Actualizaciones de Neuroimagen 2006

8/2/2019 Actualizaciones de Neuroimagen 2006

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Informe sobre el progresode la investigación del cerebro

Neuroimagen

A c t u a l i z a c i ó n 2

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Neuroimagen

Actualización 2006



THE EUROPEAN DANA ALLIANCE

FOR THE BRAIN EXECUTIVE COMMITTEE

William Safire, Chairman

Edward F. Rover, President

Colin Blakemore, PhD, ScD, FRS, Vice Chairman

Pierre J. Magistretti, MD, PhD, Vice Chairman

Carlos Belmonte, MD, PhDAnders Björklund, MD, PhDJoël Bockaert, PhDAlbert Gjedde, MD, FRSCSten Grillner, MD, PhDMalgorzata Kossut, MSc, PhDRichard Morris, Dphil, FRSE, FRSDominique Poulain, MD, DScWolf Singer, MD, PhDPiergiorgio Strata, MD, PhDEva Syková, MD, PhD, DScExecutive Committee

Barbara E. Gill, Executive Director

La EDAB (European Dana Alliance for the Brain) está formada por aproxima-damente 166 de los neurocientíficos más destacados de 27 países, entrelos que se cuentan 5 premios Nobel, reconocidos por su labor de divulga-ción sobre la importancia de la investigación sobre el cerebro al público engeneral. Fundada en 1997, esta organización actúa como enlace entre ellaboratorio, la investigación y el público en general.

Para obtener más información:The European Dana Alliance for the BrainDr Béatrice Roth, PhDCentre de Neurosciences PsychiatriquesSite de Cery

1008 Prilly / Lausannee-mail: [email protected]:

Marcus Raichle, MD




Actualización 2006

Neuroimagen

5 Introducciónpor Thomas R. Insel, MD

9 Neuroimagenpor Marcus Raichle, MD

15 El envejecimiento cerebralpor Marilyn Albert, PhD y Guy McKhann, MD

Progreso de la investigación del cerebro en 2005

23 Trastornos de la infancia

31 Trastornos del movimiento

39 Lesiones del sistema nervioso

47 Neuroética

55 Trastornos neuroinmunitarios

63 Dolor

71 Trastornos psiquiátricos, adictivos y de comportamiento

81 Trastornos sensoriales y funcionales

89 Células madre y neurogenia

97 Trastornos del pensamiento y la memoria

107 Referencias





Winston Churchill es considerado el autorde la cita «se gana la vida con lo que se recibepero se hace la vida con lo que se da». Seacual sea el origen, su mensaje es tan perti-nente para la ciencia como lo es para laspersonas. Este año en neurociencias, aunque

hubo mucho interés en «ganarse la vida», latemática dominante fue claramente «haceruna vida»; las neurociencias le están «dando»a la sociedad como nunca lo habían hecho

antes. Este Informe del Progreso documenta muchas de las áreas endonde ha habido avances notables durante el 2005. En realidad, el informeproporciona solamente una muestra. Una descripción exhaustiva de losprogresos en neurociencias tendría que ser por lo menos 10 veces más

larga, inclusive si estuviese limitada a los adelantos del 2005.

Lo que está claro en cada sección de este Informe del Progreso es que laneurociencia está proporcionando elementos claves para entender el fun-cionamiento del cerebro. En el buen sentido, esto es ciencia para la saludpública. Está claro que la necesidad es urgente. Los más de 1.000 desór-denes del sistema nervioso causan más hospitalizaciones que cualquierotro tipo de enfermedad, incluyendo enfermedades cardíacas y cáncer.Los infartos cerebrales son una de las tres mayores causas médicas de mor-

talidad, la depresión es la primera causa de incapacidad en adultos meno-res de 45 y los suicidios continúan sobrepasando al número de homicidiospor casi dos a uno. El envejecimiento de nuestra población hace de laenfermedad de Alzheimer y de otras enfermedades neurodegenerativasuna prioridad para la salud pública. En el otro extremo de la línea de la vida,la prevalencia de los desórdenes de tipo autístico se estima en 1 de cada166 nacimientos, con un incremento décuplo en la última década.

Las buenas noticias son que tenemos nuevas y extraordinarias herra-mientas y tecnologías para confrontar estos desafíos urgentes para la salud 5

Introducciónpor Thomas R. Insel, MDDirector del National Institute of Mental Health, National Institutes of Health





I

n t r o d u c c i ó nresponsables del lenguaje 5 e incluso obtener la prueba de que la informa-

ción es codificada sin que uno sea conciente de ello 6.

De una manera que nunca hubiéramos imaginado, la anatomía de nuestrocerebro parece estar definida por nuestros genes. Diferencias en la codifi-cación de las secuencias provocan diferencias individuales muy específi-cas en la estructura y función cerebral 7. Como se puede leer en las dife-rentes secciones del informe que describen varios descubrimientos en elcampo de la neuroimagen, es sorprendente ver cómo el cerebro está orga-nizado de una forma que podría considerarse contra-intuitiva. En efecto,mientras más cerca estamos de terminar el trazado del circuito para lasemociones o la conciencia, por ejemplo, más misteriosos (y complejos)parecen ser estos procesos mentales.

Quizás el campo de investigación en el que ha habido más sorpresas es elde las células madre. Aunque las neuronas están entre las células más com-plejas en el adulto, en realidad han resultado ser unas de las células másfáciles de hacer crecer en cultivo. Tal y como está descrito en este informe,en el 2005 la neurociencia hizo grandes avances al identificar las fases dedesarrollo necesarias para obtener el crecimiento de una neurona a partirde su célula precursora. La importancia de esta investigación para las

enfermedades neuro-degenerativas es evidente; la biología de la célulamadre ha dado nacimiento al nuevo campo de la medicina regenerativa.Menos apreciada pero en ningún caso menos importante, la tecnología delas células madre también proporciona una poderosa herramienta para elinvestigador interesado en comprender cómo la variación genética o losfactores ambientales determinan el destino de una neurona 8. Por primeravez, podemos estudiar tanto la naturaleza como el proceso de maduracióna nivel celular.

El desafío de todos estos campos de investigación –genómica, neuroima-gen, biología de las células madre– es el de traducir los avances tecnológi-cos en un mejoramiento de la salud pública y del bienestar. Cada una deestas tecnologías puede ser una poderosa herramienta para mejorar lasalud pero a la vez pueden ser utilizadas para perpetuar la injusticia. Elemergente campo de la neuroética ha comenzado a plantear preguntasespinosas sobre cómo aseguramos que la neuroimagen no está siendoutilizada para la «lectura de la mente» o que la genómica no está siendo

utilizada para excluir las personas de los seguros médicos. Mientras quealgunas de estas preocupaciones se basan en una fantasía de lo que la 7



tecnología puede hacer, la neuroimagen actual no es capaz de «leer lamente» y la evaluación genómica del riesgo de una enfermedad es en granparte estadística, los neurocientíficos piensan cada vez más en el futuro ybuscan determinar cómo el potencial de esta ciencia puede ser utilizadopara el interés público; tal y como está descrito en este informe.

Comencé este ensayo mencionando que los científicos «hacen una vida»con lo que dan. A comienzos del 2005, los neurocientíficos unieron fuer-zas con la intención de dar más. El Neuroscience Blueprint en los NationalInstitutes of Health (NIH) es un excelente ejemplo de ello 9. Análogo al NIHRoadmap, diseñado para superar los obstáculos a los progresos en medi-cina, el Neuroscience Blueprint es un esfuerzo multi-institucional para exa-minar los grandes desafíos del estudio del sistema nervioso tanto sano

como enfermo. El Blueprint ha desarrollado nuevos programas de forma-ción sobre las enfermedades neurobiológicas, ha mejorado las colabora-ciones en neuro-genómica y en neuroimagen en pediatría y ha creado unforo para que todos los institutos de los NIH, con un interés en neurociencia,puedan colaborar. Los proyectos para el próximo año incluyen el desarro-llo de líneas transgénicas de ratón para las neurociencias, programas deentrenamiento en neuroimagen y el desarrollo de recursos multi-institu-cionales para los científicos en las universidades.

Los años 90 fueron considerados como la «Década del Cerebro». Ladécada actual puede, retrospectivamente, considerarse la «Década delDescubrimiento». Esto a causa de la identificación, por primera vez, de lamayoría de los principales genes y proteínas, y de las mayores vías funcio-nales del cerebro. Este informe, situado a mitad de camino de la presentedécada, atestigua del entusiasmo actual por la investigación en neuro-ciencias a medida que resolvemos el rompecabezas del órgano más com-plejo del cuerpo. Cada vez más, los descubrimientos de la neurociencia

fundamental están siendo usados para mejorar la salud pública, aportandonuevos enfoques a enfermedades tan distintas como el Alzheimer, elautismo y la adicción a las drogas.

Para quienes tienen una enfermedad del sistema nervioso la investigaciónes esperanza. Nunca ha habido una época más portadora de esperanzaque ésta.

8



Superar la brecha que existe entre la des-cripción de los comportamientos humanos ylos procesos neuronales subyacentes ha sidopor mucho tiempo el sueño tanto de psicólo-gos como de neurocientíficos. William James,en su monumental trabajo en dos volúmenesThe Principles of Psychology, escrito en 1890,

identifica claramente el desafío: «una cienciade la mente debe reducir [...] las com-plejidades (del comportamiento) a sus com-

ponentes básicos. Una ciencia del cerebro debe descubrir las funcionesde los elementos de ese órgano. Una ciencia de la relación entre la mentey el cerebro debe mostrar cómo los ingredientes básicos del primerocorresponden a las funciones elementales del segundo» 1.

Si bien es evidente que se han hecho avances desde la época de James,gracias a los estudios en animales y en pacientes de las diversas enferme-dades cerebrales, la posibilidad de relacionar el comportamiento normalcon las funciones normales del cerebro en seres humanos fue en granparte inexistente hasta finales del siglo XX.

La aparición de las técnicas modernas de neuroimagen en los años 70 fuelo que ha permitido monitorear las funciones cerebrales en el humano demanera segura y a la vez más detallada y cuantitativa. Estos avances pro-

vocaron una revolución en la diagnosis médica y estimularon el desarrollode otras técnicas de imagen, particularmente la Tomografía por Emisión dePositrones (PET) y la Resonancia Magnética (MRI).

La aparición de la PET y de la MRI proporcionó a los investigadoresuna oportunidad única de analizar los componentes neurobiológicos delos comportamientos humanos. Investigadores en todo el mundo hanaprovechado esta oportunidad, primero con la PET y más adelante con

la MRI, o con la MRI funcional (fMRI) (para una revisión histórica veaRaichle 2000) 2. 9

Neuroimagenpor Marcus Raichle, MD



El resultado ha sido la creación de una nueva disciplina científica conocidacomo la neurociencia cognitiva y, más recientemente, también la llamadaneurociencia social, que con sus programas múltiples abarca virtualmentetodos los aspectos del comportamiento humano tanto sano como enfermo3.

Los puestos en las facultades para neurocientíficos cognitivos eran casiinexistentes en los departamentos de psicología a finales de los ’80 cuandola fundación James S. McDonnell y los Pew Charitable Trusts iniciaron suprograma de neurociencia cognitiva. Ahora son comunes y convienenparticularmente a jóvenes científicos con calificaciones tanto en neuro-imagen como en comportamiento.

Ha sido también sorprendente el movimiento mundial para establecer cen-

tros de imagen cerebral en los cuales el costoso equipo (sobre todo la MRI)es empleado, por los grupos de investigadores, exclusivamente para lainvestigación. Estos centros rompen con una tradición de muchos años enla cual la investigación en seres humanos y en animales de laboratorio uti-lizaba equipo clínico, en forma parcial, en el marco de un hospital, general-mente fuera de horas laborales. No he tenido información reciente sobre elpresupuesto para este programa pero no dudo que sea considerable.

Sin embargo, algunos investigadores han dudado de la capacidad de laneuroimagen funcional para proporcionar una información suficientementeafinada para descifrar la relación entre el comportamiento y las funcionesdel cerebro. Uno de los elementos claves para resolver esta cuestión es elde establecer paralelismos entre los estudios de neuroimagen y los estu-dios de otras áreas de las neurociencias. Una de las preguntas más impor-tantes que nacen de este interrogante es cómo relacionar las medidas de laneuroimagen con la biología y la neurofisiología de las células cerebrales yde los vasos sanguíneos que las alimentan.

De forma significativa, ha habido un aumento en el interés por la neuro-biología de las señales generadas por la PET y la fMRI. Entre los diversostemas de investigación podemos mencionar la neurofisiología de las seña-les de la neuroimagen 4, 5, la biología celular 6, 7 e incluso la genética de laneuroimagen8. Un aspecto importante ha sido la aparición de estudios deneuroimagen funcional en primates no humanos. Estos estudios ofrecen laposibilidad no solo de comparar directamente la neurofisiología y la neuro-

imagen9

, sino también de comprender la organización del cerebrohumano desde un punto de vista evolutivo 10.10



N

e u r o i m a g e nA pesar de todos estos progresos, frecuentemente las interpretaciones,

enunciadas o implicadas, de los datos de la neuroimagen funcional sugie-ren que, si no somos cautelosos, la neuroimagen podría verse como unaversión moderna y extraordinariamente costosa de la frenología del sigloXIX, en la que ciertas facultades y características mentales eran asociadascon las diferentes partes del cráneo 11. Al respeto, vale la pena observarque los propios investigadores de la neuroimagen funcional perpetúan,ocasionalmente e involuntariamente, esta noción. La presentación de losdatos de neuroimagen en artículos científicos, en reuniones y en artículosde divulgación se focalizan en áreas específicas del cerebro y frecuente-mente no se muestran todos los datos de un análisis detallado. Entoncesestas áreas se consideran en términos de complejas funciones mentales–¡tal y como lo hicieron los frenólogos!

Considero muy interesante el punto de vista de Korbinian Brodmann, unode los pioneros del estudio de la organización macro y microscópica delcerebro humano. Éste fue propuesto mucho antes del descubrimiento dela tecnología moderna de la imagen cerebral (1909 para ser exactos). Éldijo, «efectivamente, abundan las teorías que recientemente, como la fre-nología, intentan localizar la compleja actividad mental asociada a lamemoria, la voluntad, la imaginación, la inteligencia o las cualidades espa-

ciales tales como el aprecio de la forma y de la posición de las zonas corti-cales circunscritas.» Y continuó diciendo, «estas facultades mentales sonnociones utilizadas para designar compuestos altamente elaborados de lasfunciones mentales [...] que uno no puede considerar de otra manera quecomo una infinitamente compleja interacción y cooperación de numerosasactividades simples [...] Para cada caso en particular [estas] suponen quediversos loci funcionales básicos están activos en diferente número, endiferente grado y en diferentes combinaciones.» Sin menospreciar dichasactividades, Brodmann continuó, «son el resultado de la función de una

gran cantidad de sub-órganos repartidos, más o menos ampliamente,sobre la superficie cortical» 12.

Con esta advertencia en mente, la tarea de los investigadores es ahoraclara. Primero, identificar la red de regiones del cerebro y su relación conla ejecución de una tarea bien específica. Esta forma de proceder ya hasido adoptada por la comunidad de los investigadores de la neuroimagenfuncional. Es complementada por los numerosos estudios neuropsicoló-

gicos sobre las lesiones cerebrales y las alteraciones del comportamiento,y por los estudios neurofisiológicos y neuroanatómicos en animales de 11



laboratorio. Cabe mencionar que los trabajos en animales se están reali-zando cada vez más conjuntamente con técnicas de neuroimagen. Ensegundo lugar –y esto es definitivamente más difícil– los investigadoresdeben identificar las operaciones básicas realizadas dentro de la citada redy relacionar estas operaciones con la tarea que el sujeto está ejecutando.Está claro que hoy en día hay un progreso muy prometedor fomentado porun diálogo cada vez más intenso entre los científicos a todos los niveles.

Varias temáticas serán probablemente de gran importancia para nuestrafutura comprensión sobre el funcionamiento del cerebro humano y reci-birán probablemente más atención por parte de la comunidad de la neuro-imagen. Entre ellas podemos mencionar las diferencias individuales, eldesarrollo (maduración del cerebro), y la actividad del «cerebro en reposo».

Las diferencias individualesDesde el punto de vista de la neurociencia cognitiva y de la neuroimagenfuncional, uno de los primeros problemas que hubo fue el de saber si lasdiferencias individuales no eran demasiado grandes para impedir prome-diar las imágenes de todos los sujetos. Los resultados al promediar las imá-genes eran tan impresionantes 13 que estas preocupaciones fueron rápida-mente olvidadas. Esta forma de proceder que consiste en promediar los

datos de todos los individuos ha dominado el campo de la neurocienciacognitiva con gran éxito. Sin embargo, para todos los que han examinadolos datos detalladamente (en particular las imágenes de alta calidad de lafMRI), la existencia de diferencias individuales comienza a emerger comouna perspectiva emocionante para una comprensión aún mayor del com-portamiento humano. Dado el interés persistente en psicología y psiquia-tría por las diferencias de personalidad y con las técnicas para su caracteri-zación estamos a punto de realizar importantes avances en este campo.

DesarrolloLa neurociencia cognitiva se ha focalizado en gran parte en el cerebrohumano del adulto, examinando como funciona normalmente y comocambia cuando está dañado. Sin embargo también debemos considerar lafunción del cerebro desde el punto de vista del desarrollo. La literatura dela psicología del desarrollo abunda en detalles sobre las diferentes etapasdel desarrollo asociadas a la maduración del cerebro humano. Sin embargo,hace falta una comprensión satisfactoria del proceso de maduración den-

tro de los sistemas del cerebro humano. La maduración del cerebro a unnivel sistémico afecta al desarrollo de la atención, del lenguaje, de la12



N

e u r o i m a g e nmemoria, de la personalidad y de la gestión del dolor, por mencionar sólo

algunos. Tal información enriquecería no sólo nuestra comprensión deldesarrollo sino también el resultado final de este desarrollo: la organi-zación del cerebro adulto. La falta de información existente refleja porun lado el desafío de acceder de forma segura y exacta, en seres humanos,a la información requerida. Por otro lado resulta del interés prevalente,en la neurobiología de desarrollo, por los estudios a nivel celular y mole-cular excluyendo frecuentemente el estudio de los sistemas integrados.Los resultados de un pequeño grupo de investigadores pioneros queemplea técnicas de neuroimagen proporcionan emocionantes perspec-tivas para el futuro 14-16. Se deben fomentar estudios en paralelo en pri-mates no humanos, donde las variaciones cerebrales a un nivel celularpueden ser correlacionadas con el análisis detallado de comportamientos

sociales complejos.

El cerebro en reposoEs crítico, a medida que avanzamos, tener un sentido de la proporcióncuando analizamos las señales de la neuroimagen funcional. El cerebrohumano es un órgano extremadamente costoso en términos de energía,mientras que los cambios en la actividad observados en los estudios deneuroimagen funcional son muy pequeños en comparación al costo total.

Aunque este alto costo energético del cerebro se conoce desde haceya mucho tiempo 17, sólo recientemente nos hemos percatado que estárelacionado con la función primaria del cerebro (percibir y analizar la infor-mación y generar las respuestas apropiadas) y no es solamente resultadode los meros gastos domésticos (mantenimiento de las células y de sumedioambiente)18.

Este «análisis del costo» del cerebro humano nos orienta hacia la visiónadoptada por Llinas: 19 en gran parte, el cerebro está ocupado en mantener

un estado mental (consciente y no-consciente) que representa el mundoen el cual vivimos y nuestra posición en él. Es decir el cerebro no es sola-mente un órgano que responde por reflejo al mundo alrededor de nos-otros. Tal y como William James lo mencionó hace muchos años, «mientrasque parte de lo que percibimos proviene, a través de nuestros sentidos,del objeto enfrente de nosotros, otra parte (y puede que sea la másgrande) siempre viene... de nuestra propia cabeza» 20.

La investigación usando neuroimagen funcional es una obra en progreso,que posee enorme interés porque ofrece la posibilidad de relacionar la 13



ciencia del cerebro con la amplia gama de comportamientos que nos defi-nen como seres humanos, tanto sanos como enfermos. El desafío será elde entender cual es la mejor forma de integrar el potencial de la neuro-imagen y sus bases neurofisiológicas, su biología celular y su genética, conlos fascinantes y aún complejos temas de interés de los científicos delcomportamiento y de los médicos. Todos nos beneficiaremos del éxito deesta integración.

14



Al envejecer, algunas personas conservanmuy bien sus funciones cognitivas, tales comola memoria o el lenguaje, mientras que otrasno. Al estudiar los seres humanos así comolos animales, los científicos han descubiertociertas condiciones específicas asociadas conla preservación de las funciones cognitivas.

Los resultados sugieren que ciertas terapiaspueden minimizar o prevenir el deteriorocognitivo en edades avanzadas. Las medidaseficaces son una combinación de entrena-miento físico, estímulo mental y rehabilitaciónpsicosocial.

Los cambios en la memoria

al envejecer¿Cambian las capacidades cognitivas de laspersonas a medida que envejecen, aún enausencia de enfermedad? Los científicos hanestudiado las capacidades cognitivas de per-sonas de diferentes edades con una salud

óptima, en vez de personas con una salud regular. La razón de esto es quela enfermedad es más frecuente a medida que se envejece. Por lo tanto,si no excluimos a los individuos con enfermedades comunes, estamos

estudiando la interacción de la edad con la enfermedad, en vez de estudiarúnicamente los efectos del envejecimiento.

Al envejecer hay cambios en la mayoría de los aspectos de la cognición.Aquí nos interesamos únicamente en los cambios de la memoria, enparte porque la memoria también puede ser estudiada en animales delaboratorio. Una forma clásica de examinar la memoria consiste en pedirlea alguien que memorice una información nueva y luego la recuerde.

