsstades circulants stades séquestrés
Les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT)
• artémether + luméfantrine (Riamet®)
• dihydroartémisinine + pipéraquine (Eurartésim®)
Les combinaisons thérapeutiquesà base d’artémisinine : rationnel
- dérivés de l’ART : activité rapide, puissante - mais demi-vie courte de 30 à 100 mn pour la DHA, principal métabolite actif- taux de recrudescence élevé après monothérapie
traitement de 3-5 jours : 25 à 50% chez non-immuntraitement de 7 jours : 10 à 20%
- non lié à résistance mais à un phénomène de dormance de P.f.- non lié à résistance mais à un phénomène de dormance de P.f.exposition à un dérivé d’ART ⇒ arrêt du développement de la forme anneau parasite entre en état de dormance qui peut durer jusqu’à 20 joursaspectmorphologique différent : pas de vacuole, cytoplasme et noyau condensésmajoritédes parasites dormants meurentfaible proportion redevient active : < 1,5
- intérêt d’association d’un composé partenaire à longue durée d’action- impact direct sur les parasites restants, sur les parasites dormants et sur lesparasites ayant récupéré après phase de dormance
- diminution des risques de résistance à ART
Résistance à l’artémisinineOMS 2010
- résistance suspectéeaugmentation du temps de clairance parasitaire avec ≥ 10% des patientsayant parasitémie détectable à la goutte épaisse 72 heures après le début du traitement avec un ACT oralaprès le début du traitement avec un ACT oral
- résistance confirméeéchec d’un traitement oral standard avec monothérapie d’ART pendant 7 jours, avec persistance d’une parasitémie à J7, ou présence de parasites à 72 heures et recrudescence dans les 28/42 jours
Dérivés de l’artémisinine, résistance
Phénomène de clairance ralentie associé à des recrudescences tardivesMis en évidence par des études de vitesse de clairance (études TRAC)
Résultats simplifiés des études «TRAC» réalisées ou en cours (d’après communication Ashley et al. ASTMH décembre 2012).
clairance lente absente ou rare
clairance lente fréquente
clairance lente intermédiaire
collection de données en cours.
Artémether - luméfantrine
Artéméther – luméfantrinepharmacocinétique
- absorption- rapide pour l’artémétherpic de concentration de la DHA, métabolite actif, atteint en 2 h
- luméfantrine très lipophile. pic de concentration 6 à 8 h après prise orale.pic de concentration 6 à 8 h après prise orale.métabolite, desbutyl-luméfantrine 5 à 6 fois plus actif in vivo
- prise alimentaire augmente absorption de artéméther et luméfantrine
- élimination- demi-vie de artéméther et DHA : 2 h- demi-vie de luméfantrine : 4 à 6 jours chez sujet impaludé
Caractéristiques de artémether 20 mg + lumefantrine 120 mg (RIAMET ®)
• Bonne tolérance générale (céphalée, digestif, cutanée, troubles du sommeil, arythmie)• … mais CI en cas de troubles cardiaques et d’hypokaliémie, 1er
trimestre de la grossesse• IAM : inhibiteur du CYP3A4, ou
QT
• Ajustement posologique
• Possible en cas de grossesse (2nde ligne)
• Disponibilité : réserve hospitalière - rétrocession
RIAMET®
20 mg/120 mg, cp
• IAM : inhibiteur du CYP3A4, ou � QT• attention si I rénale ou hépatique sévères
Adulte : 4 comprimés en 1 prise unique
( boisson chocolatée - lactée lipidique) [luméfantrine] à H0, H8, H24, H48, H60
hospitalière - rétrocession
Dihydroartémisinine - pipéraquine
Dihydroartémisinine - pipéraquine
• - dihydroartémisinine• - absorption rapide : T max de 1 à 2 h• - demi-vie d’élimination : 1h
• - pipéraquine• - bisquinoléine de structure proche de la chloroquine• - très lipophile, absorption lente : Tmax de 5 h• - demi-vie d’élimination : 22 j
piperaquine- dihydroartémisinine (Eurartesim® 2012)
63ECG pré tt , CI : QT long, troubles du rythme, médicaments qui allongent le QT
Caractéristiques de dihydroartémisinine + pipéraquineEURARTESIM® : Adaptation de la posologie
Poids corporel(kg) Dosage du comprimé et nombre de comprimés par prise
5 à <7 ½ comprimé 160/20 mg
7 à <13 1 comprimé 160/20 mg
13 à <24 1 comprimé 320/40 mg
24 à <36 2 comprimés 320/40 mg
36 à <75 3 comprimés 320/40 mg
75 à 100 4 comprimés 320/40 mg
>100 Il n’existe pas de données permettant d’établir la posologie adaptée chez les patients pesant plus de 100 kg
Utilisation contre-indiquée en présence des conditions suivantes Oui Non
1. Le patient est-il hypersensible à l'une des substances actives ou à l'un des excipients ?
� �
2. Le patient est-il atteint d’un paludisme sévère (selon la définition de l'OMS) ?
� �
3. Le patient a-t-il des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc ?
� �
4. Le patient souffre-t-il d’un syndrome du QT long congénital ou de toute pathologie connue pour allonger l’intervalle QTc ?