Esta «memoria episódica» es a menudo examinada pidiéndoles a las per-sonas que escuchen una historia y luego recuerden sus detalles, ya sea 15

El envejecimiento cerebralpor Marilyn Albert, PhD y Guy McKhann, MD



inmediatamente o después de un cierto periodo de tiempo. Cuando indi-viduos sanos, de diferentes edades, realizan esta difícil prueba de memo-ria, vemos cambios significativos en la capacidad de memorizar entrelos que tienen entre 50 y 60 años, y los que tienen 30 años. Esta diferenciaes aún mayor para las personas que tienen más de 70 años. Otras capa-cidades cognitivas, como por ejemplo el lenguaje, sufren un deteriorosimilar, pero la franja de edades no es la misma que para la memoria.Estos cambios en la memoria con la edad también han sido observadosen monos de mediana edad y en roedores, confirmando estos descu-brimientos.

Los cambios en la memoria al envejecer no afectan a todos por igual. Dehecho, los cambios varían mucho de un individuo a otro. Las personas

jóvenes tienen un rango de variación relativamente estrecho si se tomanen cuenta las diferencias educativas. Los adultos mayores muestran unavariación mucho mayor: algunos conservan un funcionamiento de lamemoria similar al de las personas mucho más jóvenes, mientras que otrospresentan un deterioro significativo de la memoria. Nuevamente, estavariación en el deterioro de la memoria al envejecer se ha observado enanimales de laboratorio.

Los mecanismos del cerebro relacionadoscon los cambios en la memoria Las observaciones sobre los cambios de la memoria al envejecer planteanla pregunta de porqué algunas personas muestran un deterioro de lamemoria y otras no. Los investigadores han propuesto una gran variedadde explicaciones para explicar este deterioro. La primera, que era una ideapopular hasta hace poco, es que al envejecer hay una pérdida de célulasnerviosas de «forma difusa» por todo el cerebro. Sin embargo, estudiosrecientes y muy meticulosos sobre la pérdida de neuronas en el cerebro de

humanos, monos y roedores mostraron muy pocas pérdidas difusas decélulas nerviosas al envejecer; aún en regiones del cerebro, como el hipo-campo, que son vitales para la memoria.

También se ha sugerido, como una causa del deterioro de la memoria, quehay una pérdida de células nerviosas en regiones muy específicas del cere-bro. Estas pérdidas ocurren especialmente en grupos de células nerviosassituados profundamente en el cerebro, en los núcleos subcorticales. Estos

núcleos, como por ejemplo el núcleo basal (que sufre una pérdida de hasta50% de sus células nerviosas), envían proyecciones a muchas regiones del16



E l e n v e j e c i m i e n t o c e r e b r a lcerebro e influyen en la producción de agentes químicos esenciales para

aprender y memorizar.

Otra explicación es que los «mecanismos» que las células nerviosas utilizanpara aprender y memorizar cambian con la edad. Esto se observa mejor enlos animales de laboratorio donde el rendimiento en tareas de memoria sepuede comparar directamente con cambios en las funciones del cerebro.Por ejemplo, un deterioro de la potenciación a largo plazo (PLP), un meca-nismo neuronal indispensable para la memoria normal, ha sido observadoal envejecer. Este cambio en la PLP está correlacionado con una disminu-ción de la memoria en los roedores.

Algunos sujetos ancianos, ya sean humanos o animales de laboratorio, acti-

van mecanismos adaptativos que permiten compensar los cambios relacio-nados con la edad. La neuroimagen funcional, que indica qué partes delcerebro están siendo utilizadas, ha revelado que personas jóvenes utilizanalgunas regiones altamente específicas del cerebro durante una tarea dememorización. En contraste, personas más viejas y con un funcionamientonormal del cerebro activan no solamente las mismas regiones que los jóve-nes sino también numerosas otras regiones.

Es probable que las personas ancianas que tienen una memoria preservadamanifiesten dos características: primero, no presentan deterioros asocia-dos al envejecimiento en la estructura y en las funciones del cerebro; ysegundo, activan mecanismos adaptativos del cerebro para la memoria.

Las influencias genéticas y ambientalesTodos nosotros conocemos familias en las que sus miembros conservansus capacidades de memoria hasta una edad muy avanzada. De estaobservación nace la evidente pregunta: ¿Cómo la genética está relacio-

nada con la conservación de la memoria? Una manera clásica de analizar laimplicación de la genética es la de comparar el comportamiento de dosgemelos idénticos educados conjuntamente y por separado. Estos estu-dios sugieren que la genética está implicada aproximadamente en un 50%en la variación de las capacidades de la memoria. Así, aunque los genesson importantes, los factores ambientales también deben ser tomados encuenta en relación con la conservación de la memoria.

Numerosos investigadores examinan personas a diferentes intervalos detiempo y evalúan el estilo de vida relacionado con la conservación de la 17



memoria y con las capacidades cognitivas. Estos estudios han acumuladodatos de más de 15.000 personas en diversos países. La actividad física,mental, social y los riesgos vasculares han demostrado ser en varias oca-siones factores importantes. La evidencia sugiere que los efectos de estosfactores pueden ser aditivos.

Los mecanismos del cerebroLos estudios epidemiológicos pueden identificar el comportamiento delas personas con una memoria preservada. Sin embargo, si deseamoscomprender los mecanismos del cerebro debemos utilizar animales delaboratorio.

Las personas que conservan su memoria y sus capacidades cognitivas

tienen una elevada actividad física durante la vida cotidiana, tal y como lomencionamos anteriormente. Estas actividades incluyen largas caminatas,subida de escaleras y levantamiento de objetos. Los roedores puedenimitar este comportamiento corriendo en una rueda colocada dentro desus jaulas. Los animales así entrenados manifiestan un incremento en sucapacidad de aprendizaje.

Por lo menos tres mecanismos cerebrales han sido relacionados con el

incremento en la capacidad de aprender y de memorizar. Los roedoresentrenados físicamente producen más células nerviosas, especialmente enel hipocampo, una región del cerebro crítica para la memoria. Además pro-ducen mayor cantidad de sustancias necesarias para la subsistencia de lascélulas nerviosas. Estas sustancias son llamadas factores tróficos, talescomo el BDNF (por «brain-derived neurotrophic factor»). Parece tambiénque estos factores tróficos son producidos específicamente en el hipo-campo. Finalmente, los mecanismos neuroquímicos implicados en lacomunicación de las células nerviosas en el hipocampo son estimulados.

De tal forma, la actividad física mejora no sólo el sistema cardiovascularsino también provoca cambios positivos y específicos en las regiones delcerebro relacionadas con la memoria.

Los estudios epidemiológicos también muestran que las personas queconservan sus capacidades cognitivas tienen una mayor actividad mental–realizan más frecuentemente actividades que son mentalmente estimu-lantes, como por ejemplo hacer crucigramas, juegos de mesa, leer libros y

escuchar conferencias. En roedores, es posible crear un ambiente mental-mente estimulante rodeando los animales de numerosos objetos que van a18



E l e n v e j e c i m i e n t o c e r e b r a lpoder explorar. Los animales en tal ambiente muestran un incremento en

la capacidad de aprender similar al de los animales entrenados físicamente.Estos animales tienen más neuronas nuevas en el hipocampo y tienen unamayor producción de factores tróficos como el BDNF. Actualmente, estu-dios en curso buscan evaluar en los roedores si un entrenamiento físico yun estímulo mental tienen un efecto aditivo sobre el aprendizaje.

La actividad social también parece ser importante en la conservación de lacognición. Factores como los compromisos sociales, el sentimiento deautoestima y el sentimiento de eficacia parecen estar relacionados con lasrelaciones que entretiene una persona con su familia y con la comunidad,y con el sentimiento de la persona de poder influenciar lo que le está suce-diendo. Ha sido difícil desarrollar un modelo para estudiar estos comporta-

mientos en animales de laboratorio. Sin embargo, una hipótesis es que entodos estos comportamientos hay una reducción de las hormonas deestrés en el cerebro. Diversos estudios en animales de laboratorio mues-tran que un exceso de estrés y un aumento en el nivel de las hormonas delestrés llevan a una pérdida de células nerviosas en el hipocampo.

Finalmente, lo que es bueno para el corazón también lo es para el cerebro.Esta proposición fue revelada por estudios que demostraron que el control

de la hipertensión, la diagnosis y el tratamiento de la diabetes, la disminu-ción del colesterol, el control del peso y el no fumar están todos relaciona-dos con una disminución de las enfermedades de los vasos sanguíneos delcorazón y del cerebro. Hay una alteración de las capacidades cognitivas delas personas que no se esmeran por protegerse de los factores de riesgovasculares. Las medidas preventivas apropiadas pueden disminuir estosefectos negativos en el cerebro.

Estos estudios, en humanos y en animales de laboratorio, sirven de punto

de partida para desarrollar medidas que buscan reducir o evitar el dete-rioro cognitivo en personas ancianas. Tales medidas combinarán probable-mente terapias físicas, mentales y psicosociales. El público en general yaha manifestado gran interés por las implicaciones que pueden tenerestas medidas. Esto se puede ver en los diversos programas educa-tivos para personas mayores: la campaña «Staying Sharp» («PermanecerLucido») de la AARP, la campaña «Maintain Your Brain» («Mantén tucerebro») de la Alzheimer’s Association y el «Cognitive and Emotional

Health Project» («Proyecto de Salud Cognitiva y Emocional») de los NationalInstitutes of Health. 19



Este informe está basado en la conferencia publica de Marilyn Albert que

tuvo lugar durante la reunión de la «Society for Neuroscience» el 12 de

noviembre del 2005.

20



Progreso de la investigacion

del cerebro en 2005





Suposiciones sobre el TDAH 24

Investigando las bases cerebrales de la Dislexia 27

Buscando los signos precursores del Autismo 29

23

Trastornos de la infancia



Los trastornos del cerebro que se manifiestan durante la niñez son amenudo sujeto de controversias y estimulan intensos debates públicossobre el diagnóstico y tratamiento apropiados. En el 2005, los investigado-res se esforzaron particularmente en comprender las bases neurológicasde tres trastornos: el trastorno por déficit de atención con hiperactividad,la dislexia y el autismo.

Suposiciones sobre el TDAHEl trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es eltrastorno psiquiátrico más frecuente diagnosticado en niños, afectandoentre un 8 y un 10% de los alumnos 1. Sin embargo también es uno de lostrastornos más controvertidos. Ciertas personas dudan que el TDAH sea

un trastorno real y consideran que es una forma de remarcar la falta deatención y la hiperactividad de los niños indisciplinados o inmaduros.Otras personas creen que ese trastorno sí es real pero les preocupa que losniños reciban demasiados medicamentos. La investigación divulgada en el2005 aclara, por un lado, algunas de estas cuestiones y, por otro, planteaotras nuevas.

Dos estudios publicados en el 2005 ponen en duda la ya muy aceptada

teoría sobre las diferencias entre niños y niñas con el TDAH. Aunquese sabe que el TDAH afecta más a los niños que a las niñas, los índicesde prevalencia varían dependiendo de si los investigadores evalúan aniños que son tratados en hospitales o si están analizando un muestreomás global de niños que viven en la comunidad. Un meta-análisis (esdecir un estudio que implica revisar los datos de numerosos perosimilares experimentos), publicado en la revista Journal of the Ame-

rican Academy of Child and Adolescent Psychiatry, mostró que enlos estudios en hospitales, el número de niños en tratamiento es entre

seis y nueve veces mayor que el número de niñas, mientras que enlos estudios en la comunidad, sólo hay tres veces más niños conese trastorno 2.

¿Qué es lo que provoca esta diferencia? Hasta ahora, se consideraba queel TDAH debía manifestarse diferentemente en niños y niñas, provocandodiferentes síntomas. En particular, se cree que los niños con el TDAH sonmás hiperactivos y dañinos que las niñas, y causan más problemas en las

aulas escolares, lo que incita a padres y profesores a buscar ayuda másfrecuentemente.24



T r a s t o r n o s d

e l a i n f a n c i aSin embargo en un estudio publicado en el 2005 por Joseph Biederman y

sus colegas del Massachusetts General Hospital, se cuestionó la creenciade que el TDAH se manifiesta diferentemente en niños y niñas. Deacuerdo a lo publicado en el número de junio de la revista American

Journal of Psychiatry 3, Biederman y su equipo evaluaron un muestreo deniños en la comunidad. Usando técnicas de diagnóstico estándar, diagnos-ticaron el TDAH en algunos niños que nunca habían requerido un trata-miento para ese trastorno.

De acuerdo con estudios anteriores, realizados en la comunidad, el TDAHes aproximadamente tres veces más frecuente en niños que en niñas. Perocuando Biederman y sus colegas sondearon más profundamente, noencontraron ninguna diferencia significativa entre los niños y las niñas con

respecto a la edad de inicio del TDAH, a los síntomas, la incapacitación, alsubtipo (distraído, hiperactivo-impulsivo o ambos) o a la presencia deotros trastornos.

¿Por qué hay muchos más niños que niñas bajo tratamiento? Aunquela causa no está clara, según J. Biederman podría ser por problemas denecesidad. Por experiencia, él ha observado que los niños con el TDAHtienden a exteriorizar un comportamiento más perjudicial que las niñas, en

especial cuando son pequeños. Esta diferencia de comportamiento entreambos géneros es, probablemente, lo que lleva más fácilmente a los niñosa ver especialistas y a seguir tratamientos. Todo esto también significa quepuede ser que las niñas con el TDAH no son diagnosticadas y tratadascomo se debería. Si este estudio es duplicado en otras poblaciones de lacomunidad, podría tener serias consecuencias en la detección y la gestióndel TDAH en las niñas.

Un amplio estudio en gemelos y en sus respectivos hermanos, realizado

por Florence Levy de la University of New South Wales en Australia, apoyala idea de que la diferencia entre niños y niñas con el TDAH puede sersobrestimada 4. Según su artículo, publicado en la edición de abril de larevista Journal of the American Academy of Child and Adolescent

Psychiatry, ella encontró pocas diferencias entre niños y niñas en cuantoa la presencia de trastornos diagnosticados frecuentemente junto alTDAH, tales como: el Trastorno de la Conducta, el Trastorno NegativistaDesafiante (caracterizado por una ausencia de cooperación y por una

hostilidad persistentes) y el Trastorno de Ansiedad de Separación. La solaexcepción es que a las niñas con el TDAH se les diagnosticaba más 25



frecuentemente el Trastorno de Ansiedad. Por el contrario, el subtipo y laseveridad de los síntomas del TDAH, más que el género, determinaban siotros trastornos estaban presentes, y de ser así, cuán severos eran.

En otros estudios publicados en el 2005, se investigó la base neurológicade la impulsividad y de los déficits en lo que se denomina las «funcionesejecutivas» –planificación, organización y toma de decisiones. Estos défi-cits pueden afectar al rendimiento en la escuela y en el trabajo, y provocaren consecuencia limitaciones en el crecimiento intelectual y en el éxitoprofesional de una persona. Katya Rubia y sus colegas del King’s College

en Londres, utilizaron la técnica de la resonancia magnética funcional paraidentificar los patrones de activación del cerebro en jóvenes de 16 añoscon el TDAH; estos jóvenes nunca fueron tratados con medicamentos.

Según el artículo publicado en la edición de junio de la revista Ame-rican Journal of Psychiatry 5, los investigadores escanearon a los pacientes26

Medir la impulsividad

Los investigadores del King’s College de Londres observaron que los jóvenes con

trastorno por déficit de atención con hiperactividad presentaban una actividad menor

en la corteza prefrontal inferior derecha al realizar una tarea con éxito, tal como

muestran estas imágenes.




e l a i n f a n c i amientras realizaban una tarea que mide el control de la inhibición (una

forma de medir la impulsividad).

Al compararlos con un grupo control de sujetos sin el TDAH, los jóvenescon el trastorno mostraron una disminución en la activación de la cortezaprefrontal inferior derecha cuando realizaban la tarea con éxito, y una dis-minución de la activación del cingulado posterior y del precuneus cuandono lograban realizar la inhibición. Este patrón de activación del cerebro nosólo difiere del del grupo control sino que también es muy similar al de ungrupo de jóvenes con TDAH que sí fueron tratados con medicamentos.Esto sugiere que el problema es inherente al TDAH y que no es causadopor un tratamiento basado en medicamentos.

Aunque sigue habiendo muchas preguntas sin resolver sobre las basesneuronales del TDAH, hay un consenso sobre el tratamiento para este tras-torno. En junio del 2005, la American Academy of Pediatrics (AcademiaAmericana de Pediatría) publicó una revisión detallada de todos los datosexistentes sobre los tratamientos del TDAH, para ayudar a los pediatras acomprender las diferentes opciones existentes y a escoger la más apro-piada 6. De acuerdo con el artículo publicado en la revista de la academia,Pediatrics, los medicamentos evaluados fueron principalmente los estimu-

lantes metilfenidato (Ritalin), dextroanfetamina (Dexedrine) y pemolina.Además se mencionaron el antidepresivo tricíclico desipramina (Norpra-min) y la noestimulante atomoxetina (Strattera).

El artículo aconseja enérgicamente el tratamiento con medicamentos estimu-lantes para tratar los síntomas básicos y concluye que todos los medica-mentos estimulantes son iguales de eficaces. Los tricíclicos y la atomoxetina,que son antidepresivos, son una buena opción en caso de que los niños norespondan a los estimulantes. (No obstante hay que mencionar que la FDA

[Food and Drug Administration en EU], a finales del 2005, solicitó que secolocara una seria advertencia [«Black Box Warning»] a la atomoxetinaporque puede aumentar la tendencia suicida de algunos niños.) Sin embargolos autores consideran que la mejor forma de tratar el trastorno, y que tam-bién es la opinión generalizada, es adoptar un tratamiento que consistiríaen una combinación de medicamentos y de terapias del comportamiento.

Investigando las bases cerebrales de la Dislexia

Generalmente los niños con dislexia muestran una inteligencia normalpero tienen dificultades para aprender a leer. Aún es un tema de debate 27



cuáles son las anomalías del cerebro responsables de este trastorno. Dosestudios publicados en el 2005 proporcionan algunas respuestas.

Los niños con dislexia también tienen dificultades para nombrar correcta-mente objetos visualizados en imágenes. Un grupo de investigadoresdirigidos por Eamon J. McCrory del Institute of Psychiatry en Londres,sospecharon que una misma anomalía neurológica podía ser subyacente aambas dificultades (aprender a leer y a nombrar objetos). Utilizaron laTomografía de Positrones para escanear la activación del cerebro en niñoscon dislexia.

Según su artículo publicado en la edición de febrero de la revista Brain,

encontraron que los niños con dislexia mostraban una activación reducida

de la corteza occipitotemporal inferior izquierda mientras intentaban leerpalabras y nombrar imágenes –sugiriendo que la causa es un déficit en laproducción de sonidos 7. Esta investigación, si es confirmada, tiene impli-caciones prácticas: identificar a los niños aún no escolarizados que tienendificultades para nombrar objetos visualizados en imágenes, para luegoproporcionarles ayuda con un especialista del habla y del lenguaje. Másadelante, esto mejorará la capacidad de lectura.

Paralelamente, otro estudio publicado en el 2005 provocó un nuevo giroen la teoría de que la dislexia es causada por un problema para ver laspalabras. Un grupo de investigadores dirigidos por Anne J. Sperling delGeorgetown University Medical Center demostraron, en la edición de juliode la revista Nature Neuroscience, que el verdadero problema es la inca-pacidad de diferenciar los símbolos visuales en primer plano de la informa-ción de fondo, llamada «ruido» 8.

Los investigadores pidieron a unos niños que miraran una serie de

patrones visuales, unos oscilantes y otros estáticos, en una pantalla deordenador y que dijeran si los patrones aparecían a la derecha o a laizquierda. Cuando los patrones aparecían solos en la pantalla, los niñoscon dislexia podían identificarlos tan bien como los otros niños. Perocuando los patrones visuales se oscurecían parcialmente con un «ruido»visual, parecido a la «nieve» de los televisores, los niños con dislexiatenían mayor dificultad para identificar los patrones. Los autores propo-nen que el problema en la dislexia implica una incapacidad de concen-

trarse en las señales visuales importantes y hacer abstracción del «ruido»de fondo.28




e l a i n f a n c i a

Buscando los signos precursores del AutismoEn el 2005, los científicos proporcionaron más evidencias confirmandoque las anomalías del cerebro que provocan el autismo se pueden detectar

en los primeros meses y en los primeros años de vida. Usualmente, estetrastorno del desarrollo no es diagnosticado antes del segundo o terceraño de vida.

En la edición de abril/mayo del 2005 de la revista International Journal of

Neuroscience, Lonnie Zwaigenbaum y sus colegas de la McMaster Univer-sity en Ontario, mostraron que algunos signos de autismo podían verse enbebés de 6 meses de edad 9. Su estudio piloto implicó a 65 niños hermanosde niños autistas que fueron reclutados a la edad de 6 meses y seguidos

hasta los 2 años o más. (Este estudio ha proliferado rápidamente para con-vertirse en lo que hoy se conoce como el High Risk Baby Autism ResearchProject, en curso en 14 centros de Canadá y de los Estados Unidos.)

Los investigadores estudiaron a los bebés a los 6 y a los 12 meses paraevaluar los comportamientos y las reacciones emocionales que son gene-ralmente anormales en los niños autistas. Identificaron ciertas caracterís-ticas observables alrededor del primer cumpleaños y que pueden servir

para predecir un diagnóstico de autismo más adelante. Estas incluyen unacapacidad reducida de mover la atención visual en presencia de estímulos 29

¿Cuándo aparece el autismo?

Desde el primer año de vida, los niños con autismo temprano muestran síntomas de laenfermedad, como ocurrió en el bebé de la derecha, También se estudiaron bebés con

autismo tardío y bebés con un desarrollo normal, como el de la izquierda.



en competencia, y otras anormalidades en los comportamientos visuales,tales como la respuesta a sus nombres y reacciones exageradas al estrés.

Ya a los 6 meses, los bebés que serán diagnosticados más tarde comoautistas, exhibían ciertos comportamientos reveladores. Por ejemplo, losbebés que eran pasivos e inactivos a los 6 meses de edad, y que se vol-vían extremadamente irritables con tendencia a fijar ciertos objetos a los12 meses, tenían una mayor probabilidad de ser diagnosticados con autismo.Sin embargo, los autores resaltan que los resultados están basados en unmuestreo relativamente pequeño y que son preliminares. Ninguno de loscomportamientos observados ha sido aún correlacionado con medidas delcerebro durante su desarrollo. Intentar realizar esto en infantes con méto-dos tales como el escaneo del cerebro plantea importantes desafíos técni-

cos y éticos. Aún así, si este estudio es replicado, puede proporcionar unmétodo para identificar, precozmente, el autismo en algunos niños.

Otro estudio publicado en el 2005 presentó un análisis de las películascaseras de las fiestas de cumpleaños de los niños. Un estudio realizado en1994 y ahora considerado como un clásico, se basó en este mismo tipo depelículas para proporcionar la primera evidencia objetiva de la existenciade la regresión autística. Según lo publicado en la edición de agosto de la

revista Archives of General Psychiatry, Geraldine Dawson de la Universityof Washington (quién también es la autora del estudio de la obra clásica de1994) y su colega Emily Werner vieron los videos caseros filmados duranteel primer y el segundo cumpleaños de 56 niños, 21 con autismo temprano,15 con autismo tardío y 20 con un desarrollo normal 10.

Ellas encontraron que los niños con autismo temprano exhibían los sínto-mas del trastorno en la primera fiesta de cumpleaños, mientras que los quetenían autismo tardío mostraban comportamientos indistinguibles del de

los bebés sanos. Sin embargo, en la segunda fiesta de cumpleaños, esosbebés, que parecían inicialmente sanos, habían claramente regresado yfueron diagnosticados autistas más adelante; lo que fue confirmado porinformes anecdóticos de los padres. La investigación está ahora en cursopara mejorar nuestra comprensión sobre la causa y el pronóstico a largoplazo de la regresión autística.

30



Enfoque sobre las mutaciones genéticas 32

Estropeando la Maquinaria 34

Sigue habiendo interés por el GDNF 35

Más aplicaciones de la terapia génica 36

Un ajuste fino de la Estimulación Profunda del Cerebro 36

Los ratones aportan nuevas ideas sobrela enfermedad de Huntington 37

31

Trastornos del movimiento



En el 2005, la intensa investigación de los trastornos del movimiento rea-lizada en el campo de la genética y en estudios clínicos y de laboratorio, harevelado nuevos tratamientos, afinado los ya existentes y descubierto nue-vas formas de suministrar medicamentos en el cerebro. Para comprendermejor cuáles son las causas, los investigadores también han estudiado loscambios celulares y moleculares asociados a esos trastornos.

Enfoque sobre las mutaciones genéticasEn la última década, los avances tecnológicos en genética han abiertonuevas puertas a la comprensión de las enfermedades humanas. La enfer-medad de Parkinson no es una excepción y por lo menos cinco genes hansido identificados recientemente en familias con Parkinson. Aunque esas

familias constituyen sólo una pequeña proporción de los casos, el estudiode estos genes y de sus respectivas proteínas, ha mejorado la comprensiónde los científicos sobre esta enfermedad.

Por ejemplo, algunos estudios genéticos han permitido revelar el rol causalde la proteína alfa-sinucleina y el rol protector de la proteína parkina en laenfermedad de Parkinson. La alfa-sinucleina es uno de los principales com-ponentes de los cuerpos de Lewy, que son depósitos de proteínas que se

encuentran típicamente en las neuronas de los pacientes con Parkinson. Secree que la parkina protege contra la enfermedad eliminando la accióntóxica de la alfa-sinucleina, o provocando la degradación y la eliminaciónpor la célula de los depósitos de esta proteína.

Dos estudios publicados a finales del 2004 relacionaron unas mutacionesdel gen LRRK2 (del inglés leucine-rich repeat kinase 2) con la enfermedadde Parkinson 1, 2. En el 2005, otros estudios, de los cuales tres publicadosen la revista Lancet y tres publicados en la revista Neurology 3-8, confir-

maron la relación entre las mutaciones del gen LRRK2 y el Parkinson enfamilias afectadas por esa enfermedad y también en casos esporádicos (node familia).

Además, la versión más frecuente de esta mutación, la G2019S, ocurreen aproximadamente el 5% de los casos de familias con Parkinson y enun 1% de los casos esporádicos. En la G2019S se produce la susti-tución de un solo aminoácido generalmente en una zona muy estable

del gen. Los pacientes con Parkinson y con mutaciones del LRRK2manifiestan una enfermedad clínicamente similar al Parkinson típico, con32



T r a s t o r n o s d e l

m o v i m i e n t ouna edad de inicio entre 28 y 88 años. El Parkinson asociado al LRRK2

puede variar, en particular en cuanto a la presencia o no de cuerposde Lewy. Según lo publicado en la edición de marzo de la revista

Annals of Neurology, escaneos, con tomografía por emisión de posi-trones, de pacientes con la mutación G2019S del gen LRRK2, muestranuna disminución de la síntesis de dopamina similar a la observada enpacientes con una enfermedad de Parkinson (EP) típica y que no esde familia 9.

La proteína sintetizada por el gen LRRK2 es denominada dardarina, de lapalabra vasca dardara que significa «temblor.» La acción de la dardarina esdesconocida, pero las mutaciones del gen pueden provocar la activación ola inactivación de la dardarina, o pueden alterar la forma en que interactúa

con otras proteínas. Las mutaciones de la dardarina también puedenincrementar la predisposición a la EP induciendo la formación de agre-gados de proteínas o sensibilizando las células nerviosas a los procesosde degeneración10.

Aunque no se encontró ninguna mutación en miles de personas no empa-rentadas y no afectadas por la EP, algunos familiares de los pacientescon Parkinson sí presentan mutaciones del LRRK2 pero no tienen ningún

síntoma de la enfermedad. Además numerosos pacientes con Parkinsontenían mutaciones del LRRK2 pero no mostraban ningún antecedentefamiliar. Esto indica que otras influencias, genéticas o ambientales, estánprobablemente implicadas en la aparición de la enfermedad. La edad,que se sabe es un factor de riesgo, puede favorecer la aparición delParkinson cuando hay una mutación del LRRK2. La probabilidad dedesarrollar la enfermedad en presencia de una mutación aumenta con laedad. En un estudio publicado en la revista American Journal of Human

Genetics, un 17% de las personas con la mutación tenían la enfermedad

de Parkinson a los 50 años, mientras que un 85% mostraban síntomas alos 70 años 11.

Las mutaciones del LRRK2 son las más comunes en la enfermedad deParkinson. Se ha propuesto realizar a nivel clínico un examen genético enbusca de mutaciones del LRRK2 ya que estas pueden incluso estar pre-sentes en personas sin antecedentes familiares de la EP. Sin embargo estetipo de examen plantea cuestiones éticas ya que no existe ningún trata-

miento para prevenir la enfermedad y el examen genético no proporcionaningún beneficio directo para la salud. 33



Estropeando la Maquinaria Una acumulación de alfa-sinucleina en las neuronas es una característicade la enfermedad de Parkinson. Sin embargo el rol, en condiciones nor-males, de la alfa-sinucleina es desconocido y la relación entre los agrega-dos formados y la neurodegeneración es aún confusa. En la edición del17 de junio de la revista Journal of Biological Chemistry, Chang-Wei Liuy sus colegas describen cómo la agregación de alfa-sinucleina puedeser tóxica para las células12. En su modelo experimental de Parkinson, laalfa-sinucleina normal se multiplica y es degradada sólo parcialmente.Fragmentos de alfa-sinucleina quedan así sueltos y sirven de «semillas»para la acumulación de la proteína entera. A su vez, esta acumulacióninhibe el sistema de degradación de proteínas de la célula, aumentando laacumulación de otros fragmentos y de proteínas enteras. El ciclo continúa,

hasta matar a la célula.

Los depósitos de alfa-sinucleina también se encuentran en los cerebrosde pacientes con un trastorno llamado atrofia multisistémica (AMS). Estepuede causar síntomas similares a los del Parkinson como vértigos, difi-cultades para hablar y demencia. En este caso, los agregados de la alfa-sinucleina no se encuentran predominantemente en las neuronas sino enlos oligodendrocitos, que son las células que forman la mielina, el cuerpo

aislante alrededor de los axones de las neuronas. En la edición del24 de marzo de la revista Neuron, Ikuru Yazawa y sus colegas infor-maron que habían producido el primer modelo de ratón para la AMS conuna sobreproducción de alfa-sinucleina en los oligodendrocitos 13. Estemodelo permitirá mejorar la comprensión de los efectos causados por la

34

Acumulación de una proteína

En la enfermedad de Parkinson,

se puede acumular una proteína

llamada alfa-sinucleína en las

neuronas como parte del ciclo

que a la larga mata a las células.

Degradaciónincompleta

Muerte celular

El círculo vicioso de la citotoxicidad

Agregadostóxicos

Fragmentos deα-sinucleína

Inhibición dela degradación

de proteínas




m o v i m i e n t oagregación de la alfa-sinucleina en la atrofia multisistémica y permitirá

desarrollar nuevos tratamientos.

Sigue habiendo interés por el GDNFSe continúa buscando nuevos tratamientos para la enfermedad de Parkin-son. La levodopa, un aminoácido implicado en la síntesis de la dopamina,es actualmente el tratamiento más eficaz contra el Parkinson, pero suefecto disminuye al cabo de cierto tiempo y puede tener efectos secun-darios tales como la diskinesia (movimientos incontrolados). Además, lalevodopa mejora solamente los síntomas del Parkinson; no tiene ningúnefecto en el proceso degenerativo. La investigación en modelos animalesha demostrado que una sustancia que alimenta las neuronas, llamadafactor neurotrófico de células gliales (GDNF, por sus siglas en inglés),

puede proteger o hasta regenerar, las neuronas lesionadas que producenla dopamina.

Contrariamente a la levodopa, el GDNF no pasa fácilmente a través de laestrecha malla formada por los vasos sanguíneos en el cerebro, llamadala barrera hematoencefálica. Es por eso que en recientes ensayos clínicos,la droga fue suministrada directamente al cerebro vía un catéter. Estosestudios fueron rápidamente finalizados debido a unos resultados decep-

cionantes pero el interés por el GDNF sigue muy presente. Una razónpara permanecer optimista viene de un artículo en la revista Nature

Medicine que encontró una regeneración de células nerviosas durante elexamen post mortem de un hombre que había participado en un ensayoclínico con el GDNF y que luego murió por otras causas 14. Es la primeravez que se muestra en humanos una regeneración de las células lesionadaspor la EP.

Otra forma de suministrar directamente el GDNF es con un implante en el

cerebro de células productoras de GDNF. El cuerpo carotídeo es unapequeña estructura en la arteria carótida que detecta cambios en los gasesde la sangre y ayuda a regular la respiración. Las células del cuerpo carotí-deo también producen dopamina y GDNF. Javier Villadiego y sus colegasutilizaron un modelo de ratón para Parkinson para demostrar que las célu-las receptoras dentro del cuerpo carotídeo –llamadas células del glomus–siguen produciendo grandes cantidades de GDNF durante un largoperíodo de tiempo después de haber sido transplantadas 15. Ellos propo-

nen que estas células del glomus puedan ser utilizadas para suministrar elGDNF directamente en el cerebro de los pacientes con Parkinson. 35



La terapia genética también constituye otra posible alternativa al uso deGDNF. El gen para el GDNF puede ser incorporado en un virus inofensivoe inyectado en el cerebro; el virus infecta las células y las pone a producirGDNF. Andisheh Eslamboli y sus colegas implementaron esta idea en unmodelo de primate para el Parkinson y divulgaron sus resultados en la edi-ción del 26 de enero de la revista Journal of Neuroscience16. Las célulasproductoras de dopamina fueron protegidas por el tratamiento y losmonos mostraron comportamientos que indicaban una recuperación desus funciones motrices.

Más aplicaciones de la terapia génica Dado que los efectos secundarios de la levodopa pueden ser causados poraumentos y disminuciones de las concentraciones del aminoácido entre

dos inyecciones, se ha propuesto utilizar terapia génica, conjuntamente oen reemplazo a la levodopa, para suministrar continuamente una ciertacantidad de dopamina al cerebro. Thomas Carlsson y sus colegas utilizaronterapia génica en un modelo de rata para el Parkinson, implantando losgenes de dos enzimas implicadas en la producción de dopamina 17. Lasratas así tratadas mostraron una reducción tanto de los síntomas del Parkin-son como de los movimientos inducidos por la levopoda.

Los experimentos con genes pueden sugerir nuevas estrategias para laterapia génica, tal y como Masanori Yamada y sus colegas lo mostraron enla edición de febrero de la revista Human Gene Therapy 18. Al inyectar, enratas, el gen de la alfa-sinucleina indujeron disfunciones motrices similaresa las del Parkinson. Sin embargo, si inyectaban simultáneamente el gen dela parkina, las disfunciones eran menores, probablemente porque la parkinaneutralizaba la acción de, o eliminaba, los agregados de alfa-sinucleina.

Un ajuste fino de la Estimulación Profunda del Cerebro

La Estimulación Profunda del Cerebro (DBS, por sus siglas en inglés) con-siste en un implante quirúrgico de electrodos para enviar descargas deimpulsos eléctricos en ciertas áreas específicas del cerebro, y así aliviar lossíntomas de la enfermedad de Parkinson, esencialmente el temblor y ladistonía (tonicidad anormal del músculo). En varios estudios publicadosen la revista Archives of Neurology en el 2005, se buscó mejorar la estimu-lación profunda del cerebro.

Uno de los estudios incluyó a 41 pacientes que no mostraban buenosresultados con la DBS 19. Se lograron mejorías en más de la mitad de los36




m o v i m i e n t o

casos sustituyendo los electrodos mal colocados, reprogramando el dis-positivo o ajustando las medicaciones. Dado que la DBS se realiza conmayor frecuencia cada año, los autores subrayaron la necesidad de unseguimiento postquirúrgico y de una evaluación prequirúrgica más eficazpara determinar que pacientes tienen buenas posibilidades de responder aeste tratamiento.

Otro estudio en la revista Archives of Neurology se interesó en la región deimplante de los electrodos para la DBS, comparando dos de los sitios máscomunes, el globo pálido interno (GPi) y el núcleo subtalámico (NST) 20.Ambos sitios eran igual de eficaces, aunque la estimulación del NST dabamejores resultados que la estimulación del GPi en cuanto a la mejoría delos movimientos muy lentos («bradiquinesia»). Algunas dificultades cogni-tivas y anomalías en el comportamiento podían observarse pero solamentecon un estímulo del NST. Un editorial en la revista sugiere que, aunque se

requiere más investigación, la posición de los electrodos para la DBS sepuede escoger según las necesidades de cada paciente 21.

Los ratones aportan nuevas ideas sobrela enfermedad de HuntingtonNo existe ningún tratamiento eficaz para la enfermedad de Huntington(EH), la cual es causada por mutaciones que añaden aminoácidos alextremo de una proteína llamada huntingtin. La huntingtin mutante parece

provocar la enfermedad porque se acumula dentro de las células ner-viosas. Cuanto más larga es la cadena de aminoácidos adicionales, más 37

Electrodos al rescate

La estimulación cerebral

profunda ha resultado

eficaz para aliviar los sín-

tomas de los trastornos

de movimiento. Los inve-

stigadores están optimi-

zando esta técnica, que

consiste en implantar en

el cerebro electrodos

que administran impul-

sos eléctricos a regiones

específicas del cerebro.



prematuro es el comienzo de la enfermedad. Los modelos de ratón parala enfermedad de Huntington producen una huntingtin mutante y varioslaboratorios los han utilizado para descubrir los eventos celulares y mole-culares que conducen a dicha enfermedad, y para investigar posiblestratamientos.

La huntingtin mutante activa un importante gen regulador llamado p53que, a su vez, activa muchos otros genes; en última instancia esto resultaen la muerte de la célula. La inactivación del gen p53 en un modelo deratón para la enfermedad de Huntington previene los comportamientosanormales del ratón 22. Muy interesante, el p53 está inactivo en muchoscánceres, y la baja incidencia de cáncer en pacientes con la EH puede estarrelacionada con los altos niveles de p53.

Los modelos de ratón también han mostrado que la huntingtin mutantepuede causar la enfermedad deteriorando las interacciones de célula-a-célula dentro del cerebro y alterando los niveles normales de calcio en lasneuronas23, 24. Se han identificado varias drogas que pueden prevenir lamuerte de las células en laboratorio corrigiendo los niveles de calcio. En laedición del 19 de abril de la revista Proceedings of the National Academy

of Sciences, Scott Q. Harper y sus colegas encontraron un tratamiento

eficaz para un modelo de ratón de la EH25

. Utilizaron una técnica llamadainterferencia por ARN para inhibir la producción de la huntingtin mutante;lo que normalizó el comportamiento del ratón. Juntos, estos resultadosaportan la esperanza de que un día pueda ser posible un tratamiento paralas personas con la enfermedad de Huntington.

38



Reparando los cables rotos 40

Progresos en la inhibición 42

Utilización de células madre para reparar la espina dorsal 43

Infarto cerebral 44

Tumores en el cerebro 44

Esteroides y lesiones traumáticas del cerebro 45

Prótesis neurales para la recuperación post-traumática 45

39

Lesiones del sistema nervioso



Las lesiones del sistema nervioso constituyen un grupo de trastornos queincluye las lesiones de la médula espinal (LME) y las lesiones traumáticasdel cerebro (LTC), así como los infartos cerebrales y el cáncer del cerebro.Las LME y las LTC afectan principalmente a los jóvenes, a causa de losaccidentes de tráfico y de la violencia; y los infartos son más comunes enpersonas mayores. En cambio, los tumores del cerebro pueden aparecer acualquier edad, con picos de incidencia en niños entre los 3 y los 12 años,y en adultos entre los 55 y los 65 años.

Generalmente todas estas lesiones provocan invalidez, la cual puede sersevera y crónica. Esto se debe a que el sistema nervioso central tiene unacapacidad limitada de auto-reparación en caso de una lesión –sobre todo

si el trauma resulta de un golpe en la cabeza o en la columna dorsal, de unacarencia de oxígeno en el cerebro después de un infarto o de la invasión detejido cerebral sano por células malignas. En consecuencia, gran parte dela investigación en neurociencias relacionada con las lesiones del sistemanervioso se centra en la regeneración –buscando formas de activar losmecanismos innatos de reparación del cerebro o de la médula espinal, conel fin de obtener un cierto nivel de recuperación funcional. En los últimosaños, una creciente proporción de esta investigación se focalizó en las

lesiones de la médula espinal, y el año 2005 no fue una excepción.

Reparando los cables rotosPara comprender la dinámica de degeneración y regeneración del nervioluego de una lesión de la médula espinal, Martin Kerschensteiner y suscolegas de Harvard utilizaron marcadores fluorescentes y una técnica defotografía por intervalos, para localizar la muerte y el posterior crecimientode axones en ratones vivos los días que siguieron una lesión. Encontraronque los axones se habían marchitado parcialmente 30 minutos después de

la lesión y que, entre 6 y 24 horas después, muchos de ellos se habíanregenerado espontáneamente. Sin embargo, este súbito crecimiento sedetiene ya que los axones parecen perder la capacidad de dirigirse en ladirección correcta 1.

La elevada complejidad del desafío de curar una médula espinal seccio-nada o machacada ha exigido innovadoras estrategias para resolver losproblemas centrales de la regeneración: primero, superar el problema de

ciertas moléculas presentes en la mielina (la vaina aisladora que recubre elnervio), las cuales inhiben la regeneración; así como resolver el problema40



L e s i o n e s d e l s i s t e

m a n e r v i o s o

de la cicatriz que se forma después de la lesión y que impide físicamente lareconexión de los axones. En segundo lugar, restaurar la mielina perdida

en las fibras nerviosas restantes, y tercero, inducir el crecimiento de las fibrasnerviosas a través de la lesión para reestablecer las conexiones nerviosas.Continuando con la tendencia iniciada en el 2004, los investigadores de laslesiones de la médula espinal buscan, cada vez más, soluciones combinadaspara resolver los múltiples aspectos del problema de la reparación.

Una combinación prometedora, publicada en la revista Journal of Neuro-

science por un grupo internacional de investigadores trabajando para The

Miami Project to Cure Paralysis y liderados por Damien Pearse, es el uso deuna enzima que bloquea las señales inhibitorias conjuntamente a dos tiposde células nerviosas que sirven de base estructural y de guía para el creci-miento de la fibra nerviosa en la dirección correcta 2. Esta triple estrategiamejoró significativamente la capacidad de movimiento y la coordinaciónmotriz en ratas adultas con la médula espinal seccionada. Aunque esteestudio es preliminar, sus resultados indican, según los autores, una pista aseguir para los investigadores que buscan desarrollar tratamientos combi-nados para tratar las lesiones de la médula espinal en seres humanos.