� �
5. Le patient a-t-il des antécédents d'arythmie cardiaque � �
Gestion du risque ���� ECG
Caractéristiques de dihydroartémisinine 320 mg + pipéraquine 40 mg EURARTESIM®
5. Le patient a-t-il des antécédents d'arythmie cardiaque symptomatique ou de bradycardie cliniquement significative ?
� �
6. Le patient présente-t-il une prédisposition aux arythmies cardiaques telles qu'une hypertension sévère, une hypertrophie ventriculaire gauche (incluant cardiomyopathie hypertrophique) ou une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ?
� �
7. Le patient souffre-t-il de déséquilibres électrolytiques connus, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie ?
� �
8. Le patient prend-il actuellement des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc ?
� �
9. Le patient a t-il été traité récemment avec des médicaments antipaludéens connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc et susceptibles d'être toujours présents dans la circulation au moment de l'instauration du traitement par Eurartesim (ex : chloroquine, halofantrine, luméfantrine, méfloquine, quinine ?
� �
EURARTESIM® : Situations particulières
• femme enceinte : surveillance obstétricale recommandée
� quinine (dose habituelle)� ATQ-PRO� ART-LUM
observatoire : DHA-PQP
• enfant : même schéma thérapeutique
� ATQ-PRO, ART-LUM, DHA-PQP, Méfloquine
� Halofantrine (sirop) (ECG)� quinine
Attention - vomissements
• Prudence aux âges extrêmes• Pas de données en cas d’I rénale ou hépatique
Caractéristiques de dihydroartémisinine 320 mg + pipéraquine 40 mg EURARTESIM®
• Tolérance générale bonne (nausées, vomissements, céphalées, dermatites). Moins de vomissement vs AS-MQ
• Allongement espace QT (sans trouble du rythme symptomatique
• Indication : traitement du paludisme non compliqué causé par P. falciparum chez l’adulte, l’enfant et le nourrisson (> 6 mois ou ≥ 5 trouble du rythme symptomatique
observé)
• IAM : inhibiteur du CYP3A4 (IP, verapamil), inducteur (rifampicine, …)
nourrisson (> 6 mois ou ≥ 5 kg)•Disponibilité : ville - hôpital
Caractéristiques de dihydroartémisinine 320 mg + pipéraquine 40 mg EURARTESIM® EN PRATIQUE
• schéma posologique simple, adaptation au poids (> 6 mois ou ≥ 5 kg), prise à jeun [pipéraquine]• Ré-administrer ½ dose si vomissement [30-60 min], répéter • Ré-administrer ½ dose si vomissement [30-60 min], répéter la dose si < 30 min• Comprimés peuvent être écrasés, coupés en 2• ECG (sujet à risque), si intervalle QT > 500 ms �surveillance J2 et J3• CI si paludisme grave, cardiopathie, QT long, désordres ioniques, médicaments � QT
P. falciparum
Recherche de
gravité?NON OUI
Vomissement
?
Avis du réanimateur pourhospitalisation en urgence en :
• réanimation• unité de surveillance continue• unités spécialisées� Traitement par quinine en perfusion IV lente
Hospitalisation en urgence en :
� Traitement par quinine ou artésunate en perfusion IV lente
OUI NON
Conduite à tenir devant un paludisme à P.
falciparum de l’adulteP. falciparum
Recherche de
gravité?NON OUI
Vomissement
?
Avis du réanimateur pourhospitalisation en urgence en :
• réanimation• unité de surveillance continue• unités spécialisées� Traitement par quinine en perfusion IV lente
Hospitalisation en urgence en :
� Traitement par quinine ou artésunate en perfusion IV lente
OUI NON
Conduite à tenir devant un paludisme à P.
falciparum de l’adulte
Suivi avec frottis-goutte épaisse à H72, J7 et J28
perfusion IV lente
Hospitalisation ou
ambualtoire ?
SI TOUS LES CRITÈRES SONT VÉRIFIÉSTraitement ambulatoire possible :• atovaquone-proguanil
• artéméther-luméfantrine
• dihydroartémisinine-pipéraquine
� quinine� méfloquine
SI 1 SEUL CRITÈRE NON VÉRIFIÉHospitalisation :
• atovaquone-proguanil
• artéméther-luméfantrine
• dihydroartémisinine-pipéraquine
� quinine� méfloquine� (halofantrine si non contre-indiqué)
Suivi avec frottis-goutte épaisse à H72, J7 et J28
perfusion IV lente
Hospitalisation ou
ambualtoire ?