Un segundo tratamiento experimental combinó células madre con unaterapia genética para volver a mielinizar las fibras nerviosas en ratas conlesiones de la médula espinal. Este tratamiento mejoró eficazmente la habi-lidad para caminar de los animales, según lo publicado en la revista Journal

of Neuroscience por Scott Whittemore y sus colegas 3. La terapia vinculóun tipo de células madre llamadas células precursoras gliales-restringidas,que están «destinadas» a convertirse en las células de sostén del sistema

nervioso central, con una terapia genética que imita los efectos de dostipos de factores del crecimiento nervioso. 41

Capas protectoras

La mielina, que recubre a las

fibras nerviosas llamadas axo-

nes, tiene una función compleja

después de una lesión de la

médula espinal. La mielina debe

restituirse en los axones restan-

tes, sin embargo, contiene molé-

culas que inhiben la regenera-

ción del axón.

Vaina de mielina

Axón

Dendritas



Esta combinación estimuló el crecimiento de mielina e incrementó la trans-misión de la señal nerviosa a lo largo de las fibras nerviosas reconstituidas,lo que en consecuencia mejoró la función motriz. Este estudio presentóla mejor prueba, hasta ahora, de que el crecimiento de mielina puedeaportar mejorías funcionales, según una declaración del National Instituteof Neurological Disorders and Stroke que financió esta investigación.

Otro estudio, de la firma de biotecnología Biogen Idec, combinó una «vieja»droga, la Metilprednisolona, conocida por su efecto antiinflamatorio, conun «bloqueador experimental de Nogo», una droga que está siendo inves-tigada por sus capacidades de bloquear las señales inhibitorias que impi-den el crecimiento del nervio (vía un receptor llamado Nogo-66) 4. Estacombinación fue probada en ratas con una lesión de la médula espinal y

mostró tener más efecto en la recuperación del movimiento y de la coordi-nación, y en el crecimiento axonal, que cualquier tratamiento administradoindividualmente. Esto sugiere que cada droga afecta un mecanismo dife-rente del proceso de regeneración.

Progresos en la inhibiciónAdemás de intentar manipular las moléculas que restringen o guían losaxones durante su crecimiento luego de una lesión, descifrar estas molé-

culas continúa siendo un elemento clave en la investigación de la médulaespinal. La mayoría del trabajo se ha centrado en uno, o más, de los tresinhibidores asociados a la mielina, conocidos como el Nogo, el MAG, y elOMG. Los científicos buscan establecer cuáles son las estructuras molecu-lares subyacentes a la inhibición del crecimiento nervioso. Varios gruposhan publicado resultados por separado que revelan gradualmente la com-plejidad del funcionamiento de esta maquinaria celular.

Diferentes equipos que trabajan sobre el Nogo han observado efectos

contradictorios al intentar bloquear, o suprimir, el receptor Nogo en anima-les de laboratorio. Un equipo, repartido en varios sitios y liderado por MarcTessier-Lavigne, un neurocientífico del Howard Hughes Medical Instituteen Genentech, reportó en la revista Proceedings of the National Academy

of Sciences que una eliminación genética del receptor Nogo en animalesde laboratorio o en cultivos de células no inducía un crecimiento de losnervios 5. Aunque este estudio contradice otros resultados que sugierenque el Nogo es responsable de la inhibición, revela que el receptor Nogo

es probablemente más que un simple mecanismo de encendido/apagadocomo lo sugiere su nombre.42




m a n e r v i o s oDe hecho, el grupo de Steven Strittmatter en Yale demostró lo complejo

que es el receptor Nogo. Ellos publicaron en la revista Journal of Neuro-

science un artículo sobre cómo las diversas vías moleculares relacionadascon el receptor pueden tener diferentes efectos 6.

Equipos independientes del Children’s Hospital Boston y de Biogen Idecaportaron nuevas pistas sobre el rompecabezas molecular del Nogo.Ambos publicaron por separado en la revista Neuron el descubrimiento deque una proteína llamada TAJ, o TROY, es un elemento importante delcomplejo del receptor Nogo 7, 8. Mary Filbin y sus colegas del HunterCollege publicaron un estudio, también en la revista Neuron, en el cualidentificaron un sitio en el receptor Nogo que parece ser donde actúan lostres inhibidores del crecimiento axonal 9.

Un trabajo reciente sugiere que existe un cuarto actor importante en lainhibición del crecimiento nervioso (además del Nogo, MAG y OMG). Unequipo de la University of Texas-Southwestern liderado por Luis Paradainformó en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences

que una molécula conocida por su importancia en la guía de los axones enlos fetos, la Ephrin-B3, permanece activa a lo largo de toda la vida para inhi-bir el crecimiento de la mielina. Además, su capacidad inhibitoria es equi-

valente al efecto combinado de las otras tres familias de inhibidores10

.

Utilización de células madre para repararla espina dorsalDe manera lenta pero segura, los científicos están haciendo progresossobre la mejor forma de utilizar las células madre, en todas sus variantes,para reparar la médula espinal. En el 2005, un cierto número de investiga-dores progresaron en esta dirección; sobre todo dos grupos distintos de laUniversity of California en Irvine.

Hans Keirstead y sus colegas restauraron la mielina en ratas con lesionesen la médula espinal y mejoraron su capacidad de moverse. Lo lograrontrasplantando un tipo de células gliales llamadas oligodendrocitos, quehabían sido producidas con éxito a partir de un cultivo de células madreembrionarias humanas 11. La investigación publicada en la revista Journal

of Neuroscience, mostró las ventajas de trasplantar las células siete díasdespués de la lesión, y las desventajas de trasplantarlas 10 meses después

de la cirugía; mostrando así que existe una oportunidad terapéutica pocotiempo después de la lesión. 43



En un segundo estudio, publicado en la revista Proceedings of the National

Academy of Sciences por Brian Cummings y sus colegas, células madre dehumanos adultos fueron utilizadas para regenerar mielina y para mejorarla movilidad en ratones con lesiones en la médula espinal12. Cuando lascélulas fueron trasplantadas 9 días después de lesión ellas se convirtieronen oligodendrocitos que restauraron la envoltura aisladora de mielinaalrededor de las fibras nerviosas, lo que mejoró la movilidad de los ratones.

Infarto cerebralLos anhelados resultados del estudio financiado por el gobierno sobre lasalud de las mujeres (Women’s Health Study), mostraron que la vitamina Eno protege a las mujeres contra los infartos cerebrales (o los ataquescardiacos o el cáncer). Los datos, publicados en la revista Journal of the

American Medical Association, aportan una importante y nueva informa-ción al actual debate sobre los beneficios para la salud de un suplementoalimenticio de vitamina E. No se encontró ninguna prueba que permitarecomendar el antioxidante como terapia preventiva para las enferme-dades cardiovasculares o el cáncer 13.

A nivel de diagnóstico, investigadores de la universidad Johann Wolfgang Goethe en Francfort, Alemania, encontraron que los infartos cerebrales

que afectan al lado derecho del cerebro no son detectados tan frecuente-mente como los que afectan al lado izquierdo 14. Según el artículo publi-cado en la revista Lancet, el equipo de investigadores presumió quelos síntomas más sutiles, característicos de los infartos del hemisferio dere-cho, los hacen más difíciles de identificar, convirtiendo así una plausibleexplicación en un desafío.

Tumores en el cerebroEl informe del proyecto Glioma Outcomes, que evaluó las formas de

cuidado de los pacientes con un glioma, o tumor de las células gliales,diagnosticado recientemente, encontró que los doctores que trataban alas victimas de dichos tumores malignos del cerebro no respetaban, enaspectos esenciales, las pautas oficiales; esto incluía un uso reducido dela quimioterapia 15. Un hecho preocupante es que un 80% de los pacien-tes con cáncer de cerebro recibieron drogas antiepilépticas para prevenircrisis epilépticas; estos pacientes tienen un riesgo más elevado de tenerestas crisis. Sin embargo, se sabe que estas drogas tienen poco efecto en

pacientes sin antecedentes epilépticos, mientras que causan importantesefectos secundarios. Según los autores, este estudio, publicado en la44




m a n e r v i o s orevista Journal of the American Medical Association, proporciona puntos

de referencia a los médicos para que planifiquen y determinen mejor cuales el tratamiento apropiado.

Investigadores de la universidad de Alabama en Birmingham reportaronen la revista Journal of Neuroscience que una droga actualmente utilizadapara enfermedades inflamatorias puede reducir uno de los mecanismos dedefensa molecular utilizado por los gliomas. En estudios preliminares enanimales, dicha droga, la sulfasalazina, que está aprobada por la FDA paratratar las inflamaciones del intestino y la artritis reumatoide, redujo dramá-ticamente el tamaño del tumor cuando era administrada por inyección enuna membrana que delimita las paredes del abdomen 16. En paralelo, unestudio en ratas realizado por Gail Clinton y sus colegas de la Oregon

Health and Science University demostró que la herstatina, una proteínaque inhibe las enzimas implicadas en la proliferación de las células deltumor, también bloqueó el crecimiento de un glioblastoma; un tipo deglioma que es particularmente agresivo y mortal. Estos resultados, publi-cados en la revista Clinical Cancer Research, proporcionan la esperanza deuna terapia para tratar otro tipo de tumor que afecta las células gliales 17.

Esteroides y lesiones traumáticas del cerebro

Según los resultados publicados en la revista Lancet de un estudio de10.000 adultos con lesiones en la cabeza, un grupo de poderosas drogasantiinflamatorias llamadas los corticosteroides no aportan mejorías a laslesiones en la cabeza. Esto a pesar de ser utilizadas desde hace más de30 años en lesiones traumáticas del cerebro18. Los autores reportaron queel uso de estas drogas luego de una lesión aguda aumenta el riesgo demuerte durante las dos semanas que siguen y aumentan la probabilidad deque el paciente muera o quede seriamente incapacitado a los seis mesesde tratamiento. En un comunicado publicado por la misma revista, Phil

Edwards de la London School of Hygiene and Tropical Medicine hizo unllamado para una urgente reevaluación del uso de corticosteroides en eltratamiento de lesiones en la cabeza.

Prótesis neurales para la recuperación post-traumática Cientos de miles de americanos están paralizados o tienen serias limita-ciones de movilidad a causa de lesiones o enfermedades del sistemanervioso. Para muchos de ellos, la llamada prótesis neural representa la

única esperanza de recuperar una cierta forma de independencia. La ideaconsiste en capturar señales nerviosas con electrodos implantados en el 45



cerebro y traducirlas en movimientos de unmiembro artificial o de un ratón de computa-dora. Permitiendo así que una persona pueda,únicamente con su pensamiento, realizar tareastales como agarrar un alimento o activar uninterruptor de luz controlado por computa-dora. Un puñado de laboratorios especializa-dos continúan progresando en el desarrollode dichas «interfaces cerebro-máquina.»

Miguel Nicolelis y su equipo en Duke Univer-sity encontraron que monos entrenados enutilizar las señales de su cerebro para con-

trolar un brazo robótico, muestran cambiosestructurales en su cerebro para integrar estebrazo como si fuera un apéndice propio. Estetrabajo, publicado en la revista Journal of

Neuroscience, tiene serias implicaciones enla restauración de las funciones perdidas delos parapléjicos y otras personas afectadaspor trastornos neurológicos 19. En paralelo, el

equipo de Andrew Schwartz de la universi-dad de Pittsburgh expuso, en el congresoanual de la American Association for theAdvancement of Science, su trabajo en el queun mono equipado con una prótesis robótica

del tamaño del brazo de un niño aprendió a controlarla lo suficientementebien como para alimentarse él mismo de pedazos de frutas y verduras 20.

46

Asumir el control

En esta fotografía se puede

ver al investigador Miguel

Nicolelis con uno de losmonos que participaron en el

estudio de integración de

brazos robóticos. En este

estudio, los monos aprendie-

ron a tratar el brazo robótico

como si fuese su propio brazo

(lo que se demostró mediante

los cambios estructurales delcerebro) después de que

aprendieran a controlarlo

mediante señales cerebrales.





La neuroética moderna, un campo de reciente desarrollo, comprendetanto los aspectos éticos relacionados con el desarrollo de la investigaciónen neurociencias, especialmente en esta época de continua expansión delos métodos y la complejidad, como los aspectos neurocientíficos de laética, por ejemplo, la investigación de si existe un «centro» ético en el cere-bro o si los descubrimientos sobre el cerebro deberían imponer cambiosen la legislación. Los investigadores comenzaron a interesarse en las impli-caciones éticas, sociales y de política pública de los avances neurocientí-ficos en el año 2002, a través de la publicación de artículos en revistas concomité editorial y de volúmenes especiales de las publicaciones, y de laparticipación en el primer congreso formal sobre el tema, «Neuroethics:Mapping the Field» (La neuroética: un panorama del campo) 1.

Este campo ha crecido extraordinariamente desde entonces. La cantidadde artículos científicos publicados sobre el tema de la neuroética en 2005casi cuadruplicó la cifra del año 2002. También se multiplicaron los congre-sos sobre neuroética y el área atrajo asimismo a pensadores de otras ramasde la ciencia, el derecho e incluso la religión. Varias de estas reuniones ypublicaciones contribuyeron de forma importante a definir los problemas ylos aspectos clave de este polifacético campo en 2005.

Nuevas publicaciones y nuevas perspectivasEl primer libro profesional y el primer libro de divulgación sobre neuroéticase publicaron en 2005, permitiendo a los lectores adentrarse en temas quetarde o temprano exigirán su atención formal o informal.

En octubre y noviembre, coincidiendo con los congresos anuales de laAmerican Society for Bioethics and Humanities y la Society for Neuro-science, de 35.000 miembros, Oxford University Press publicó: Neuro-

ethics: Defining the Issues in Theory, Practice, and Policy, editado porJudy Illes (Stanford University), que esboza el estado actual de la neuro-ética y sienta las bases del conocimiento necesarias para las próximasgeneraciones de investigadores en neuroética. Para este libro, Illes, cuyosestudios incluyen las repercusiones éticas de la adquisición de imágenesneurológicas, pidió a 21 investigadores líderes en este campo que contri-buyeran con un capítulo sobre un aspecto específico de la neuroética,como la toma de decisiones morales, la creatividad, el diagnóstico por la

imagen en neurología, el tratamiento de las enfermedades neurodege-nerativas, la relación entre la genética y las neurociencias, los aspectos48



N e u r o é t i c asociales y políticos de la investigación del cerebro, y la idea de la mente en

la cultura popular.

En abril, el público en general tuvo la primera oportunidad de gran alcancepara considerar las implicaciones éticas de las neurociencias, gracias a lapublicación de The Ethical Brain (El cerebro ético), por Michael S. Gazza-niga (Dartmouth College), líder en el campo de la investigación de las rela-ciones entre el cerebro y la mente. En este libro, que HarperCollins reedi-tará en mayo de 2006, Gazzaniga examina los problemas neuroéticosdurante toda la vida de un individuo, desde el desarrollo fetal hasta laancianidad; cómo están contribuyendo las neurociencias a redefinir lo quese entiende como memoria; cómo pueden afectar estos hallazgos a la basedel sistema legal y, finalmente, la información que proporcionan las neuro-

ciencias sobre la naturaleza del razonamiento moral y las implicaciones quetiene todo esto para comprender qué es lo que nos hace humanos.

Las decisiones difíciles que plantean los avances tecnológicosA medida que el campo de la neuroética se ha ido desarrollando, haaumentado también la cantidad y el tipo de problemas que hay que consi-derar. Por este motivo, se celebró en mayo una reunión académica de dosdías, sólo para investigadores invitados, con el fin de centrar la discusión.

La reunión «Hard Science, Hard Choices: Facts, Ethics and Policies Guiding Brain Science Today» (Ciencia pura, elecciones difíciles: hechos, ética ypolíticas que guían actualmente las neurociencias) se llevó a cabo en laBiblioteca del Congreso, en Washington, D.C. 2, patrocinada por lassiguientes instituciones: Dana Foundation, National Institute of MentalHealth, Columbia University College of Physicians and Surgeons y laBiblioteca del Congreso. A ella asistieron unos 150 participantes para tratartres áreas clave: diagnóstico por la imagen en neurología, neurotecnología

y psicofarmacología.

Los organizadores de la reunión, Gerald Fischbach, decano de la Columbiamedical school, y Ruth Fischbach, directora del Centro de bioética deColumbia, eligieron estos campos debido a su rápido desarrollo (másrápido que el de cualquier otra área de la neurobiología) y a que provocandilemas éticos con mayor celeridad que los estudios en otros campos.

El medio día dedicado al diagnóstico por la imagen en neurología tratósobre la enorme potencialidad de las técnicas de adquisición de imágenes 49



cerebrales, que se utilizan actualmente para estudiar comportamientos tandiversos como la experiencia religiosa, la toma de decisiones morales, elracismo, la mentira y la inversión financiera. Los participantes estuvieronde acuerdo en que el riesgo de pequeños y grandes malentendidos eneste campo es de máxima importancia. Las posibilidades van desde losintentos de manipular las reacciones de los consumidores hasta la idea deque estas técnicas pueden modificar las definiciones en las que se basanlos principios sociales comunes, y no necesariamente de modo correctoo beneficioso.

El segundo tema de la conferencia, la neurotecnología, trató sobre losdilemas éticos que ya se empiezan a vislumbrar como resultado de la apli-cación de nuevas técnicas en la práctica médica. Por ejemplo, ya se utiliza

la estimulación cerebral profunda para la enfermedad de Parkinson y estáinvestigándose su aplicación para tratar el dolor crónico y los trastornosafectivos, entre otros. Aunque la estimulación cerebral profunda planteacuestiones bioéticas más tradicionales, como el acceso a la atención sani-taria, el consentimiento informado y la cobertura de los seguros, estatecnología afecta a todos los circuitos cerebrales y conlleva un riesgo deconsecuencias imprevistas, tanto neurológicas como de comportamiento,ya que aún no se conoce ni siquiera el funcionamiento completo de un solo

circuito cerebral.

Una preocupación diferente, pero de igual importancia, que no sólo atañea la estimulación cerebral profunda, sino también a otras neurotecnologías,como las prótesis neurales, es el riesgo de que la desesperación de lospacientes, el entusiasmo de los investigadores y la presión de los mediosde comunicación se combinen para impulsar el desarrollo de aplicacionesque pueden suscitar reacciones negativas de la opinión pública.

Los participantes consideraron la psicofarmacología, el tercer tema de lareunión, como el campo más difícil para alcanzar acuerdos éticos. Aunquenadie discute que las personas verdaderamente enfermas deben recibirtratamiento, el diagnóstico de las enfermedades mentales suele ser unacuestión de grado y la frontera de la normalidad no está claramentedefinida. Además, basándose en las investigaciones previas realizadaspor Martha Farah, Alan Leshner y otros3, 4, los participantes estuvieronde acuerdo en que hay un punto de controversia cuya importancia no

hará sino aumentar: la utilización de fármacos para mejorar el rendimientomental y no para tratar enfermedades. Esta idea suscita muchas dudas50



N e u r o é t i c ametafísicas, que van desde la naturaleza de la responsabilidad personal

hasta la definición del «yo».

Forjando puentes entre la ciencia y la religiónDesde hace tiempo, los investigadores son conscientes, aunque no deun modo formal, de que los avances en el campo de las neurocienciasoriginan dudas filosóficas que tradicionalmente se trataban en el ámbito delos estudios religiosos. En otro hito para la neuroética, los organizadoresde un congreso en abril se propusieron tender un puente entre estos dosmundos mediante un diálogo entre especialistas en neuroética y represen-tantes de las diferentes comunidades religiosas: «Our Brains and Us:Neuroethics, Responsibility and the Self» (Nosotros y nuestros cerebros:neuroética, responsabilidad y el yo), celebrada en Cambridge (Massa-

chusetts, EE. UU.) y patrocinada por la American Academy for the Advan-cement of Science, el Massachusetts Institute of Technology y el BostonTheological Institute.

Esta reunión académica se centró en las implicaciones filosóficas de losavances médicos y quirúrgicos en neurociencias que pueden modificar elcerebro y el comportamiento, y suscitó preguntas fundamentales sobre lanaturaleza del libre albedrío, las opciones morales y el yo. Los temas trata-

dos fueron desde la estimulación neuronal por medios farmacológicos ytecnológicos hasta los estudios recientes que empiezan a esbozar las basesneuroanatómicas del razonamiento moral.

El objetivo de la conferencia no fue tanto llegar a conclusiones definitivascomo fomentar la discusión entre los participantes, considerando estostemas desde distintas tradiciones intelectuales. Los teólogos comprendie-ron mejor el tipo de avances en neurociencias que dan lugar a preocupa-ciones de naturaleza ética y los neurocientíficos tuvieron una oportunidad

para reflexionar sobre algunas de las implicaciones más profundas de sutrabajo de laboratorio.

Implicaciones neuroéticas del caso SchiavoSegún refleja un gran número de artículos y comentarios científicos en 2005,el caso de Theresa Marie (Terri) Schiavo, que tuvo una gran publicidad yrepercusiones políticas, demostró qué ocurre cuando se rompe el diálogoentre las personas con puntos de vista opuestos. Schiavo, que entró en un

estado vegetativo persistente tras sufrir graves daños cerebrales en 1990,fue objeto de años de angustioso litigio y controversia política hasta que su 51



marido consiguió el derecho legal de quitarle la sonda de alimentación ydejar que falleciera el 31 de marzo de 2005. Su caso personificó los pro-blemas legales, médicos y éticos derivados de los avances en el trata-miento del cerebro que han permitido prolongar la supervivencia y redefi-nido la muerte. No obstante, aunque provocó un gran debate públicosobre estos importantes temas, no resolvió ninguno de ellos.