SI TOUS LES CRITÈRES SONT VÉRIFIÉSTraitement ambulatoire possible :• atovaquone-proguanil
• artéméther-luméfantrine
• dihydroartémisinine-pipéraquine
� quinine� méfloquine
SI 1 SEUL CRITÈRE NON VÉRIFIÉHospitalisation :
• atovaquone-proguanil
• artéméther-luméfantrine
• dihydroartémisinine-pipéraquine
� quinine� méfloquine� (halofantrine si non contre-indiqué)
Situations particulières
- séjour en Amazonie (Guyane), ou zones frontalières entre Laos,Thaïlande, Myanmar, Cambodge
- atovaquone-proguanil ou artéméther-luméfantrine
- ou quinine + doxycycline (200mg/j) ou clindamycine (10 mg/kg/8 h)pendant 7 j
71
Traitement du paludisme non compliqué à P. falciparum
- il n’y a pas lieu de reprendre une chimioprophylaxie après untraitement curatif avec n’importe lequel des produits cités, saufen cas de nouveau séjour en zone d’endémie
- surveillance clinique et biologique avec FGE à :
H72 (J3) : la parasitémie doit être inférieure à 25% de lavaleur initiale
J7 : la parasitémie doit être négative
et J28 (détection des rechutes tardives)
72
EN RÉSUMÉ : avantages et inconvénients de l’association DHA -PQP
CompositionAssociation fixe : un comprimé sécable contenant dihydroartemisinine (320mg)+piperaquine (40mg) et un comprimé avec la moitié des doses (160mg/20mg) non disponible en France en janvier 2014
IndicationTraitement des formes non compliquées de paludisme à P. falciparum chez les adultes et les enfants de plus de 6 mois pesant au moins 5 kg
Efficacité Non infériorité par rapport aux autres dérivés de l’artémisinine en association et moins de ré-infection
Schéma thérapeutique
Schéma de prise simple : nombre de comprimés adapté au poids à prendre quotidiennement à heure fixe, en une prise unique pendant 3 j à jeun ou à distance d’au moins 3 h des repas.En cas de vomissement, dans les 30 minutes qui suivent la prise� ré-administrer la dose En cas de vomissement dans l’intervalle [30-60 minutes] � ré-administrer la moitié de la dose.
TolérancePrincipaux effets secondaires : cardiaque (allongement de l’espace QT) digestifs (nausées, vomissement, diarrhée, douleurs abdominales), neurologiques (céphalées, acouphènes), cutanée (rashs, dermites)
Prise à jeun , schéma de prise plus simple et plus court comme ATQ PRO, disponibilité en ville comme Avantages versus
ATQ-PRO
Prise à jeun , schéma de prise plus simple et plus court comme ATQ PRO, disponibilité en ville comme ATQ-PROLes comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de l’eau. Une forme orodispersible est en attente.Tolérance : moins de vomissement pouvant contribuer à une meilleure efficacité
Inconvénients
Utiliser avec prudence aux âges extrêmes de la vie et en cas d’insuffisance rénale et hépatiqueContre-indiquer en cas de risque d’augmentation de l’espace QT (antécédents, situations favorisantes ou associations médicamenteuses potentialisant la prolongation de QT, désordre électrolytique).Faire un ECG chez les patients à haut risque de développer une arythmie associée à un allongement de l’espace QT ou en cas d’IAM consécutive à l’association à un inhibiteur du CYP3A4IAM : l’EURARTESIM interagit avec d’autres médicaments selon 3 mécanismes :- Il est métabolisé par le CYP3A4 : sa concentration et donc ses effets (dont effets cardiaques) pouvant être augmentés en cas d’association avec un inhibiteur (ex inhibiteur des protéases) ou diminués en présence d’un inducteur (ex rifampicine).- Il est inhibiteur enzymatique : peut augmenter les concentrations des substrats de CYP3A4 (ex ciclosporine) et CYP2C19- Il est inducteur enzymatique : peut diminuer celles des substrats de CYP2E1 (théophylline)
Renseignements administratifs
Disponible en ville , commercialisation par le laboratoire SIGMA TAU (Europe)
Prise en charge d’un paludisme grave à Plasmodium falciparum ?
• Frottis et/ou goutte épaisse et/ou TDR positifs à Plasmodium falciparum
74
• Plus au moins un critère clinique ou biologique de gravité
Pathogénie du paludisme grave à Plasmodium falciparum
75
Plasmodium falciparum
Théorie mécanique: séquestration des hématies parasitées
Auto-agglutination Rosetting
76
Séquestration
Cyto-adhérence sur les récepteurs endothéliaux
Hypoperfusion d’organes
FLUX
Anatomie pathologique au cours du paludisme cérébral
77
Antigène RESA Glycosyl-phosphatidylinositol (GPI)
Plasmodium falciparumIntra-érythrocytaire
Théorie inflammatoire
Rupture synchronedes érythrocytes
Libération de lactates
Hypoglycémie
78
Accès palustre simple: sepsis
Paludisme grave: sepsis severePaludisme grave: sepsis severe
Activation macrophagiqueCytokines
Chimiosensibilité de la soucheDegré d’immunité (âge et zone géographique)Fièvre, glycémie, anémie, urémie, hypoxémie, hyponatrémie, acidoseSepsis associé
Plus…
79
Sepsis associéEtat de base (carences, état nutritionnel)Plateau technique, accès aux soinsPerception de la maladie par la population
Facteurs génétiques : polymorphismes
NeuropaludismeNeuropaludismeNeuropaludismeNeuropaludisme
Défaillance multiviscéraleDéfaillance multiviscéraleDéfaillance multiviscéraleDéfaillance multiviscérale+/+/+/+/---- SDRAASDRAASDRAASDRAA+/+/+/+/---- CollapsusCollapsusCollapsusCollapsus+/+/+/+/---- I. rénale aiguë I. rénale aiguë I. rénale aiguë I. rénale aiguë
80
NeuropaludismeNeuropaludismeNeuropaludismeNeuropaludisme
Décompensation Décompensation Décompensation Décompensation d’une tare d’une tare d’une tare d’une tare
Co-morbidité
Variable Odds ratio Intervalle de confiance
(95%)
P
Age(par palier de 10 ans)
1,78 (1,56-2,02) < 0,001
Facteurs associés au décès de 1996 à 2003 (n=21 888)
96 décés = 4,4 pour 1000
8181Legros F et al. Risks factors for imported fatal Plasmodium falciparum malaria, France, 1996-2003. Emerg Infect Dis, 2007.