En un editorial publicado en el número de mayo de la revista Journal of

Clinical Investigation, Joy Hirsch (Columbia University) escribió que elcaso Schiavo despertó la conciencia pública sobre la difícil situación a laque se enfrentan otras familias y pacientes 5. Hay unos 15.000 estadouni-denses en estado vegetativo persistente, un estado en el que la persona nomuestra signo alguno de comportamiento consciente, mientras que otros

100.000 se encuentran en un estado de conciencia mínima6, con periodosde conciencia intermitentes.

En un estudio de imágenes funcionales obtenidas por resonancia magné-tica, publicado en la revista Neurology, Hirsch y sus colaboradores compa-raron la activación cerebral en pacientes con un estado de concienciamínima y en personas sanas 7. Sus resultados indican que los pacientes conconciencia mínima tienen algunos circuitos cerebrales que pueden mane-

jar información de modo muy similar al de las personas sanas, lo cual noocurre en los pacientes en estado vegetativo persistente. Sin embargo, senecesitan más estudios para confirmar si la activación cerebral representaalgún tipo de consciencia y si existe alguna forma de reconocimiento queno pueda detectarse en un barrido cerebral.

Además, aunque los científicos han llegado a un consenso práctico paradefinir y diagnosticar el estado de conciencia mínima 8. todavía no soncapaces de ofrecer un «criterio de referencia»: unas directrices de diag-

nóstico, pronóstico y tratamiento, basadas en pruebas, que sirvan de guíaa los médicos.

Joseph J. Fins (Weill Medical College, Cornell University), planteó preocu-paciones similares sobre los temas sin resolver en el número de marzo-abril de Hastings Center Report 9, citando el escalofriante ejemplo de TerryWallis, que comenzó a hablar de repente en 2003, casi 20 años después desufrir una lesión cerebral grave. Fins cree que Wallis progresó de un estado

vegetativo a otro de conciencia mínima pocos meses después de su lesión,y permaneció con un diagnóstico erróneo durante años.52



N e u r o é t i c aPero el tema más importante, según Fins, es que las lesiones cerebrales

graves obligan tanto a los profesionales como al público en general aenfrentarse a la naturaleza de la conciencia y a las nociones simplistas de larecuperación. Después de una lesión cerebral grave, la recuperaciónpuede tardar años, incluso décadas, y puede cambiar de modo significa-tivo la vida de la persona que sufre la lesión y de su familia.

Desafíos éticos del diagnóstico por la imagen en neurología Tal como indica su selección como uno de los temas del congreso cele-brado en la Biblioteca del Congreso, las decisiones sobre cómo abordar losnumerosos desafíos derivados del diagnóstico por la imagen en neurologíano es simplemente un problema teórico, sino una necesidad creciente. Estostemas se han tratado en varios congresos científicos y artículos publicados.

El 6 y el 7 de enero de 2005, los NIH (National Institutes of Health) y StanfordUniversity patrocinaron conjuntamente un congreso titulado «Detectionand Disclosure of Incidental Findings in Neuroimaging Research» (Detec-ción y divulgación de los hallazgos casuales en el diagnóstico por la imagenen neurociencias). Los 50 participantes incluían especialistas en ética,radiólogos, neurólogos y otros profesionales afines, que intentaron elabo-rar unas recomendaciones por consenso sobre qué hacer cuando las

tomografías cerebrales revelan diferencias con la arquitectura cerebralesperada, tumores cerebrales u otro tipo de patologías. Estos incidentesson bastante habituales: los investigadores han hallado variaciones en laforma o estructura cerebral esperada hasta en un 20% de los participantesen estudios, y anomalías clínicamente significativas en una proporciónentre un 2% y un 8% 10.

Los participantes alcanzaron el consenso en muchos aspectos en su tareade formular recomendaciones que pudieran ser adoptadas por labora-

torios, comités éticos, revistas y promotores de ensayos clínicos. Sinembargo, otras cuestiones continúan sin resolverse y su trabajo conti-núa 11, 12. El congreso incluyó también sesiones especiales sobre hallazgosfortuitos en las imágenes cerebrales en los NIH, la financiación de estudiosdedicados a dichos hallazgos en imágenes corporales y estudios gené-ticos, y temas de interés similares fuera de los EE. UU.

Entre tanto, la revista American Journal of Bioethics dedicaba la mayor

parte de su número de marzo-abril de 2005 al tema del diagnóstico porla imagen en neurología. En un artículo, Judy Illes y Eric Racine (Stanford 53



University) señalaron que estas técnicas provocan algunas preocupa-ciones similares a las de la genética, como la posibilidad de predecir enfer-medades y los riesgos para la privacidad 13. Sin embargo, las imágenescerebrales constituyen, en mucho mayor grado que un perfil genético, unaventana a aspectos de la personalidad que antes se consideraban nocuantificables, como los valores, la moralidad y las actitudes sociales. Asícomo los especialistas en genética se preocupan porque las pruebas gené-ticas pueden dar lugar a discriminación, los especialistas en neuroéticatemen que las empresas, los jueces y los educadores puedan utilizar tomo-grafías cerebrales para seleccionar empleados, condenar a sospechosos oadmitir estudiantes.

Dicho uso sería cuestionable, según señalan los autores, porque no existe

«patrón» alguno todavía (y quizá no exista nunca) con el cual comparar elcerebro de una persona. Las imágenes cerebrales publicadas en las revistasno son «fotografías» en el sentido tradicional del término, sino composicio-nes informáticas que promedian y consolidan las observaciones realizadasen un gran número de personas. Además, el campo todavía no cuenta connormas sobre la forma de obtener imágenes específicas. En resumen, Illesy Racine argumentan que, por el momento, es importante no extraer con-clusiones de estas imágenes fuera del ámbito del laboratorio.

Otro uso posible para las imágenes cerebrales, especialmente controver-tido, es la detección de mentiras. Paul Root Wolpe, Kenneth Foster y DanielLangleben (University of Pennsylvania, EE. UU.) explican en el mismonúmero del American Journal of Bioethics que es prematuro considerar lasimágenes cerebrales como una especie de polígrafo mental, aunque en laactualidad se invierte gran cantidad de dinero en el desarrollo de esta tecno-logía para su utilización en investigaciones criminales y terroristas 14.

Puesto que la fiabilidad de esta tecnología aún suscita muchas dudas, losautores advierten de que su comercialización prematura podría ir en detri-mento de la investigación dedicada a su mejora e incluso dar lugar a un usoindebido de las imágenes cerebrales en la investigación criminal. Por esemotivo, piden que se continúe con la investigación al mismo tiempo quelos foros científicos, legales y civiles comienzan a examinar los posiblesproblemas éticos antes de que aparezcan.

54



Nuevos enfoques para el tratamientode la esclerosis múltiple (EM) 56

Inmunoterapia para los enfermedades neurológicas 58

Participación vírica 61

55

Trastornos neuroinmunitarios



En 2005, el reciente campo de la neuroinmunología ha seguido mostrandoun rápido crecimiento. Durante este año, aumentó el número de publica-ciones y la diversidad de trastornos investigados. Estos estudios han con-tribuido a explicar las interacciones entre el sistema nervioso y los diferentescomponentes del sistema inmunitario, han propuesto enfoques nuevos yprometedores para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), unaenfermedad autoinmunitaria, e indican que podría utilizarse la inmunote-rapia para el tratamiento de algunos trastornos neurológicos no autoinmu-nitarios, como la enfermedad de Alzheimer o la de Parkinson. Los neuro-inmunólogos también han descubierto pruebas que indican que algunosvirus podrían participar en la aparición de ciertos trastornos neurológicos.

Nuevos enfoques para el tratamientode la esclerosis múltiple (EM)La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno neurológico crónico progresivoque se produce cuando el sistema inmunitario de una persona ataca a cier-tas estructuras del sistema nervioso central (SNC) y causa la destruccióngradual de la mielina, la sustancia grasa que aísla las células nerviosas. Eltratamiento de la EM se ha visto entorpecido por los efectos adversos delos tratamientos que actúan sobre todas las células inmunitarias y como

consecuencia, favorecen las infecciones. Sin embargo, en un artículopublicado recientemente en la revista Proceedings of the National Aca-

demy of Sciences, Peter Calabresi (Johns Hopkins Hospital, Baltimore) y suequipo de investigación identificaron un canal de potasio específico deno-minado Kv1.3, abundante en los linfocitos T del sistema inmunitario queatacan la cubierta protectora de mielina que recubre a las neuronas 1. Laactuación sobre esta molécula podría dar lugar al desarrollo de nuevosfármacos para la EM que tuvieran un número considerablemente menorde efectos adversos que los actuales.

Calabresi y sus colaboradores habían demostrado anteriormente que laexpresión de Kv1.3 aumenta en algunos linfocitos T hallados en la sangrede pacientes con esclerosis múltiple. En el estudio de 2005, analizaron tejidocerebral posmortem de pacientes con EM y observaron que estas célulasmigran al cerebro de los pacientes de EM y pueden contribuir a la apari-ción de la enfermedad. Estos resultados indican que los fármacos que inhi-ben el Kv1.3 podrían constituir un tratamiento más específico que los fár-

macos que inhiben de modo generalizado el sistema inmunitario y podríantratar con éxito la esclerosis múltiple sin causar tantos efectos secundarios.56



T r a s t o r n o s n e u r o i n m u n i t a r i o sSegún el estudio de Burkhard Becher y sus colaboradores (Universität

Zürich, Suiza) 2, publicado en el número de marzo de la revista Nature

Medicine, la actuación sobre otro tipo de células del sistema inmunitarioen el SNC, las células dendríticas perivasculares que se encuentran cercade los vasos sanguíneos cerebrales, podría ser también un tratamientoadecuado para EM. El equipo de Becher descubrió que estas célulasactúan como «células presentadoras de antígenos» y muestran a los com-ponentes del sistema inmunitario las señales necesarias para el reconoci-miento y la destrucción de las células de mielina.

Anteriormente, la mayoría de expertos consideraba la microglia como elorigen de estas señales; sin embargo, los hallazgos de Becher y sus cola-boradores demuestran que las células presentadoras de antígenos son las

células dendríticas, un tipo de célula completamente diferente y situada enun lugar distinto al que se creía anteriormente. En la actualidad, los cientí-ficos tratan ahora de elaborar fármacos nuevos para combatir la EM basán-dose en esta nueva información.

Otro enfoque nuevo y prometedor para el tratamiento de la EM implicala utilización de células madre. En 2003, un equipo de investigación diri-gido por Gianvito Martino (Ospedale San Raffaele, Milán, Italia) describió

de que los neurocitoblastos transplantados a cerebros de ratones conuna enfermedad similar a la EM migraban a las áreas inflamadas del cere-bro, se diferenciaban en células cerebrales maduras y reparaban activa-mente la mielina dañada 3. En un estudio más reciente, estos científicosdescubrieron que las células madre pueden proteger el sistema nerviosocentral de los daños crónicos causados por enfermedades como la escle-rosis múltiple, los tumores cerebrales y las lesiones de la médula ósea,actuando como fármacos naturales de gran potencia capaces de bloquearla inflamación 4.

El estudio, realizado en ratones afectados por una forma de esclerosis múl-tiple con ciclos de recidiva y remisión, mostró que los neurocitoblastosadultos pueden sustituir a las células inflamatorias de transmisión hemáticasin afectar a las células sanas cercanas. Uno de los aspectos más innovado-res del estudio fue la demostración de que, una vez en el SNC inflamado,una proporción significativa de células madre no madura para convertirseen tejido nervioso. Según los científicos, los neurocitoblastos adultos

transplantados que no maduran y que se integran en el tejido anfitriónpueden escapar de la inflamación y sobrevivir a ella. Además, estas células 57



no diferenciadas pueden reducir el riesgo de tumores, un problema habi-tual asociado con el trasplante de células madre.

Otro grupo de investigadores investigó el uso de células madre obtenidasde la propia médula ósea del paciente para la EM 5. En un estudio publi-cado en la revista Journal of Experimental Medicine, los investigadoresdescribieron que el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH)puede utilizarse para suprimir la esclerosis múltiple activa mediante lareducción del número de linfocitos T que atacan a la vaina de mielina queprotege a las células nerviosas.

Los científicos demostraron, mediante el estudio de los linfocitos delpaciente y del análisis de las propiedades moleculares de los linfocitos T

antes y después del trasplante, que las células madre maduran y que el sis-tema inmunitario se reconstituye casi por completo con las células nuevasdespués del tratamiento. Estos datos demuestran que el TCMH produceun efecto beneficioso prolongado en la EM, no sólo mediante la supresión omodulación temporal del sistema inmunitario (como hacen los tratamientostradicionales), sino mediante un «reinicio» del sistema inmunitario, y reduceen gran medida del riesgo de sufrir nuevos ataques autoinmunitarios.

Inmunoterapia para los enfermedades neurológicasLa modificación del sistema inmunitario también parece resultar útil para eltratamiento de otras enfermedades neurológicas. Por ejemplo, RichardHartman (Loma Linda University) y sus colaboradores investigaron la posi-ble utilización de la inmunoterapia en la enfermedad de Alzheimer (EA)y publicaron sus hallazgos en el Journal of Neuroscience6. Uno de susobjetivos fue determinar si los ratones PDAPP, un modelo murino de laenfermedad de Alzheimer, presentaban un deterioro del aprendizaje rela-cionado con la edad similar al observado en los pacientes con Alzheimer.

A medida que estos ratones envejecen, sus cerebros presentan placascompuestas de proteína beta-amiloide similares a las halladas en los cere-bros de los pacientes con EA. Los investigadores observaron que estosratones sufren también un deterioro del aprendizaje espacial relacionadocon la edad, un tipo de aprendizaje que está profundamente afectado enlos pacientes con la enfermedad de Alzheimer.

El objetivo de los investigadores fue determinar si las placas y los trastor-

nos de comportamiento podrían reducirse incluso después de una acumu-lación significativa de placas. Se trató a algunos ratones PDAPP de mayor58



T r a s t o r n o s n e u r o i n m u n i t a r i o s

edad durante varias semanas con un anticuerpo dirigido contra la proteínabeta-amiloide y, como resultado, la cantidad de placas se redujo en aproxi-

madamente un 50% y mejoró significativamente el aprendizaje espacial.

Según los investigadores, estos datos confirman que la acumulación deplacas de proteína beta-amiloide en el cerebro es responsable de los tras-tornos de memoria y de aprendizaje asociados a la enfermedad de Alzhei-mer. Los hallazgos también sugieren que la utilización de técnicas inmuno-terapéuticas que actúen sobre esta proteína puede constituir una opciónde tratamiento viable y eficaz para estos pacientes.

Debida a que algunos estudios anteriores sugerían que la vacunaciónpodría ser un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, unequipo de investigadores dirigido por Eliezer Masliah (University of Cali-fornia, San Diego) propuso la hipótesis de que la vacunación tambiénpodría producir efectos terapéuticos en la enfermedad de Parkinson. Estaenfermedad se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas enun área determinada del cerebro y estudios recientes indican que la acu-mulación anómala de una proteína denominada alpha-sinucleína es res-

ponsable, al menos en parte, de la pérdida de estas neuronas.

El equipo de investigadores utilizó alpha-sinucleína humana para vacunar aratones criados como modelos de la enfermedad de Parkinson. Segúnpublicó la revista Neuron, los investigadores observaron que la vacunaciónreducía la concentración de alpha-sinucleína en las neuronas afectadas yalrededor de ellas, y limitaba la neurodegeneración en estos animales.Estos resultados indican que la vacunación es eficaz para reducir la acumu-

lación de alpha-sinucleína en las neuronas y que éste podría ser un enfo-que útil para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson 7. 59

La lucha contra una proteína

En ratones con placas compuestas de

proteína beta-amiloide, como la que se

muestra aquí, los investigadores lograron

reducir la acumulación de esta proteína y

mejorar un tipo de aprendizaje, después

de tratar a los ratones con anticuerpos

contra la proteína beta-amiloide.



En otro artículo publicado en el número de febrero de la revista Annals

of Neurology, un grupo de investigadores de la Johns Hopkins Universityy el Kennedy Krieger Institute (Baltimore), dirigido por Carlos A. Pardo,investigó la posible participación del sistema neuroinmunitario y de laneuroglia (células de soporte de las neuronas) en la aparición del autismo 8,un trastorno del desarrollo del sistema nervioso que se caracteriza porun deterioro importante de las funciones sociales, de comportamiento yde comunicación.

Estos investigadores demostraron, mediante el estudio de tejido cerebralobtenido de autopsias de pacientes con autismo y de personas sin estetrastorno, un aumento notable de las respuestas inmunitarias y gliales,caracterizado por la activación de la microglia y la astroglia en el cerebro de

las personas autistas. Según los investigadores, es posible que esteaumento de las respuestas forme parte de las reacciones neuroinflama-torias asociadas al sistema inmunitario innato del SNC.

Aún se desconoce cómo y cuándo se activa la microglia y la astroglia en loscerebros de los pacientes con autismo. Las reacciones gliales en el autismopueden ser parte de las reacciones intrínsecas o primarias derivadas detrastornos en la función glial o en las interacciones neuronogliales durante

el desarrollo cerebral. También pueden ser secundarias, resultantes detrastornos desconocidos (como infecciones o toxinas) durante el desarrollopre o posnatal del SNC. No obstante, los resultados de este estudio subrayanla existencia de procesos neuroinmunitarios en el autismo y establecen las

60

El autismo y el sistema inmunitario

Las diapositivas A y C, de pacientes con autismo, muestran un aumento en la cantidad

de células de soporte conocidas como glía. Este aumento es probablemente un signo deuna respuesta neuroinmunitaria al trastorno.



T r a s t o r n o s n e u r o i n m u n i t a r i o sbases para nuevos estudios sobre el diagnóstico y el tratamiento de este

trastorno neurológico.

Participación vírica Un estudio dirigido por Yoshihisa Yamano, del National Institute of Neuro-logical Disorders and Stroke (NINDS) y publicado en el número de mayode la revista Journal of Clinical Investigation indica por primera vez que unaproteína codificada por un virus provoca el funcionamiento anómalo de uncomponente de crítica importancia en el sistema inmunitario humano 9.Este componente, llamado linfocito T regulador, es muy importante paramantener la capacidad del sistema inmunitario para reconocer el tejidopropio de una persona y evitar las enfermedades autoinmunitarias. Lapérdida de función de los linfocitos T reguladores se ha asociado a varios

trastornos autoinmunitarios, como la diabetes tipo 1, la artritis reumatoidey la esclerosis múltiple.

Aunque se ha demostrado en roedores que la eliminación o interferenciacon los linfocitos T reguladores provoca la aparición espontánea de enfer-medades autoinmunitarias, se desconoce el mecanismo por el que estascélulas pierden su capacidad de limitar el ataque inmunitario en situa-ciones patológicas. El estudio de Yamano y sus colaboradores reveló que

los pacientes con una enfermedad neurológica progresiva crónica pocohabitual asociada a un virus, denominada «paraparesia espástica tropical omielopatía asociada al HTLV-I», tienen los linfocitos T reguladores afecta-dos, lo que podría contribuir a la aparición de inflamación en el SNC. Estoshallazgos ayudarían a explicar por qué se asocian ciertas infecciones víricasa enfermedades autoinmunitarias.

Otro grupo de investigadores, dirigido por Peter G. Kennedy y MargaretL. Opsahl (University of Glasgow, Escocia) describió en la revista Brain

la posible implicación de virus en la aparición de la esclerosis múltiple 10.Utilizando métodos nuevos y tradicionales, estos científicos confirmaronlos resultados de estudios anteriores que habían hallado un aumento delvirus del herpes humano HHV-6 en las zonas de mielina dañadas en laesclerosis múltiple.

61





Tratamiento del dolor neuropático mediantecombinaciones de fármacos 64

Supresión del dolor fuera del cerebro 65

Tratamiento del dolor intenso 66

Bases genéticas de la percepción del dolor 67

Una base de datos de investigación sobre el dolorpara identificar áreas con carencias de financiación 68

63

Dolor



La tensión arterial, el pulso, la respiración y la temperatura son lasconstantes vitales que permiten a los médicos evaluar el estado físico deuna persona. Muchos médicos, sin embargo, consideran actualmente queel dolor es igual de importante. Aunque no existe ninguna prueba objetivapara medirlo, la percepción individual del dolor puede indicar el estado desalud y el bienestar de una persona. En 2005, continuó la investigaciónpara determinar los mecanismos del dolor y desarrollar estrategias detratamiento más eficaces.

Dos estudios determinaron que ciertas combinaciones de fármacos soneficaces para tratar el dolor producido por lesiones de los nervios perifé-ricos y el dolor intenso. Otro estudio demostró que la activación de células

específicas del organismo elimina el dolor mediante la liberación desustancias que afectan a la respuesta de algunas neuronas a los estímulosnocivos. Los científicos también han descubierto una base genética paralas variaciones en la percepción del dolor y la aparición de un trastornodoloroso musculoesquelético común. Y aunque casi un 45% de los esta-dounidenses solicitan tratamiento contra el dolor en algún momento de suvida, un equipo de investigadores señaló que sólo un 1% de las subven-ciones de los National Institutes of Health apoyan estudios centrados prin-

cipalmente en la investigación del dolor.

Tratamiento del dolor neuropático mediantecombinaciones de fármacosEl dolor neuropático es el dolor asociado a patologías o lesiones nerviosasy es una complicación habitual de la diabetes, el cáncer, el SIDA, el herpeszoster (varicela) y las enfermedades neurodegenerativas. La naturalezapunzante y desgarradora del dolor neuropático puede afectar notable-mente a la calidad de vida. Los fármacos que tratan el dolor neuropático,

sin embargo, no son completamente eficaces y producen efectos adversosque limitan la dosis.