(par palier de 10 ans)
Origine européenne
6,79 (3,49-13,2) <0,001
Voyage enAfrique de l’est
3,39 (1,49-7,72) 0,02
Absence de chimioprophylaxie
2,07 (1,19-3,61) 0,04
Facteurs associés au décès en USIC , 400 patients
8282Bruneel F et al. Severe Imported Falciparum Malaria: A Cohort Study in 400 Critically Ill Adults, PLOS, October 2010 | Volume 5 | Issue 10 | e13236
Critères de gravité et paludisme importé
Manque de pertinence des critères OMS 2000
Définis dans des études en zone d’endémie
Crible efficace pour identifier le risque de décès
Valeur pronostique limitée chez le non-immun
838383
Critères majeurs Critères à faible valeur pronostiqueAcidose Ictère isolé
Choc
Détresse respiratoire Hyperparasitémie isolée
Coma
84 8484
Survivants(n = 227)
Décédés(n = 74)
Risque relatif(IC = 95%)
Défaillance neurologique 68 53 3.8 (2.4-5.9)
Insuffisance rénale 43 48 4.3 (2.8-6.4)
Insuffisance hépatique 39 38 3.1 (2.1-4.5)
Défaillance hématologique 85 48 2.3 (1.5-3.6)
Paludisme grave et sepsis
85Paludisme à P.falciparum et SOFA (Krishnan A, Karnad DR. Crit Care Med 2003)
Insuffisance respiratoire 7 36 5.7 (4.7-7.8)
Acidose métabolique 105 62 1.8 (1.5-2.2)
Hypoglycémie 54 34 1.9 (1.4-2.7)
hémoglobinurie 127 63 1.5 (1.3-1.8)
Sepsis 4 35 26.9 (9.9-73.0)
Paludisme grave à P. vivax : réalité ou fiction ?
Pays adultes /
enfants
nbrecas
nbreformes
graves (%)
signes neuro
anémie Hb < 5g/dl
Ins. rénale aiguë
SDRA atteintehépatique
décès
IndePakistan
+/+ 1436 284 (20 %) 60 91 42 20 109 13
Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74
Pays adultes /
enfants
nbrecas
nbreformes
graves (%)
signes neuro
anémie Hb < 5g/dl
Ins. rénale aiguë
SDRA atteintehépatique
décès
IndePakistan
+/+ 1436 284 (20 %) 60 91 42 20 109 13
Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74
Pays adultes /
enfants
nbrecas
nbreformes
graves (%)
signes neuro
anémie Hb < 5g/dl
Ins. rénale aiguë
SDRA atteintehépatique
décès
IndePakistan
+/+ 1436 284 (20 %) 60 91 42 20 109 13
Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74
Pays adultes /
enfants
nbrecas
nbreformes
graves (%)
signes neuro
anémie Hb < 5g/dl
Ins. rénale aiguë
SDRA atteintehépatique
décès
IndePakistan
+/+ 1436 284 (20 %) 60 91 42 20 109 13
Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74
d’après Antinori S et al Clin Infect Dis 2012; 55:1581-83
Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74
Brésil +/+ 60 079 41 (0,6 %) 5 12 2 18 14 3
Total 71 912 1310 (1,8 %) 210 683 65 287 135 90 (0,1 %)
Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74
Brésil +/+ 60 079 41 (0,6 %) 5 12 2 18 14 3
Total 71 912 1310 (1,8 %) 210 683 65 287 135 90 (0,1 %)
Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74
Brésil +/+ 60 079 41 (0,6 %) 5 12 2 18 14 3
Total 71 912 1310 (1,8 %) 210 683 65 287 135 90 (0,1 %)
Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74
Brésil +/+ 60 079 41 (0,6 %) 5 12 2 18 14 3
Total 71 912 1310 (1,8 %) 210 683 65 287 135 90 (0,1 %)
Traitement d’une forme grave de paludisme à Plasmodium falciparum
89
But: guérison radicale
Moyensdestruction de tous les parasites de l’organismeschizonticides actifs sur les formes asexuées intra-érythrocytairesvoie intraveineuse: concentrations plasmatiques rapides
90
voie intraveineuse: concentrations plasmatiques rapides et efficaces
Difficultéssouches chloroquino-résistantes et multirésistantesutilisation de schizonticides très puissantsnouvelles molécules ?
Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonction du cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonction
du cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)
91
Artémisinine
0 H 12 H 24 H
92
quinine
Quinine parentérale - quinine : antipaludique schizonticide de référence jusqu’en 2011
- posologie exprimée en équivalence-base( quinine-base ou alcaloïdes-base)
- dose de charge recommandée16 mg/kg perfusée en 4 h dans SG 5 ou 10%
93
- dose d’entretien 24mg/kg/24 h débutée 4 h après la fin de la dose de charge
- relais per os dès que possible
- durée totale du traitement : 7j
93
Quand ne pas faire la dose de charge ?
• Prise de quinine
• Halfan* à dose curative
9494
• Lariam* à dose curative
• QT allongé > 25 %
Calcul du QT
Intervalle Intervalle PR QT
Intervalle RR R
95
Intervalle QRS
QT corrigé (QTc) donné par la formule de Bazett QTc = QT / RR QTc allongé : chez l'homme > 450 msec ; chez la femme > 470 msec on considère le QTc à risque si QTc > 500 msec √RR
Pharmacocinétique de la quinine (mg/L) au cours d’accès graves selon la dose, avec ou sans dose de charge.
WHITE NJ et al. 1983
9696
Dose de charge : comparaison entre 2 modalités de traitement initial d’accès graves au Cameroun
(Fargier JJ, Louis FJ, Cot M et al. Lancet 1991; 338: 296-7)
ns39,839,8Température rectale à l’admission ns22,124,2Age moyen (ans)
P*Pas de dose de charge
Dose de charge
Quinine IV
97
0,0552,240,8Temps de négativation de la parasitémie (h)
0,00313,06,8Durée du coma après le début du traitement (en heures)
ns10,210,0Durée du coma avant l’admission (h)
ns8,88,6Score de Glasgow à l’admission
ns39,839,8Température rectale à l’admission (°C)
*Test de Mann-Whitney
SurveillanceQuininémie
quotidiennement pendant au moins72 heuresSeuil 10-12 mg/L (toxicité si > 15 mg/L)
Surveillance ECG
QRS, QTc quotidiennement durant toute la durée du traitement
98
traitement
Glycémie
toutes les heures pendant la dose de charge, puis toutes 4 heures
Parasitémie
quotidiennement jusqu’à sa négativation
• Échec clinique en augmentation en Asie et en Amérique du Sud
• Encore rare en Afrique mais en augmentation
Résistance à la quinine
999999
Artémether (Paluther®)
Méta-analyse: 7 études-Arthémeter vs quinine-961 vs 956 patients-Mortalité: 14% vs 17% (p=0,08)
(Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. Trans R Soc
100
• artéméther IM (Paluther®) disponible en ATU nominative• posologie : 1,6 mg/kg /12h à J1, puis 1,6 mg/kg/j pendant 4 j• indications :
suspicion de résistance à la quininecontre-indications formelles à la quinine(fièvre bilieuse hémoglobinurique, allergie)
• Limites : absorption IM ? 100
(Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001)
Artésunate
Expérience de l’artésunate IV en zone d’endémie
Expérience de l’artésunate IV en zone d’endémie
Artesunate IV et méta-analyses
105Sinclair D, Donegan S, Isba R, Lallo DG. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database Syt Rev 2012;6:CD005967
- Clairance de la fièvre plus rapide
- Clairance parasitaire plus rapide
-Diminution de la mortalité de 30 %
Artesunate IV et méta-analyses
- Pas de bénéfice sur les séquelles neurologiques
- Baisse des hypoglycémies (RR 0.46)
Sinclair D, Donegan S, Isba R, Lallo DG. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database Syt Rev 2012;6:CD005967
Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N and White N.Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria:a randomised trial. Lancet 2005;366:717-25
Sinclair D, Donegan S, Isba R, Lallo DG. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database Syt Rev 2012;6:CD005967
Quinine vs artesunate
Quinine Artesunate
Maniabilité Index tt étroit plus maniable Perfusion prolongée
CI si quinine ou mefloquine -
107107
Efficacité ++ +++
Comorbidités pas d’adaptation de posologie
EI Hypoglycémie 0
Surveillance ECG ECG
Résistance Asie rare en 2011
Artésunate :tolérance
• Effets indésirables les + classiques : – Rash, prurit– Vertiges, acouphènes, convulsions– Bradycardie, allongement du QT– Fièvre, céphalées– Elévation transitoire des transaminases– Diminution réversible du taux de réticulocytes et des GB
108
– Diminution réversible du taux de réticulocytes et des GB
• A surveiller minutieusement :– Signes de neurotoxicité (y compris ototoxicité) +++
– Hémolyse secondaire [EID 20011] NFS, haptoglobine, réticulocytes J3, J7, J14, J21, J28
WHO guidelines 2010
Recommandations (1)
Intravenous artesunate should be used inpreference to quinine for the treatment of severeP. falciparum malaria in adults.Strong recommendation, high quality evidence
109109
Disponible de puis mai 2011 en France, ATU nominative
Fabrication : Laboratoire Guilin Pharmaceutical (AMM Chine)
Importation : Laboratoire ACR-Pharmaceuticals (Hollande)
Malacef ® flacon de 60mg, poudre et solvant (1 mL)
Recommandations (2)
Chez l’adulte• L’artésunate IV doit être maintenant le traitement de première
intention du paludisme grave à Plasmodium falciparum chez l’adulte.
• Le paludisme grave est une urgence médicale. L’AS IV doit donc • Le paludisme grave est une urgence médicale. L’AS IV doit donc être débuté le plus rapidement possible.
• Si l’AS IV n’est pas immédiatement disponible (dans les 2 heures) sur le site hospitalier, le traitement doit être débuté par la quinine IV.
• Un relai par AS IV est alors souhaitable le plus tôt possible, dans les 24 premières heures.
Recommandations (3)• Chez l’adulte• Posologie, durée de traitement et relais par voie orale• La posologie recommandée est de 2,4 mg/kg à 0 heure, 12 heures
et 24 heures, puis toutes les 24 heures. • Un maximum de 9 doses, soit 7 jours de traitement complet pourra
être administré.être administré.• Le traitement par voie IV sera poursuivi tant que la voie orale ou la
sonde gastrique (pour les patients encore intubés) ne seront pas possibles.
• Un relais par voie orale peut être envisagé après 3 doses minimum de Malacef. Ce relais per os (traitement complémentaire complet) est obligatoire pour tout traitement inférieur à 9 doses de Malacef.
•
Indications : Traitement en urgence des formes sévères et ou compliquées depaludisme à Plasmodium falciparum
Présentation : 1 boîte d’Artésunate 60 mg = 1 flacon poudre pour injection⊕ 1 ampoule de 1 ml de solvant = bicarbonate de sodium à 5%
Posologie chez l’adulte :� 2,4 mg/kg à H0, H12, H24 puis toutes les 24 h pendant 7 jours
Modalités de préparation :
ARTESUNATE 60 mgMALACEF®
112
Modalités de préparation :� A l’aide d’une seringue et d’une aiguille, ajouter systématiquement à la poudre, 1 ml de solvant (bicarbonate de Na 5% ampoule fournie)� Agiter quelques minutes jusqu’à dissolution totale•La solution doit être limpide et homogène� Piquer une aiguille sans seringue au travers du bouchon pour permettre au CO2 émis de s’échapper� Ajouter 5 ml d’une solution de glucose à 5% (G5) ou de chlorure de sodium à 0,9% (sérum physiologique)� Mélanger par retournement� Après reconstitution, 1 ml de solution contient 10 mg d’ArtésunateModalités de d’administration :� Injection IV lente (manuellement ou au pousse-seringue électrique) : 3 ml par minute, ne pas utiliser de poche à perfusion
�Faire ECG préthérapeutique et quotidien
1125 euros pour un tt de 3 j
Poids
patients
kg
Artésunate
dose par
injection
Flacons à
reconstituer
Volume à
injecter
(ml)
Durée IV
lente
(arrondie)
Calcul des doses par injection : la solution reconstituée est stable 6 h 00
ARTESUNATE 60 mgpoudre pour injection IV
MALACEF®Procédure de préparation et d’administration
kg injection
(mg)
(ml) (arrondie)
50 120 2 12 4 min
55 132 3 13,2 4 min 30
60 144 3 14,4 5 min
65 156 3 15,6 5 min 30
70 168 3 16,8 5 min 30
75 180 4 18 6 min
80 192 4 19,2 6 min 30
85 204 4 20,4 6 min 30
90 216 4 21,6 7 min
95 228 4 22,8 7 min 30
100 240 4 24,0 8 min
105 252 5 25,2 8 min 30
110 264 5 26,4 9 min 113
de préférence des bithérapies comprenant un dérivé de l’artémisinine [artémether-luméfantrine (Riamet®, Coartem®), ou DHA-pipéraquine (Eurartésim)] et en cas de contre-indication à l’utilisation de la luméfantrine ou de la pipéraquine, l’atovaquone-proguanil (Malarone) ou la méfloquine (Lariam).
Relais thérapeutique oral
Le relais peut s’effectuer à n’importe quel moment dans la journée faisant suite à la dernière injection de Malacef et selon le schéma posologique habituel du traitement de relais.
Par souci de facilité de prise, le relais sera effectué afin de garantir des horaires compatibles avec le rythme de vie du patient.
Recommandations (5)Situations particulières
• Traitement des paludismes graves dus à d’autres espècesLa prise en charge des paludismes graves dus aux espèces non falciparum doit donc être identique à celle des paludismes graves à P. falciparum, chez l’adulte comme chez l’enfant.
• Traitement chez la femme enceinte L’utilisation de l’AS est validée au cours du 2e et 3e trimestre. Elle se discute au cas par cas au cours du premier trimestre (AS ou quinine), particulièrement dans les formes les plus graves.