En un esfuerzo por encontrar una forma más eficaz de tratar el dolor neuro-pático, un grupo de investigadores de la Queens University, en Canadá,descubrió que la combinación de dos fármacos utilizados habitualmentepara el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa y el dolor nerviosoagudo producido por el herpes puede aliviar el dolor de forma significati-

vamente mayor que la administración de cada uno de ellos por separado.En el número del 31 de marzo de la revista New England Journal of 64



D o l o r Medicine 1, Ian Gilron y sus colaboradores describieron que el tratamiento

de los pacientes con una combinación de gabapentina y morfina reduce eldolor neuropático en mayor medida que el tratamiento con cualquiera deellos como monoterapia. La gabapentina, que reduce los espasmos irradia-dos agudos de la neuralgia, es un tratamiento de primera línea para laneuropatía dolorosa. La morfina es un potente narcótico que se utilizapara tratar otros tipos de dolor moderado e intenso.

Cuarenta y uno de 57 pacientes, 35 de ellos con neuropatía diabética y 22de ellos con neuralgia postherpética, completaron el estudio. Utilizandouna escala de dolor de 0 a 10 (cuanto más elevada es la cifra, más intensoes el dolor), los pacientes refirieron una puntuación media diaria del dolorde 5,72 antes del tratamiento y de 4,49 con placebo, 4,15 con gabapen-

tina, 3,70 con morfina y 3,06 con la combinación de ambos fármacos, conla dosis máxima tolerada.

Además, las dosis máximas toleradas de gabapentina y morfina fueronconsiderablemente inferiores cuando se administraron juntas que cuandose administraron por separado, lo cual indica una interacción aditiva entreellas. Los investigadores descubrieron también que la combinación degabapentina y morfina produce menos efectos adversos (como estreñi-

miento, sedación y xerostomía) que cada una de ellas por separado.

Gilron y su equipo sugieren que, a la vista de los posibles beneficios de lostratamientos combinados como éste, es necesario realizar más ensayos clí-nicos para comparar otras combinaciones de analgésicos con su uso comomonoterapia para el tratamiento del dolor neuropático.

Supresión del dolor fuera del cerebroLos investigadores han descubierto que los fármacos que simulan la acción

de los procesos naturales de alivio del dolor del organismo son candidatosprometedores para el tratamiento del dolor agudo, inflamatorio y neuropá-tico. En un artículo publicado en el número del 22 de febrero de la revistaProceedings of the National Academy of Sciences 2, un grupo de investiga-dores de la University of Arizona describe el desarrollo de un fármaco queactiva el receptor CB2, un receptor del grupo de los receptores cannabi-noides (que responden al cannabis, el principio activo de la marihuana),estudiado con frecuencia. Según explican los investigadores, la activación

del receptor CB2 estimula la liberación de una sustancia que actúa sobre lasneuronas que envían señales de los receptores sensoriales, es decir piel, 65



ojos, orejas, nariz y lengua, al sistema nervioso central para la eliminacióndel dolor.

Lo más importante, según señalan los investigadores, es que los fármacosque actúan sobre el receptor cannabinoide CB2 no lo hacen de formageneral sobre el sistema nervioso central, principalmente porque no hayallí receptores CB2. Puesto que los efectos múltiples sobre el sistema ner-vioso limitan el uso de un gran número de los tratamientos actuales contrael dolor, un ámbito de acción limitado constituye una característica impor-tante de esta clase de fármacos.

Tratamiento del dolor intensoUn grupo de investigadores del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

identificó algunos tratamientos más eficaces para el dolor moderado eintenso, mediante la combinación de antiinflamatorios no esteroides(AINE), como ibuprofeno y naproxeno, con analgésicos más potentes.Cuando se utilizan solos, los AINE tienen una capacidad limitada paraaliviar el dolor moderado a intenso.

En un estudio publicado en el número del 2 de marzo de la revista Brain

Research 3, un grupo de investigadores intentó evaluar la eficacia de deter-

minadas combinaciones de AINE y narcóticos en un modelo de dolormoderado a intenso. Aplicando calor a las colas de los ratones para provo-car una respuesta a un estímulo doloroso, los investigadores observaronque algunos AINE potencian notablemente el efecto analgésico de dosnarcóticos de uso habitual: la hidrocodona y la oxicodona, mientras otrascombinaciones resultan de escasa utilidad para combatir el dolor mode-rado a intenso. Por ejemplo, el ibuprofeno potencia el alivio del dolor queproduce la hidrocodona y la oxicodona, pero otros AINE no tienen esteefecto y el ibuprofeno no potencia el alivio del dolor que producen los

narcóticos fentanilo y morfina.

Los AINE suprimen la actividad de una enzima específica, la ciclooxige-nasa. Se sabe que hay dos formas de esta enzima, llamadas Cox-1 y Cox-2,que producen inflamación. Los investigadores afirman que se necesitanmás estudios para determinar cómo interactúan las posibles combinacio-nes de AINE y narcóticos con la Cox-1 y la Cox-2 para inhibir la inflamacióny las respuestas al dolor. La evaluación de las diferentes combinaciones en

un entorno clínico puede contribuir a identificar mejores tratamientos parael control del dolor.66



D o l o r

Bases genéticas de la percepción del dolorUn gran número de personas padece procesos de dolor crónico que se

caracterizan por un aumento de la sensibilidad al dolor. Un grupo de cien-tíficos de la University of North Carolina investigó por qué algunas perso-nas se vuelven especialmente sensibles al dolor y encontró que algunasvariaciones génicas sutiles pueden volver a las personas menos sensibles alos estímulos dolorosos y protegerlas de la aparición de un problemacomún de dolor debilitante conocido como trastorno crónico de la articu-lación temporomandibular (ATM).

Los investigadores, dirigidos por Luda Diatchenko (Comprehensive Center

for Inflammatory Disorders, University of North Carolina [UNC]), exami-naron a 202 mujeres sanas con edades comprendidas entre los 18 y los34 años durante un periodo de cinco años, para determinar la relaciónentre la sensibilidad al dolor y la aparición del trastorno, que se caracterizapor síntomas como cefalea, dolor de oídos y dolor mandibular y facial.

Centrándose en la genética de la enzima llamada catecol-O-metiltransferasa(COMT), que controla ciertas sustancias químicas relacionadas con la res-

puesta al estrés, los investigadores realizaron experimentos de biología mole-cular, cultivo celular y comportamiento animal para demostrar la relación 67

Pequeñas diferencias genéticas tienen efectos importantes

Las personas con niveles más bajos de una determinada enzima son más sensibles al

dolor y tienen más probabilidades de desarrollar un trastorno doloroso debilitante.

Baja sensibilidadal dolor

Alta sensibilidadal dolor

La sensibilidad al dolor varía

en la población humana

N ú m e r o d e s u j e t o s

( N t o t a l = 2 0 2 )

–20 –10 0 10 20 30

50

40

30

20

10



entre la COMT y la sensibilidad al dolor. (Estos investigadores están estudiandotambién la relación entre la COMT y la esquizofrenia; véase la página 72.)

Los hallazgos, publicados en el número de enero de la revista Human

Molecular Genetics4, mostraron que las personas con concentracionesbajas de COMT son más sensibles al dolor y tienen más probabilidades depresentar el trastorno de la articulación temporomandibular. También seobservó que ligeras diferencias en el gen que produce la enzima COMTpueden predecir el riesgo de aparición del trastorno de la ATM, que afectaa casi un 10% de la población estadounidense. Los investigadores de laUNC creen que sus hallazgos pueden aplicarse también a otros trastornosde dolor crónico, como la fibromialgia, el síndrome del colon irritable yalgunos trastornos sensoriales crónicos.

Diatchenko y sus colaboradores afirman que sus hallazgos tienen repercu-siones para el desarrollo de marcadores genéticos de los trastornos dolo-rosos y de estrategias para el tratamiento del dolor. Basándose en estosresultados, en la actualidad investigan nuevos tratamientos farmacológicospara el trastorno de la ATM y otros trastornos relacionados.

Una base de datos de investigación sobre el dolor

para identificar áreas con carencias de financiaciónSe calcula que unos 50 millones de estadounidenses sufren de dolor per-sistente y casi un 45% de la población de EE. UU. solicita atención médicapara el dolor en algún momento de su vida. En el número de mayo de larevista Journal of Pain 5, teniendo en cuenta esta prevalencia del dolor, ungrupo de investigadores de la University of Utah presentó por primera vezuna clasificación del gasto de los NIH (National Institutes of Health) eninvestigación sobre el dolor. Según sus datos, en el 2003, el año para elcual compilaron y analizaron datos, los NIH financiaron 518 estudios rela-

cionados con el dolor. Aunque estas subvenciones alcanzaron un total de170 millones de dólares, constituyeron sólo el 1% de todos los proyectosfinanciados por los NIH ese año.

Los investigadores clasificaron las subvenciones para el dolor en primariasy secundarias. Las primarias financiaban estudios cuyo objetivo principalera el aumento del conocimiento sobre el dolor, la reducción de los sínto-mas de dolor o su tratamiento, mientras que las secundarias financiaban

estudios en los que el dolor era síntoma de una enfermedad específica yque contribuían poco a esclarecer los mecanismos del dolor.68



D o l o rCon estos resultados, los investigadores elaboraron la base de datos Pain

and Related Conditions Database (PRCD, base de datos sobre el dolor yenfermedades relacionadas) para identificar áreas de investigación sobreel dolor con escasa financiación. Los investigadores afirman que estabase de datos interactiva proporciona información objetiva y comprobablesobre los patrones de financiación de los estudios sobre el dolor delos NIH.

Los investigadores de la University of Utah afirman que sus hallazgos ayu-darán a los responsables de la política federal y estatal, a las organizacionesde profesionales sobre el dolor, a los investigadores y médicos, así como alos responsables de los estudios futuros sobre el dolor.

Un editorial asociada sostiene que, además de contribuir a determinar silos científicos y los organismos encargados de la financiación estánpasando por alto algunos procesos asociados al dolor, la importancia deesta base de datos radica en su capacidad para clasificar los proyectos deinvestigación por su nivel de atención al dolor. La base de datos de investi-gación actual de los NIH, llamada CRISP (Computer Retrieval of Informa-tion of Scientific Projects, recuperación informática de información sobreproyectos científicos) no proporciona este nivel de detalle.

69





La esquizofrenia 72

Depresión 74

Trastornos adictivos 77

Direcciones futuras 79

71

Trastornos psiquiátricos,adictivos y de comportamiento



Un tema frecuente en la investigación sobre salud mental en 2005 fue laparticipación de los genes en los trastornos mentales y su interacción confactores medioambientales, como el consumo de drogas. La investigaciónsobre la esquizofrenia puso énfasis en los genes que controlan el metabo-lismo del neurotransmisor dopamina, los estudios sobre depresión se cen-traron en los genes que controlan el metabolismo del neurotransmisorserotonina y varios avances en la investigación sobre los trastornos adic-tivos se centraron en los genes que controlan los receptores de neuro-transmisores que interactúan con las sustancias adictivas.

La esquizofrenia En la investigación sobre la esquizofrenia, los científicos se han centrado

en los últimos años en los diferentes alelos o variantes genéticas comunesdel gen que codifica la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT), respon-sable de la degradación de la dopamina. (Además, los investigadores estánestudiando la relación entre la COMT y el dolor; véase la página 67).En algunas personas, una secuencia específica del gen COMT codifica elaminoácido valina (Val), mientras que en otras, codifica el aminoácidometionina (Met).

Este cambio en un único aminoácido afecta a la actividad enzimática deCOMT: en las personas portadoras de dos alelos de la forma Met, laenzima presenta actividad mínima, mientras que en las personas portado-ras de dos alelos de la forma Val, la actividad es máxima y, en las personasportadoras de un alelo de cada tipo, la actividad de COMT es intermedia.

Algunos, pero no todos, los estudios han relacionado la existencia de dosalelos Val con un aumento del riesgo de esquizofrenia. La teoría, en parte,es que la mayor actividad de la COMT en las personas Val/Val aumenta la

degradación de la dopamina liberada por las neuronas que proyectanhacia la parte anterior del cerebro, la corteza prefrontal. Esto provocaríauna deficiencia en la función de la corteza prefrontal, como un deterioro dela memoria y la atención, característicos de la esquizofrenia.

En un estudio publicado en la revista Biological Psychiatry, Terrie Moffitt ysus colaboradores determinaron que, entre las personas que comenzarona consumir marihuana regularmente antes de los 15 años de edad, las

personas Val/Val tenían un mayor riesgo de presentar un trastorno tempo-ral similar a la esquizofrenia en su edad adulta y, aunque en menor grado,72



T r a s t o r n o s p s i q u i á t r i c

o s , a d i c t i v o s y d e c o m

p o r t a m i e n t olo mismo ocurría con las personas Val/Met. En cambio, las personas

Met/Met no mostraban ningún aumento del riesgo. Las personas quecomenzaron a consumir marihuana en la edad adulta no presentaban unaumento del riesgo de aparición del trastorno, independientemente de susalelos COMT, lo cual indicaba que la interacción entre el gen y la mari-huana se limitaba a un periodo sensible del desarrollo cerebral durante laadolescencia. Los resultados del estudio se suman al número cada vezmayor de pruebas de que el alelo Val está relacionado con la psicosis, peroposiblemente sólo en el caso de que la persona se encuentre expuesta aciertas influencias medioambientales, como el consumo de marihuana 1.

En un estudio relacionado con este tema, publicado en la revista Nature

Neuroscience, Andreas Meyer-Lindenberg y sus colaboradores utilizaron

una técnica de adquisición de imágenes cerebrales llamada tomografía conemisión de positrones para obtener pruebas de que la dopamina modula laactividad neuronal en la corteza prefrontal durante las tareas mentales. Esdecir, la cantidad de dopamina liberada determina la cantidad de activa-ción neuronal que se produce en relación con una tarea específica, encomparación con la activación que se observa con el cerebro en reposo.Durante la realización de una tarea de memoria, las personas portadorasdel alelo Met de COMT mostraron una correlación positiva entre la síntesis

de dopamina en el mesencéfalo y el flujo sanguíneo en la corteza prefron-tal (el flujo sanguíneo es una medida indirecta de la actividad neuronal), unhallazgo compatible con la idea de que la dopamina modula la actividad dela corteza prefrontal.

En cambio, los portadores del alelo Val de COMT mostraron una correla-ción inversa entre la síntesis de dopamina y el flujo sanguíneo en la cortezaprefrontal durante la misma tarea. Aunque tanto los portadores de los

73

Modulación de las neuronas

Una tomografía de emisión de positrones resalta las

áreas en las que la dopamina modula la actividad

neuronal en la corteza prefrontal durante las tareas

mentales. Los niveles de dopamina en los portadores

de ciertas secuencias genéticas podrían indicar la parti-

cipación de estas secuencias en el riesgo de padecer

esquizofrenia.



alelos Met como Val realizaron la tarea de memoria de forma adecuada, losresultados indican que es posible que los portadores de Val no alcancenunas concentraciones de dopamina suficientes en la corteza prefrontalpara realizar la tarea de la forma más eficaz. Esto podría indicar cómoinfluye el alelo Val en el aumento del riesgo de esquizofrenia entre las per-sonas que presentan esta forma del gen 2.

DepresiónUn gran número de estudios en familias han mostrado un mayor riesgo dedepresión mayor en los familiares en primer grado de pacientes con depre-sión, en comparación con los sujetos control. Estos estudios indican laparticipación genética en la transmisión de la depresión mayor. Reciente-mente, Myrna Weissman y sus colaboradores publicaron en la revista

Archives of General Psychiatry los resultados del primer estudio a largoplazo sobre la depresión mayor en tres generaciones.

Los investigadores hallaron que cuando tanto abuelos como padres pade-cían depresión, casi el 60% de los nietos padecía al menos un trastornopsiquiátrico, como ansiedad o trastorno disociativo. Cuando sólo los pro-genitores, pero no los abuelos, padecían depresión, los nietos no presen-taban un mayor riesgo de presentar trastornos psiquiátricos, en compara-

ción con las personas sin antecedentes familiares de depresión3

.

Un gen que podría estar implicado en la depresión es el que codifica la pro-teína responsable de la recaptación de serotonina en la terminal presináp-tica, para que pueda ser liberada de nuevo la siguiente vez que la neuronadispare. Desde hace mucho tiempo, las investigaciones han señalado auna disfunción en la neurotransmisión serotoninérgica como uno de loselementos clave de la depresión. El gen que codifica la proteína transpor-tadora de la serotonina tiene dos alelos comunes que se denominan

«largo» y «corto», según la longitud de una región del gen. El alelo corto,denominado «s», se asocia a una menor disponibilidad de la proteína trans-portadora de serotonina.

Se desconoce el mecanismo exacto por el que el alelo s predispone a laspersonas a la depresión. Los estudios realizados por René Hen y sus cola-boradores a finales de 2004 muestran que la disminución de los sitios detransporte de serotonina o su inhibición durante las etapas precoces del

desarrollo produce ratones adultos con síntomas similares a los de la ansie-dad. Esto sugiere que la disponibilidad de los sistemas de transporte de74





p o r t a m i e n t o

serotonina y, en consecuencia, los niveles de serotonina, afecta al desarro-llo de los circuitos emocionales del cerebro 4, 5. Puesto que el alelo s reducela disponibilidad del transportador de serotonina, es posible que afecte aldesarrollo de los circuitos emocionales.

En 2005, Daniel Weinberger y sus colaboradores presentaron pruebas de

esta teoría en la revista Nature Neuroscience. Sus resultados indicaban unapredisposición a un control inadecuado de las emociones negativas en laspersonas portadoras del alelo s 6. Los investigadores observaron que, enlas personas portadoras de este alelo, hay un circuito implicado en la regu-lación de las emociones negativas que funciona mal. El equipo observóque, en personas sanas portadoras del alelo s que no habían recibido trata-miento psiquiátrico ni ningún diagnóstico psiquiátrico durante toda suvida, un estímulo visual amenazador provocaba una respuesta exageradaen la amígdala, un conjunto de células nerviosas situado a ambos lados del

cerebro, delante de los oídos. La hiperactividad de la amígdala se asocia aun aumento de los rasgos temperamentales relacionados con la ansiedadlos cuales, a su vez, se relacionan con un mayor riesgo de depresión.

Los científicos determinaron que esta respuesta exagerada de la amígdalase debía, aparentemente, a la reducción de la inhibición procedente deuna parte específica de la región conocida como corteza cingulada anterior(CCA), situada en la línea media del cerebro. Esta parte específica de la

CCA, conocida como la región subgenual rostral (CCAr), contiene una grancantidad de neuronas diana de las neuronas serotonérgicas de una región 75

Tratamientos cognitivos

Los estudios realizados en

2005 revelaron nuevos datos

sobre la amígdala, la corteza

cingulada anterior y la corteza

subcallosa posterior en la

depresión, y sobre la corteza

prefrontal, que está involu-

crada en la esquizofrenia y en

la adicción.

Corteza cinguladaanterior

Amígdala

Cortezaprefrontal

Cortezasubcallosaposterior



inferior del cerebro. Algunos estudios anteriores muestran una menor acti-vidad en esta región en las personas con depresión y la tristeza.

En un artículo publicado en la revista Neuron, Marc Caron y sus colabora-dores identificaron otro alelo que parece predisponer a las personas a ladepresión. Este alelo controla la producción de una versión ligeramentemodificada de la enzima triptófano hidroxilasa 2, que interviene en la pro-ducción de serotonina. A pesar de diferenciarse de la enzima normal ensólo un aminoácido, la forma mutante produce un 80% menos de seroto-nina en los experimentos de laboratorio. Los investigadores identificaronesta mutación en 9 de 87 pacientes con depresión mayor, en comparacióncon 3 de 219 sujetos control. No se había diagnosticado depresión mayoren los tres sujetos control con la mutación, pero sí mostraban síntomas

clínicos, como ansiedad generalizada y depresión leve. Estos hallazgosindican que una deficiencia en la producción de serotonina en el cerebropuede ser un factor de riesgo importante de depresión mayor 7.

Aunque el aumento de las concentraciones de serotonina mediante el usode antidepresivos es la base del tratamiento contra la depresión, muchospacientes no responden a estos fármacos. Hasta un 20% de los pacientescon depresión no responden a los antidepresivos ni a otros tratamientos,

como la psicoterapia o el tratamiento electroconvulsivo. Un estudio preli-minar de Helen Mayberg y sus colaboradores, publicado en la revista Neu-

ron, sugiere que estos pacientes que no responden al tratamiento quizá lohagan a la estimulación eléctrica de una región del cerebro denominadacorteza subcallosa posterior (CSP), situada en la parte profunda de la líneamedia del cerebro, detrás de la CCAr. A diferencia de la reducción de laactividad de la CCAr durante la depresión, la CSP se encuentra hiperactivaen esta patología y se mantiene así en aquellos pacientes que no respon-den a los tratamientos tradicionales.

Los investigadores implantaron electrodos en las vías neuronales proce-dentes de la CSP a ambos lados del cerebro a 6 pacientes con depresiónresistente al tratamiento. La administración de estímulos eléctricos de altafrecuencia a estas regiones redujo la actividad en la CSP. Durante esta estimu-lación, todos los pacientes comunicaron de modo espontáneo efectos posi-tivos en su estado de ánimo, como «una repentina calma», «la desaparicióndel vacío» y un aumento del interés. En cuatro de los seis pacientes, la estimu-

lación continuada durante 6 meses mejoró su estado de ánimo a largo plazoy esta mejoría persistió aún después de la interrupción de la estimulación 8.76





p o r t a m i e n t oTrastornos adictivos

Al igual que en el caso de la esquizofrenia y la depresión, los genes puedendesempeñar una función en la aparición de los trastornos adictivos. Unode los genes en los que se centran las investigaciones es el que codificapara los receptores mu de opiáceos (RMO), que interactúan con lassustancias químicas naturales similares a los opiáceos (como la morfina y laheroína), que produce el propio organismo. Los opiáceos ejercen suefecto sedante al unirse a los RMO.