• Traitement chez l’insuffisant rénal et hépatiqueIl ne semble pas nécessaire d’adapter les doses en cas
d’insuffisance rénale ou hépatique.• Traitement chez les patients ayant contracté l’infection en
Thaïlande ou au Cambodge• Utiliser l’artésunate IV (schéma standard) associé à la quinine IV •
Artesunate IV Artesunate IV
Retour d’expérience
Artésunate IV au cours du paludisme grave d’importationdonnées fin 2012
Expérience de l’artésunate en Francedonnées au 11/11/2013
Artesunate IV et profils des patients
• 42 ans (30 – 55), 7% < 16 ans, 36% > 50 ans• Nés en Afrique 53% Europe 44% Autre 3%
• Contamination: Afrique Ouest 94% Afrique Est 5% Am Sud 1%• HIV+ 7% Cirrhose 1%
• Grossesse 8% des femmes (4)
• Chimioprophylaxie 20% Adaptée à la destination 72%
• VFR 50% Tourisme Affaires 34% Militaires Humanitaires 5%
Caractéristiques des patients traitéspar artésunate
données fournies par S. Jauréguiberry
Artesunate IV et prise en charge
Lieu de prescriptionRéanimation: 55% Maladies infectieuses 20%Urgences 18% NA 8%
Traitement de première ligneArtésunate 59% Autres 41% (Quinine 37% AP 6% méfloquine 4% AL 3%)Artésunate 59% Autres 41% (Quinine 37% AP 6% méfloquine 4% AL 3%)
Durée du traitement par artésunate Médiane 2 jours 5 doses 824 mg (600 – 990)Durée de séjour Réa 1 (0 – 4), Hôpital 6 (4-8)
• Guérison : (94.7%)
• Clairance parasitaire rapide (18pts < 48h)
• décès (5.3%)(Bruneel et al. 10,5% PLoS1 Quinine)
Profil : adultes avec défaillance multiviscérale à l’admission
Artesunate IV et efficacité
122
Profil : adultes avec défaillance multiviscérale à l’admission• Retard de traitement• 2ème ligne après quinine dans au moins 2 cas
• Séquelles graves : 1 patiente (18 heures entre l’arrivée à l’hôpital et le début du traitement par artésunate)
Un signal en pharmacovigilance …Anémie hémolytique, retardée, mécanisme inconnu ?
FR : 15 cas /113 au 30/11/2012
dont 10 cas d’anémie de grade 3 et4 OMS (< 6,9 g/dL)
Hollande, Belgique : 7 sur 68
Allemagne : 6/25
123123
Allemagne : 6/25
Aucun décès, Transfusion : 20 %
Plan de gestion des risques et surveillance hebdomadaire pdt un mois Kreeftmeijer-Vegter AR, van Genderen PJ, Visser LG, et al. Treatment outcome ofintravenous artesunate in patients with severe malaria in the Netherlands andBelgium. Malar J 2012;11:102
AFSSAPS, CNR. Résumé du rapport de synthèse N°2 (période de mai 2011 à février 2012):http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/528f41587dd07d90b237bf0704f82a71.pdf,
The German experience 20 patients with severe malaria Haemolytic anemia in 5 20% of patients Mean Parasitemia 20.6%
Hyperparasitemia Cerebral malaria Renal failure
124
From 8.5 to 5 G/dL in 5 days
Pattern not homogenousHemolytic anemia related to total dose of artesunate
Source CNR, P Buffet
Différents aspects de l’anémie au cours du traitement par artésunate
63 followed beyond D8
and never transfused2 never anemic (3.1%)
15 transfused at least once
78 patients followed for more than 8 days
French named-patient program 2011-2013
Intravenous artesunate for severe malaria
Anémie et artesunate IV
127
19 with « complex » pattern (30.1%)
19 with« Rising »
pattern (30.1%)
13 with« PANDHA »
pattern (20.6%)
10 with« Persistent »
pattern (15.9%)
Surveillance program – National Reference Center for malaria – ANSM (FDA) Source CNR, P Buffet
63 followed beyond D8
and never transfused2 never anemic (3.1%)
15 transfused at least once
78 patients followed for more than 8 days
French named-patient program 2011-2013
Intravenous artesunate for severe malaria
Anémie et artesunate IV
128
19 with « complex » pattern (30.1%)
19 with« Rising »
pattern (30.1%)
13 with« PANDHA »
pattern (20.6%)
10 with« Persistent »
pattern (15.9%)
Pitting kineticsavailable
2
Pitting kineticsavailable
5
Pitting kineticsavailable
9
Surveillance program – National Reference Center for malaria – ANSM (FDA)
Source CNR, P Buffet
Anémie pré-thérapeutique
« Montante »
Persistante
FréquentePas spécifique de l’artésunatePrice et al. Am J Trop Med Hyg 2001
Fendel et al. PLoS one 2010Douglas et al. Malaria J 2012
Spécifique de l’artésunate ?
Activation splénique spécifique? Hémolyse J3 – J7
Anémie et artesunate IV
129
pré-thérapeutique
Itoda et al. 2002 Kasen zass
Persistante
PANDHA
Spécifique de l’artésunate (Liée au pitting
Problématique parce que retardée sans doute prévisible GR pittés à J3-7
Source CNR, P Buffet
Spleen
Small vessels
Artesunate kills rings and
prevents them from
sequestering
Quinine poorly
prevents parasite
maturation and
sequestration
so poorly prevents
early complications
of severe malaria.
Faked parasite
clearance due to
sequestration
Quinine
kills
mature
forms
thereby
inducing
cure
130
Spleen
Small vessels
sequestering
Spleen
Small vesselsRBC containing dead
« ring » remnants
circulate and are pitted
in the spleen
Parasite clearance is
due to pitting
Pitted RBC replace
ring-infected RBC in
the peripheral blood
Pitted RBC are eventually
cleared contributing to the
delayed onset hemolysis in
artesunate-treated patients.
Pitting is not a major parameter
of antiparasitic efficacy, it is a
great RBC-sparing process
(short term)
Parasitized RBC are
immediately destroyed
(no delayed onset hemolysis)
WHO Recent recommendations
Oct 2013
1. Utiliser l’artésunate car il sauve des vies
2. Etre informé de l’existence de l’anémie post-artésunate et colliger des informations
131
2. Etre informé de l’existence de l’anémie post-artésunate et colliger des informations
3. Identifier les mécanismes et mettre au point des tests prédictifs
Modalités du suivi
• Obligation d’un suivi clinique et biologique avec examens à J3, J7, J14, J21 et J28
NFS, taux de réticulocytes, taux d’haptoglobineFGE de contrôle sera réalisé à J3, J7, J28
• En cas de survenue d’une anémie différée, durant le suivi de 28 jours, un bilan diagnostic sera à réaliserjours, un bilan diagnostic sera à réaliser
• Nécessité d’assurer une surveillance de la chimiosensibilitédes souches de plasmodium provenant d’Afrique et Amérique latine
• Suivi national assuré par le CNR du paludisme
• Déclaration de tout effet indésirable aux CRPV
Traitement symptomatique des défaillances viscérales et surveillance
- coma recherche d’une hypoglycémie, intubation oro-trachéale précoceprévention de l’œdème cérébral, correction d’une hyponatrémietraitement anti-convulsivant préventif non recommandé
- déshydratation solutés cristalloïdes- état de choc cf recommandations (utilisation de HSHC)- choc et/ou acidose : rechercher co-infection bactérienne
envisager antibiothérapie- prise en charge du SDRA
133
- prise en charge du SDRA- insuffisance rénale EER séquentielle ou continue- anémie transfusions- CIVD et hémorragies transfusion de PFC- thrombopénie
si hémorragies transfusions de plaquettessi pas d’hémorragie transfusions de plaquettes si < 10 000–20 000/mm3
exsanguino-transfusion non justifiée
corticothérapie à but anti-œdémateux non recommandée
• Environ 60 cas/an• Enquête Ile-de-France, 1998-2008- 116 cas- origine : africaine : 97 %, caucasienne : 3 %
- délai après le retour > 3 mois : 15 % (Pf -> 5 ans !)
Paludisme d’importation en France chez la femme enceinte
135135Faussart, JNI 2010
- délai après le retour > 3 mois : 15 % (Pf -> 5 ans !)- P. falciparum : 90 %
- formes graves : 13 %, décès : 0- Issue grossesse :
PPN (prématurité : 16 %, hypotrophie : 22 % MFIU : 3 %, FCS : 6 %
9 % de formes asymptomatiques ++
1er trimestre 2 et 3ème trimestres
P. f non compliqué quinine IV puis per os
atovaquone – proguanil ( 2nd intention)
quinine IV puis per os
atovaquone – proguanil( 2nd intention)
Traitement du paludisme chez la femme enceinte, France, 2013
136
( 2nd intention)
artemisinine
P.F Forme grave Quinine IV dose de charge ou
artesunate IV Quinine IV dose de charge ou artesunate IV
Contre –indications : halofantrine, doxycycline, pipéraquine/DHA ?
Références utilesManagement and prevention of imported Plasmodium falciparumMalaria (Revision 2007 of the 1999 Consensus Conference)Med Mal Infect. 2008 Feb;38(2):39-53 / 54-67 /68-117
www.cnrpalu-france.org/ATU_artesunate_iv
Bruneel F, Tubach F, Corne P et al. Severe Imported Malaria in Adults(SIMA) Study Group. Severe imported falciparum malaria: a cohortstudy in 400 critically ill adults. PLoS One. 2010;8;5(10):e13236
137137
www.cnrpalu-france.org/ATU_artesunate_iv
Avis du HCSP 1er février 2013, place de l’artésunate injectable dans le traitement du paluidisme grave chez l’adulte et l’enfant
Askling HH, Bruneel F, Buchard G et al. Management of imported malaria in Europe. Malar J. 2012;11:328
Remerciements :
CNR paludisme P. Buffet, S Houze, M Thellier, Stéphane Jauréguiberry, Alioune Ndour, service des maladies infectieuses (Pr. Caumes), service de Parasitologie Mycologie (Pr. Mazier). T Debord (SSA)