Un alelo del gen del RMO, denominado 118G, resulta interesante, enparte porque los receptores generados por este alelo se unen a la betaen-dorfina natural con una afinidad tres veces superior a la de los receptoresproducidos por el alelo normal. Gavin Bart y sus colaboradores encontra-

ron una asociación entre el alelo 118G y la dependencia del alcohol en unapoblación de personas suecas. Según indicaron los investigadores en larevista Neuropsychopharmacology, se desconoce el mecanismo por elque el 118G contribuye al riesgo de alcoholismo, pero puede estar relacio-nado con una modificación de la capacidad de respuesta al estrés 9.

La naltrexona, un bloqueante de los RMO, ofrece más pruebas de la rela-ción de estos receptores con el alcoholismo. La naltrexona es eficaz contra

el alcoholismo, aunque muchas personas alcohólicas no siguen el trata-miento, que consiste en la administración oral diaria de naltrexona. Paramejorar el seguimiento del tratamiento, los científicos desarrollaron unafórmula que libera naltrexona durante un mes después de una sola inyec-ción intramuscular.

James Garbutt y sus colaboradores realizaron un ensayo clínico a granescala de la formulación de acción prolongada en pacientes alcohólicos. Seutilizaron dos dosis durante un periodo de 6 meses, en combinación con

una intervención psicosocial de baja intensidad. Los resultados, publica-dos en la revista Journal of the American Medical Association, demostra-ron que la naltrexona de acción prolongada reduce el consumo elevado dealcohol, especialmente con la dosis elevada. Además, los varones respon-dieron al tratamiento mucho mejor que las mujeres, por motivos que aúnse desconocen 10.

Otro receptor que parece desempeñar una función importante en la adic-

ción a las drogas y al alcohol, así como en otros comportamientos adictivos,es el receptor de cannabinoides CB1. Este receptor de neurotransmisores 77



se une normalmente a una sustancia química producida por el organismosimilar al THC, el principio activo de la marihuana. Un artículo escrito porTaco De Vries y Anton Schoffelmeer, publicado en el número de agosto dela revista Trends in Pharmacological Sciences, revisa las pruebas de que elreceptor de cannabinoides CB1 es importante, no para las propiedadesgratificantes de los fármacos, sino para el condicionamiento clásico opavloviano que se produce durante el proceso adictivo 11.

Este proceso implica la formación de memorias de señales asociadas alconsumo de drogas. Por ejemplo, si un adicto vuelve a visitar un barriodonde solía tomar cocaína, el simple hecho de verlo desencadena recuer-dos de cómo tomaba la droga y el deseo de consumirla. Los fármacos, quebloquean el receptor de cannabinoides CB1, como el rimonabant, parecen

ser capaces de bloquear este deseo. Sin embargo, no pueden reducir eldeseo provocado por el estrés, que se produce como respuesta a unfactor desencadenante, como la pérdida de un empleo. Estos resultadosindican que la adicción a las drogas debe tratarse probablemente convarios fármacos.

También se han producido avances en el descubrimiento de los circuitosnerviosos involucrados en la adicción. Un circuito que ha recibido atención

considerable es el que se conecta la corteza prefrontal (CPF) con el núcleoaccumbens (NA), situado en el mesencéfalo. Las fibras nerviosas que vande la CPF al NA liberan el neurotransmisor glutamato, importante en elaprendizaje y la memoria. A su vez, las vías que van del NA a la CPF liberandopamina, que como se mencionó antes, contribuye a centrar la atenciónen la corteza prefrontal. Peter Kalivas, Nora Volkow y James Seamanspublicaron en la revista Neuron una teoría completa de la adicción queconlleva alteraciones en ambos extremos de este circuito 12.

Según esta teoría, en la CPF se producen cambios en las sustancias quími-cas neuronales que participan en la transmisión de señales internas queaumentan la transmisión de señales de los receptores de dopamina D1 encomparación con la de otros receptores de dopamina. Esto hace que eladicto se sienta motivado sólo por las señales asociadas con la droga y nopor otros estímulos, como las señales con un contenido sexual importante,que actúan a través de un receptor de dopamina diferente. Al final de la víade la CPF al NA, los cambios en el funcionamiento de las neuronas y de las

células de soporte que las rodean (la neuroglia), provocan un aumento dela liberación de glutamato. Esto fomenta la conducta compulsiva de adicto78





p o r t a m i e n t orespecto al consumo de drogas. Los autores proponen varias dianas en

este circuito sobre las que podrían actuar los tratamientos para romper elcírculo vicioso y restablecer el funcionamiento normal.

Direcciones futurasEn enero de 2005, la Fundación Josiah Macy Jr. reunió a 30 personas de loscampos de la psiquiatría, la neurología y las neurociencias para determinarcómo promover y facilitar la formación interdisciplinar de los futuros pro-fesionales sanitarios en neurología y psiquiatría. La conferencia se llamó«The Convergence of Neuroscience, Behavioral Science, Neurology andPsychiatry» (Convergencia de las neurociencias, las ciencias del comporta-miento, la neurología y la psiquiatría) y la presidió Joseph B. Martin, MD,PhD, decano de la Harvard Medical School.

Las recomendaciones incluyeron los puntos siguientes: hablar con loslicenciados en estos campos para determinar sus trayectorias profesio-nales, establecer un centro nacional de materiales educativos en neuro-ciencia básica y clínica, diseñar estrategias para mantener el interés de losestudiantes en estos campos y ofrecer a los doctorandos en neurobiologíaexperiencia clínica que guíe su interés de investigación en el futuro.

Probablemente la discusión más importante se haya centrado en la parteeducativa y en la importancia de un enfoque interdisciplinar en la formaciónmédica tanto en las facultades como durante la residencia en hospitales.

79





Sueño, apetito y obesidad 82

Un papel más importante para la orexina 83

Avances en la investigación sobre la degeneraciónmacular asociada a la edad 85

Comprensión de la naturaleza sensible del olfato 87

81

Trastornos sensoriales y funcionales



Algunos de los misterios biológicos que han confundido a los científi-cos durante décadas parecen estar desentrañándose a la velocidad de laluz, gracias en gran parte a las nuevas tecnologías que permiten a los inves-tigadores examinar el funcionamiento interno del organismo de formasque antes resultaban imposibles. Este escrutinio está revelando complejasrelaciones celulares que controlan todo: desde el apetito y el sueño hastael olfato.

Varios estudios importantes publicados en 2005 proporcionan algunas delas piezas que faltaban en dichos misterios, por ejemplo, cómo percibe elcerebro los olores y cómo se relacionan los patrones de sueño con el ape-tito y el comportamiento. Parte de los mismos métodos que están pro-

porcionando respuestas buscadas desde hace mucho tiempo para otrostrastornos están contribuyendo también al desarrollo de procedimientos ytecnologías para ayudar a los pacientes con degeneración macular.

Sueño, apetito y obesidadLos científicos sospechan desde hace tiempo que las vías biológicas quecontrolan el sueño y las el apetito están conectadas en algún modo. Unartículo publicado en el número de mayo de 2005 de la revista Science por

un grupo de investigadores de la Northwestern University corrobora estaidea. Joseph Bass y Fred Turek y sus colaboradores estudiaron ratones conuna mutación en el gen reloj, que ayuda a controlar los ritmos circadianosdel cuerpo del sueño, la vigilia y la alimentación 1.

Al alimentar a estos ratones con dietas normales con un alto contenido degrasa, acumularon mucha más grasa corporal que los ratones con un genreloj normal. El desequilibrio del reloj interno afectó también al tiempo desueño de los ratones, a sus horas de comer y a la forma de almacenar esas

calorías adicionales. Por último, los ratones mutantes presentaron niveleselevados de colesterol y triglicéridos, además de una glucemia elevada yuna disminución de la insulina, todo lo cual contribuye al riesgo de obesi-dad, cardiopatía y diabetes tanto en ratones como en humanos.

El estudio sugiere la posibilidad de que las pautas de alimentación irregu-lares estuvieran relacionadas con cambios en las concentraciones deleptina y grelina, unos mensajeros químicos que desempeñan funciones

importantes y opuestas en la regulación del apetito. Los resultados deestudios realizados en humanos y publicados a finales del año 2004, en los82



T

r a s t o r n o s s e n s o r i a l e s y

f u n c i o n a l e sque también se demostró la importancia de las hormonas en el ciclo de

sueño y apetito, apoyan esta hipótesis.

Emmanuel Mignot y sus colaboradores (Stanford University y University of Wisconsin, Madison) pidieron a más de 1000 voluntarios que pasaran unanoche en el laboratorio de sueño y se sometieran a un análisis de sangrepor la mañana. Tal como publicó en el número de diciembre de 2004 de larevista Public Library of Science Medicine, los participantes que durmieronmenos de 8 horas presentaban un índice de masa corporal superior a losque durmieron 8 horas o más. Las personas que durmieron menos horasmostraban también niveles más elevados de grelina (que produce sensa-ción de hambre) y niveles más bajos de leptina (que contribuye a la sensa-ción de saciedad) 2. En el número de diciembre de 2004 de la revista

Annals of Internal Medicine, Eve Van Cauter y sus colaboradores (Univer-sity of Chicago) demostraron que la reducción de las horas de sueño en

jóvenes sanos provocaba un aumento en los niveles de grelina, una dismi-nución en los niveles de leptina, y aumentaba el hambre y el apetito 3.

En combinación con los estudios realizados en ratones en 2005 y con unartículo de 2004 que indica que la restricción de sueño en jóvenes sanosaumenta las concentraciones de una proteína considerada como un factor

de riesgo de infarto de miocardio4

, estos hallazgos indican que la altera-ción de las pautas de sueño y alimentación puede desempeñar una funciónen la obesidad y en los riesgos para la salud asociados. Resulta esencial unacomprensión más clara de estas pautas, especialmente en Estados Unidos,donde las personas tienden a dormir poco y a ingerir alimentos con un altocontenido calórico, y donde las tasas de obesidad y diabetes aumentanrápidamente.

Un papel más importante para la orexina

Los estudios realizados en los últimos años han identificado varios compo-nentes químicos involucrados en el sueño, como la orexina (hipocretina),un neurotransmisor producido en el hipotálamo que estimula la vigilia y elestado de alerta, y cuya falta puede producir narcolepsia en humanos.

En 2005, varios equipos de investigadores identificaron otras funciones dela orexina. Un estudio dirigido por Glenda Harris y Gary Aston-Jones (Uni-versity of Pennsylvania School of Medicine) descubrió que la orexina

influye en el modo en el que el cerebro percibe el placer y controla loscomportamientos de búsqueda de recompensa 5. Los científicos sabían 83



que había varias regiones del hipotálamo implicadas en la recompensa y lamotivación, pero se desconocía qué neurotransmisores estaban involu-crados en estas funciones. Harris y Aston-Jones estimularon las neuronasproductoras de orexina en las ratas y encontraron una relación entre unaactividad elevada de esta sustancia y el comportamiento de búsqueda dealimentos y drogas.

Este equipo descubrió también que la orexina despertaba el comporta-miento de búsqueda de drogas en ratas en las que se habían eliminado deforma metódica los comportamientos de ese tipo. Además, al inyectar aestas ratas un antagonista de la orexina, el comportamiento de búsquedade drogas desapareció. Este trabajo, publicado en el número de septiembrede 2005 de la revista Nature, y confirmado por un estudio en Proceedings

of the National Academy of Sciences en diciembre 6, podría tener repercu-siones importantes para el estudio de los comportamientos adictivos,como la drogadicción y la alimentación compulsiva.

Dos equipos, uno dirigido por Barbara Jones (McGill University, Montreal,Canadá) y otro dirigido por Jerry Siegel (University of California, Los Ángeles,

84

La percepción del placer

Un alto grado de actividad de un neurotransmisor llamado orexina, indicada por la elipse

punteada, se corresponde con un aumento en el comportamiento de búsqueda de drogas

y de alimentos. La orexina del hipotálamo lateral (LH) se activa con estímulos relaciona-

dos con la recompensa, como la comida. Una vez que se ha activado la orexina, afecta a

otras regiones del cerebro: el área del tegmento ventral (VTA), el núcleo accumbens

(NAc) y la amígdala (Amy). Los estímulos que no están relacionados con la recompensa,como el estrés, activan la orexina de otras partes del cerebro y tienen efectos distintos.

Proyecciones a las áreasde recompensa del prosencéfalo

y el mesencéfalo:

• VTA• NAc• Amy

Proyecciones alas áreas de vigilia del

tronco cerebral:

• LC• TMN• PPT / LDT

Estímulos relacionadoscon la recompensa:• Morfina• Cocaína• Comida

Estímulos relacionados

con la vigilia:• Locomoción• Estrés



T


f u n c i o n a l e sEstados Unidos) describieron en 2005 que las neuronas productoras de

orexina empiezan a disparar justo antes de que los animales salgan de lafase REM de sueño 7, 8. Los hallazgos paralelos, publicados en las revistas

Journal of Neuroscience y Neuron, respectivamente, indican que las neu-ronas liberadoras de orexina disparan principalmente durante la vigilia yque la frecuencia de disparo aumenta en relación a las respuestas motoras,en particular a la exploración. Así, la actividad de las neuronas productorasde orexina parece estar más estrechamente relacionada con el movimientoen sí mismo que con el estado subyacente de sueño o vigilia, un hallazgocoherente con la escasa actividad locomotora observada en los ratonescon deficiencias de orexina. Finalmente, un estudio publicado por Yoshi-masa Koyama y sus colaboradores (Facultad de Medicina de Asahikawa,Japón) en la edición electrónica de la revista Journal of Physiology muestra

que las neuronas productoras de orexina envían mensajes al mesencéfaloy que estos mensajes desempeñan una función importante en la regula-ción de la función motora y la locomoción tanto durante el sueño comodurante la vigilia 9.

Avances en la investigación sobre la degeneraciónmacular asociada a la edadAlgunos estudios publicados en 2005 pueden ofrecer esperanzas a las

personas que padecen degeneración macular asociada a la edad (DMAE).Este proceso afecta a la mácula, la zona de la retina responsable de la visióndetallada, y provoca la pérdida de habilidades visuales como la lectura. Laretina convierte la luz en señales nerviosas, que envía posteriormente alcerebro. Con la edad, las células de la mácula pueden sufrir daños, lo cual

85

Ayuda para ver

Cynthia Toth y su equipo

de investigadores de la

Duke University han per-

feccionado un procedi-

miento que puede recupe-

rar una cantidad importante

de visión y por lo tanto,

de calidad de vida, en

pacientes con degenera-

ción macular relacionada

con la edad.



ocasiona la pérdida permanente de la visión. Más de 15 millones de esta-dounidenses padecen este trastorno, la forma más habitual de cegueralegal en EE. UU.

A principios de la década de 1990, Robert Machemer (Duke University)fue pionero en un procedimiento quirúrgico denominado translocaciónmacular para reparar los daños de la DMAE, una técnica que dos becariasde investigación en Duke, Cynthia Toth y Sharon Freedman, han perfec-cionado durante una década para su uso en pacientes que carecen casipor completo de visión y para los cuales han resultado ineficaces otrostratamientos. En 2005, estas investigadoras dirigieron un equipo quedescubrió que el procedimiento puede devolver gran parte de la visión aalgunos pacientes 10, 11.

La técnica, ahora conocida como translocación macular con retinectomíaperiférica de 360 grados, o MT360, es un procedimiento en dos fases en elcual los cirujanos restauran primero la función girando la retina y trasla-dando la mácula que sufre degeneración a otro lugar del ojo en el que nohay tejido cicatricial ni vasos sanguíneos anómalos. Puesto que esta inter-vención quirúrgica hace que el paciente tenga una visión «inclinada», esnecesaria una segunda intervención para corregir la inclinación mediante

el giro del ojo. Toth y Freedman describen en la revista Ophthalmology que, antes de la intervención, la calidad de vida de los pacientes conpérdida de visión importante era muy mala. Al entrevistar de nuevo a estospacientes un año después de la intervención, tanto su visión como sucalidad de vida habían mejorado notablemente.

En otro proyecto, tres grupos de investigación independientes publicaronen la revista Science el hallazgo de un gen implicado en la degeneraciónmacular, que codifica una proteína del sistema inmunitario llamada factor H

del complemento. Los científicos sospechaban desde hace mucho tiempoque el sistema inmunitario está implicado de algún modo en el inicio de ladegeneración macular. Ahora, se dispone de una diana molecular para eldesarrollo de nuevos fármacos para tratar este trastorno.

Varios equipos del Vanderbilt University Medical Center, Duke UniversityMedical Center, University of Texas Southwestern Medical Center y BostonUniversity School of Medicine identificaron el gen para el factor H del

complemento12, 13

. Al mismo tiempo, un grupo de Yale University Schoolof Medicine dirigido por Josephine Hoh encontró que una variante del gen86



T


f u n c i o n a l e sdel factor H del complemento lo altera de modo que no puede producir

la proteína del factor H, que aparentemente regula la respuesta del orga-nismo a las células anormales 14. El equipo de Josephine Hoh utilizómuestras de sangre del Age-Related Eye Disease Study (estudio sobreenfermedades oculares asociadas a la edad) realizado por el National EyeInstitute y analizó el ADN de 96 pacientes no relacionados que sufríandegeneración macular en fase avanzada y de 50 personas con vistanormal. El descubrimiento del gen y de su variante podría ser útil paradesarrollar tratamientos para este trastorno.

Comprensión de la naturaleza sensible del olfatoEl sentido del olfato puede advertir a un animal de la presencia cercana depredadores y dar a los humanos una idea de qué hay para cenar. Pero,

¿cómo distingue exactamente el cerebro los diferentes olores? Dos estu-dios realizados en 2005 ofrecen más información sobre este tema.

Lawrence Katz (Duke University Medical Center) dirigió un equipo queidentificó un grupo de neuronas en el cerebro de los ratones que respon-den a determinados olores 15. En concreto, este equipo encontró que losratones utilizan una sustancia química de la orina para distinguir entre losratones macho y hembra. Las neuronas aisladas por los investigadores se

encuentran en el sistema olfatorio principal del cerebro, lo que contradicela creencia sostenida durante mucho tiempo de que los mamíferos nohumanos procesan dichos olores en un sistema olfatorio accesorio, delcual carecemos los humanos. La investigación de Katz, publicada en larevista Nature, indica que las regiones superiores del cerebro, tanto enhumanos como en otros animales, podrían estar implicadas en el análisisde los olores.

Entretanto, los avances de un equipo de investigadores de la Johns Hop-

kins School of Medicine podrían ayudar a comprender cómo es que elcerebro distingue entre el aroma dulce de una tarta de manzana reciénhorneada y el olor acre de la marea baja 16. Jonathan Bradley y sus colabo-radores publicaron en la revista Neuron que una molécula transportadorade iones, que se sabe que desempeña una función en la digestión, el oído,el equilibrio y la fertilidad, también es importante para que el cerebrodetecte los olores.

Las células responsables del sentido del olfato necesitan átomos de clorocon carga (iones) para comunicar al cerebro la información sobre los olores. 87



Los científicos sabían que un transportador llamado NKCC1 regulaba lacantidad de cloro en otras células del organismo. El equipo de Bradleydescubrió que el NKCC1 también regula el transporte de cloro al interiory al exterior de las células del olfato, lo cual permite la transmisión deseñales con información sobre los olores de las células al cerebro. Elsiguiente paso será averiguar el mecanismo exacto por el que los iones decloro participan en el procesamiento de los olores en el cerebro.

88



Hitos en el desarrollo de las células madre 90

La lluvia radiactiva permite fechar las células madre 90

El «ADN basura» permite distinguir un cerebro de otro 91

La dopamina impide la neurogenia 92

La neurogenia ayuda a luchar contra los tumores cerebrales 93

Un gen contribuye a la maduración de las células madre 93

Las células madre embrionarias se integran 94

La neurogenia como técnica de supervivencia después de un infarto cerebral 95

Las neuronas nuevas son fundamentalespara algunos tipos de memoria 96

89

Células madre y neurogenia



La neurogenia hace referencia al nacimiento de nuevas células cerebra-les, proceso que los científicos no pudieron demostrar en el cerebrohumano adulto hasta finales de la década de 1990. Desde entonces, yespecialmente en 2005, la comunidad científica ha ido comprendiendomejor el modo en el que una neurona neonata, o neurocitoblasto, puedecrecer y convertirse en una célula que realiza una tarea específica en elcerebro. A lo largo de todo 2005, la neurogenia se reveló también comouno de los procesos continuados de un cerebro sano y como un área deinvestigación terapéutica prometedora.

Hitos en el desarrollo de las células madreEl cerebro adulto contiene gran cantidad de células que semejan neuronas

jóvenes en fase de maduración. Estas células expresan proteínas exclusi-vas de distintas etapas del desarrollo, que pueden observarse mediantetinciones específicas. Pero para que las células madre resulten útiles en eltratamiento de los trastornos cerebrales, deben funcionar como neuronasy ocupar el lugar de las células que han muerto o han resultado dañadas.

En el número del 15 de junio de la revista Brain, Morten Moe y sus cola-boradores del Instituto Karolinska (Suecia) demostraron que los neuro-

citoblastos pasan por diversas etapas características en su desarrollo paraconvertirse en neuronas maduras y funcionales. Los investigadores obtu-vieron muestras de tejido cerebral de pacientes que se habían sometido auna intervención quirúrgica para corregir la epilepsia, cultivaron los neuro-citoblastos, y los estudiaron con técnicas de tinción y electrofisiológicas.

Al cabo de cuatro semanas, las células comenzaron a mostrar las propieda-des de membrana y de activación características de las neuronas, desarro-llaron varios tipos de canales iónicos (que permiten la propagación de los

impulsos eléctricos en las neuronas) y por último, desarrollaron sinapsispara dos de los principales neurotransmisores del cerebro. Este hallazgo esuno de los primeros en demostrar cambios en el «comportamiento» y nosólo en el aspecto de los neurocitoblastos humanos adultos a medida quese diferencian y maduran 1.

La lluvia radiactiva permite fechar las células madreAunque se ha demostrado neurogenia en varias áreas del cerebro adulto,

como el hipocampo, no hay pruebas concluyentes de que tenga lugar en lacorteza cerebral. La solución obvia sería determinar la edad de las células,90



C é l u l a s m a d r e y n e u r o g e n i aalgo que no fue posible hasta que Jonas Frisen y sus colaboradores (Medi-

cal Nobel Institute, Estocolmo) aprovecharon los conocimientos de uncampo aparentemente sin relación alguna: la arqueología.

El carbono 14 o C14 permite fechar de modo preciso la edad de las anti-güedades, pero puesto que el carbono se degrada a lo largo de milesde años, no resulta de mucha utilidad para objetos más recientes. Sinembargo, a raíz de las pruebas realizadas con armas nucleares en la décadade 1950, se produjo una nueva entrada masiva de C14 en la atmósferaterrestre. Esta elevada concentración de C14 se fue reduciendo en pro-porciones mensurables a medida que se introducía en las células vegetalesy animales, incluidas las células humanas. En un estudio publicado en larevista Cell, estos investigadores demostraron que las concentraciones de

C14 en el tejido cortical obtenido de autopsias de personas nacidas antesde 1950 eran idénticas a las de la atmósfera anterior a las pruebas nuclea-res, lo que significaba que esas células tenían la misma edad que la per-sona. Sin embargo, las células sanguíneas nacidas posteriormente presen-taban concentraciones de C14 iguales a las de la atmósfera actual. Estehallazgo constituye una prueba fidedigna de que no se produce neuro-genia en la corteza cerebral, ya que ninguna de las neuronas corticales eramás joven que el individuo, y al mismo tiempo, constituye un método ele-

gante para determinar la edad de una célula2

.

El «ADN basura» permite distinguir un cerebro de otroPara poder aprovechar al máximo las posibilidades que ofrecen las célulasmadre, es fundamental saber si realmente pueden desarrollarse hasta con-vertirse en cualquier tipo de célula. En el número de junio de la revistaNature, Fred Gage y sus colaboradores (Salk Institute, California) demos-traron que unos elementos llamados retrotransposones, que constituyenaproximadamente un 15% del genoma humano y que se consideraron

durante largo tiempo basura genética, no sólo cambian el destino de losneurocitoblastos, sino que también contribuyen a la diferenciación entrelos cerebros.

Los investigadores introdujeron una línea de retrotransposones humanosen un cultivo de neurocitoblastos de ratas. Los fragmentos de ADN se inte-graron en varios genes expresados por neuronas y cambiaron la expresióngénica de esas células, redirigiendo con frecuencia su desarrollo para

transformar la célula en una neurona en lugar de en una célula de soportecomo, por ejemplo, un astrocito o un oligodendrocito. Este hallazgo indica 91



que los retrotransposones no sólo contribuyen a la diferenciación de las

células madre en células maduras sino que también añaden nuevos rasgos,que garantizan que no haya dos cerebros que se desarrollen de un modoexactamente igual, incluidos los de los gemelos idénticos 3.

La dopamina impide la neurogenia Un gran número de estudios demuestran que los antidepresivos aumentanla tasa de neurogenia en el cerebro, lo cual sugiere que la ausencia deneurogenia pudiera ser un factor determinante en los trastornos psiquiá-

tricos. Sin embargo, estudios similares realizados con fármacos antipsicó-ticos han producido resultados contradictorios.

En un estudio publicado en el número del 15 de junio de la revista Journal

of Neuroscience, el uso de haloperidol permite comprender los efectos delneurotransmisor dopamina en el cerebro normal y en casos de esquizofrenia,cuyos síntomas se deben, en parte, a una actividad excesiva de la dopa-mina. Tod Kippin y sus colaboradores (University of Toronto) demostraronque una de las funciones de la dopamina puede ser la inhibición de la neuro-

genia en caso necesario. El equipo observó que el haloperidol, que bloquealos receptores de dopamina, aumenta la cantidad de neurocitoblastos y, enconsecuencia, de nuevas neuronas, en el cerebro de rata adulto.

En estudios en cultivo, los investigadores demostraron que la dopaminainhibe la proliferación de las células madre, que los neurocitoblastos con-tienen receptores de dopamina y que el haloperidol, al unirse preferen-temente a los receptores de dopamina, puede interferir con este efecto.

En animales, el aumento de los neurocitoblastos fue especialmente notableen el cuerpo estriado, un centro de actividad dopaminérgica. Debido92

Cambio de destino

La célula del centro se ha transformado en

neurona gracias a unos elementos genéti-

cos llamados retrotransposones. Estos ele-

mentos pueden cambiar la forma en que

se desarrolla una célula madre, incorpo-

rando nuevas características y garanti-

zando que no haya dos cerebros iguales.

En el fondo se aprecian los núcleos de

otras células.



C é l u l a s m a d r e y n e u r o g e n i aa que el volumen estriatal aparece reducido en las personas con esquizo-

frenia y vuelve a la normalidad con el tratamiento de haloperidol, estenuevo estudio ofrece una explicación nueva para los efectos antipsicóticosde este fármaco. También demuestra que la inhibición de la neurogenia,en el momento y lugar adecuados, puede ser una parte integral de lasalud cerebral4.

La neurogenia ayuda a luchar contra los tumores cerebralesUn estudio provocador publicado en el número de marzo de la revista

Journal of Neuroscience muestra que el cerebro puede utilizar la neuro-genia para luchar contra el cáncer. Utilizando ratones con neurocitoblastosmarcados con una proteína fluorescente verde, Helmut Kettenmann y suscolaboradores (Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlín,

Alemania) infectaron a los animales con células de glioblastoma. A medidaque se desarrollaban los tumores, algunas células madre originadas en laparte profunda del cerebro fueron migrando hasta el tumor y se concen-traron alrededor de éste. Además, otras células madre siguieron a las célu-las neoplásicas que migraban a los tejidos cercanos.

En estudios en cultivo, las células madre restringieron el crecimiento de lascélulas neoplásicas e indujeron su apoptosis o muerte celular programada,

lo que indica que, en los ratones, las células madre estaban luchandocontra el cáncer y no sólo sustituían al tejido dañado. Aunque los ratonesde mayor edad mostraron una menor capacidad para combatir espontá-neamente el cáncer, la inyección de neurocitoblastos igualó el tiempo desupervivencia al de los animales más jóvenes. Debido a que el glio-blastoma es raro en las personas jóvenes y alcanza su máxima incidenciadespués de los 55 años, estos resultados indican que, en el cerebro

joven, la neurogenia constituye una potente defensa contra este tipo decáncer. Esta observación podría aprovecharse para desarrollar nuevos

tratamientos5.

Un gen contribuye a la maduración de las células madrePara encauzar el potencial terapéutico de las células madre, los científicosdeben comprender cómo maduran estos precursores para transformarseno sólo en neuronas, sino también en células que desempeñan unafunción específica. En el número del 27 de julio de la revista Journal of

Neuroscience, Arturo Álvarez-Buylla y sus colaboradores identificaron un

gen llamado PAX6, que puede constituir un paso clave en el desarrollo delas células productoras de dopamina. 93



Los investigadores trabajaron con ratones adultos normales, a los quetrasplantaron células madre carentes de una copia funcional del gen PAX6en el bulbo olfatorio, un área rica en actividad dopaminérgica. Las célulasmadre mutantes colonizaron el bulbo olfatorio pero no se convirtieronen células productoras de dopamina ni en las llamadas células granu-lares superficiales, que fabrican una enzima esencial para la producciónde dopamina.

Los resultados indican que el gen PAX6 permite que las células madre seespecialicen en células productoras de dopamina, una información impor-tante para los científicos que intentan tratar enfermedades en las que par-ticipan estas células, como la enfermedad de Parkinson 6. Otro estudio,publicado en el número de junio de la revista Nature Neuroscience, con-

firma la importancia del gen PAX6 en la generación de células productorasde dopamina e identifica un nicho neural específico, la llamada corrientemigratoria rostral, en el que se originan estas células 7. En conjunto, estosestudios contribuyen a explicar los mecanismos, tanto extrínsecos comointrínsecos, que controlan la identidad neuronal en la neurogenia adulta.

Las células madre embrionarias se integranLas células madre derivadas de embriones plantean un dilema ético, pero

las pruebas indican que son más versátiles que las que se encuentran en elcerebro adulto. Aunque las células madre embrionarias en cultivo puedendirigirse hacia una vía específica de desarrollo, para ocupar el lugar de lascélulas que mueren, por ejemplo, el proceso por el que las células trans-plantadas se incorporan en el cerebro aún no se conoce con detalle.

En el número de mayo de la revista Nature Biotechnology, Viviane Tabar ysus colaboradores (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) demostraronque las células madre embrionarias humanas injertadas en los cerebros de

ratas jóvenes migraban y se diferenciaban junto con las células residentesen el lugar del injerto, ocupando posiciones en los mismos lugares y contri-buyendo a potenciar la neurogenia. Debido a que algunos estudios ante-riores indicaban que las células madre transplantadas se fusionaban con lascélulas ya existentes, en lugar de cambiar su propio destino de desarrollo,los autores buscaron signos de fusión, como, por ejemplo, un doble núcleo oun par adicional de cromosomas, pero no encontraron ninguno. Los autoresconcluyen que las células madre embrionarias trasplantadas pueden respon-

der de forma apropiada a las señales de su nuevo entorno y que su descen-dencia puede ocupar el lugar de las neuronas moribundas o dañadas 8.94



C é l u l a s m a d r e y n e u r o g e n i aEntre tanto, dos estudios ofrecen enfoques que podrían resolver las pre-

ocupaciones éticas que suscitan las células madre embrionarias. Para pro-pagar estas células, el embrión que las produce debe destruirse. Según seexplica en la edición electrónica del 16 de octubre de la revista Nature

Robert Lanza (Advanced Cell Technology, Worcester, Massachusetts, EE.UU.) y sus colaboradores lograron modificar una técnica ya utilizada en lasclínicas de reproducción asistida, en la cual se retira una única célula delestadio de ocho células del desarrollo (antes de la formación del blastocitoque se implantará en el útero) para comprobar la existencia o ausenciade defectos genéticos. La variación de Lanza, que se demostró en ratones,utiliza esta única célula para desarrollar una línea de células madre embrio-narias sin poner en peligro la capacidad del blastocito para convertirseen embrión 9.

En el mismo número de la revista Nature, Alexander Meissner y Rudolf Jaenisch se basaron en investigaciones anteriores que mostraban que ungen llamado Cdx2 tiene una importancia crucial en la formación de la inter-faz que permite a embrión implantarse en el útero. Los investigadoresobtuvieron blastocitos de ratón con el gen Cdx2 modificado, que eranincapaces de implantarse. Este método produce una entidad que nopuede convertirse en un embrión viable, pero que tiene la capacidad de

producir líneas de células madre embrionarias, lo que evitaría el problemaético de destruir una posible vida 10.

La neurogenia como técnica de supervivencia después de un infarto cerebralLa estimulación de la neurogenia puede constituir un enfoque terapéutico,no sólo para las enfermedades neurodegenerativas y la depresión, sinotambién para problemas cerebrales más directos. Algunos estudios mues-tran que la inducción experimental de un infarto cerebral aumenta la tasa

de neurogenia en las ratas adultas jóvenes. En el número de agosto dela revista Stroke, un grupo de investigadores (University Hospital, Lund,Suecia) examinó si se produce el mismo aumento en cerebros más viejos.Los investigadores observaron tasas similares de neurogenia después deun infarto cerebral en los cerebros de ratas jóvenes y viejas, lo que indicaque este mecanismo de autorreparación también funciona en el cerebrode animales viejos 11.

Un artículo publicado en el número de junio de la misma revista muestraque después de un infarto cerebral, al menos en ratas, es posible estimular 95



la neurogenia de un modo sorprendentemente directo: proporcionándolesun entorno enriquecido. Después de someter a ratas adultas a un procedi-miento para simular un infarto cerebral, se les administró una inyección deuna sustancia que se une a las células en división. Después, se colocó a lasratas en un entorno enriquecido, con juguetes, túneles y ruedas de ejerci-cio, o en jaulas normales con sólo agua, comida y cama. Cinco semanasdespués del infarto cerebral, las ratas del entorno enriquecido mostrabanun aumento de neurocitoblastos y neurogenia, un hallazgo de gran impor-tancia para la comprensión y el tratamiento de las lesiones cerebrales 12.

Las neuronas nuevas son fundamentalespara algunos tipos de memoria En el centro de la memoria llamado hipocampo, la neurogenia se ha rela-

cionado con el aprendizaje y la memoria, pero continúan sin saberse lamayoría de los detalles. Los estudios sugieren que las neuronas generadasrecientemente presentan propiedades únicas adecuadas para la formaciónde nuevos recuerdos y que las neuronas nacidas durante una tarea dememoria se dedican a esa actividad.

Martin Wojtowicz y sus colaboradores (University of Lethbridge, Alberta,Canadá) utilizaron radiación en dosis bajas para impedir la neurogenia en

el hipocampo de ratas adultas y cuatro semanas más tarde, cuando ya nohabía neuronas nuevas, entrenaron a las ratas en un laberinto de agua. Lasratas volvieron al laberinto una, dos y cuatro semanas después del entre-namiento para comprobar la retención en la memoria. Las ratas irradiadasaprendieron el laberinto con la misma facilidad que las ratas no tratadas yobtuvieron resultados similares la primera semana, pero después de dos ycuatro semanas, su rendimiento fue significativamente peor.

Estos resultados, publicados en el número de enero de la revista Neuro-

science, muestran que se necesitan neuronas nuevas entre 4 y 28 díasde edad en el momento del entrenamiento para la adquisición de la memo-ria espacial a largo plazo. Las ratas tratadas recordaban con facilidad unlaberinto en el que podía utilizar pistas visuales, y la radiación inmediata-mente antes o después del entrenamiento no produjo efecto alguno. Elhallazgo confirma que la neurogenia desempeña una función en la for-mación y consolidación de la memoria espacial a largo plazo, dependientedel hipocampo 13.

96



El culpable habitual, en una nueva ubicación 98

Relación entre la alimentación y la demencia 99

Nuevos enfoques en el tratamiento dela enfermedad de Alzheimer 100

La función de las emociones en la memoria 102

Identificación de los sitios de recuperaciónde recuerdos en el cerebro 103

97

Trastornos del pensamiento y la memoria



En un año en el que los investigadores descubrieron nuevos datos sobrecómo se forman y se recuperan los recuerdos y en que los estudios clínicoscomenzaron a probar nuevas estrategias para detener el avance de lademencia, el estudio más importante se realizó con un modelo murino dela enfermedad de Alzheimer (EA).

El culpable habitual, en una nueva ubicaciónUno de los mayores retos a los que se enfrentan los científicos que investi-gan la enfermedad de Alzheimer es determinar si las placas y ovillos neuro-fibrilares que se forman en el cerebro de los pacientes son una causa de laenfermedad o un producto derivado de ella. Frank LaFerla y sus colabora-dores (University of California, Irvine) han encontrado algo que probable-

mente tendrá una gran trascendencia.

Anteriormente habían desarrollado un modelo murino de EA en el que losanimales desarrollaban placas y ovillos en todo el cerebro y presentabanproblemas de memoria y aprendizaje similares a los observados en huma-nos. En 2005, estos investigadores publicaron en la revista Neuron que losratones comenzaban a mostrar problemas de comportamiento a los4 meses de edad, antes de la aparición de las placas y las ovillos1.

Sin embargo, al estudiar detalladamente los cerebros de los ratones de4 meses de edad, observaron que el elemento básico del que se forman lasplacas, la proteína beta-amiloide, se acumulaba en el interior de las neuro-nas. Además, al tratar a los ratones con anticuerpos contra esta proteína,

98

Placas y ovillos:

¿causa o efecto?

Los estudios de las placas y los

ovillos que se forman en la enfer-

medad de Alzheimer indican que la

proteína beta-amiloide se acumula

primero en el interior de las neuro-

nas y posteriormente aparece fuera

de ellas. En esta imagen de tejido

del hipocampo aparece una placa,

más oscura, en la parte superior

izquierda; los ovillos aparecen comomanchas negras más pequeñas.



T r a s t o r

n o s d e l p e n s a m i e n t o y

l a m e m o r i adesaparecieron los depósitos en el interior de las neuronas y mejoró el

rendimiento de los animales en las tareas de memoria y aprendizaje.

Estos datos indican que la acumulación de proteína beta-amiloide es elproblema subyacente en la EA. Sorprendentemente, sin embargo, no sonlas placas «en el exterior» de las neuronas las que causan los problemas,sino los depósitos iniciales en su interior. El equipo propuso que la presen-cia de un exceso de proteína beta-amiloide en el interior de las neuronasimpide el movimiento normal a través de la célula de las señales necesariaspara el aprendizaje y la memoria. Las placas y ovillos, según parece, se for-man en una fase posterior de la enfermedad y probablemente agudizan losproblemas de memoria y aprendizaje que ya han empezado a producirse.

Relación entre la alimentación y la demencia La publicidad que sostiene que ciertos tipos de alimentos o vitaminas ayu-dan a evitar la demencia es bastante frecuente. En 2005, los investigadoresdescubrieron hechos que apoyan una de estas afirmaciones y niegan la otra.

En un estudio publicado en la revista Alzheimer’s & Dementia: The Journal

of the Alzheimer’s Association, María Corrada y sus colaboradores (Uni-versity of California, Irvine) descubrieron que un consumo elevado de ácido

fólico reducía el riesgo de aparición de enfermedad de Alzheimer2

. En elestudio Baltimore Longitudinal Study of Aging, participaron 579 volun-tarios mayores de 60 años sin demencia. Los participantes rellenaron undiario de los alimentos consumidos durante una semana normal pocodespués de registrarse para el estudio. Los investigadores analizaron ladieta de cada participante y calcularon su ingesta de vitaminas del com-plejo B, como el ácido fólico y las vitaminas B6 y B12, y antioxidantes,como las vitaminas E y C, y los carotenoides.

Después de una mediana de seguimiento de nueve años, 57 participanteshabían comenzado a padecer EA. Cuando los investigadores compararonlos datos del consumo de alimentos con la lista de las personas que sufríanEA, descubrieron que las personas que consumían al menos la cantidaddiaria recomendada de folato presentaban significativamente menos pro-babilidades de aparición de la enfermedad, pero no observaron ningunaasociación con el resto de los nutrientes.

Aún se desconoce cómo actúa el folato para proteger la función nerviosa.Los investigadores observaron que la utilización de complementos de 99



folato parece ser una forma eficaz de obtener cantidades adecuadas deeste nutriente.

Al mismo tiempo, Thomas Rea y sus colaboradores (University of Washington, Seattle) utilizaron información procedente de un estudio agran escala, el Cardiovascular Health Study, para evaluar la relación entrela utilización de estatinas, los fármacos que se utilizan para reducir los nive-les de colesterol, y el riesgo de EA 3. Algunos estudios epidemiológicosprevios indicaban que las estatinas podían reducir el riesgo de aparición dedemencia, pero los datos no eran concluyentes.

El equipo de Rea, en un artículo publicado en la revista Archives of Neuro-

logy, concluyó que el uso de estatinas no reduce el riesgo, después de

comparar el patrón de uso previo de estatinas y la demencia en 2798 parti-cipantes en el subestudio Cardiovascular Health Cognition. Todos los par-ticipantes eran mayores de 65 años y no sufrían demencia en el momentode su inclusión en el estudio.

La mayor media de edad de los participantes de este estudio en compara-ción con los estudios anteriores puede haber influido en los resultados.Los investigadores propusieron que el uso de estatinas a edades más tem-

pranas podría ser beneficioso.

Nuevos enfoques en el tratamiento dela enfermedad de AlzheimerEn los últimos años, los científicos han probado varias posibilidades devacunación para la enfermedad de Alzheimer; estos estudios continuaronen 2005. Dos grupos de investigadores presentaron resultados prelimi-nares de que la inyección de anticuerpos aislados de sangre de donantesen el torrente sanguíneo de los pacientes con EA mejora sus destrezas

cognitivas.

Anteriormente, Marc Weksler y Norm Relkin (Weill Cornell Medical Center,Nueva York) habían observado que los pacientes con EA presentaban con-centraciones inferiores a las normales de anticuerpos que se unen a la pro-teína beta-amiloide. Su hipótesis, por lo tanto, era que si transferían anti-cuerpos de personas sanas a estos pacientes, parte de la proteínabeta-amiloide se eliminaría y la evolución de la enfermedad podría ser más

lenta. Ya se utilizan anticuerpos purificados, conocidos como inmunoglo-bulinas intravenosas (IVIg), para el tratamiento de otras enfermedades.100



T r a s t o r


l a m e m o r i aPara comprobar su hipótesis, el equipo incluyó a ocho pacientes en un

estudio en fase I diseñado para evaluar la seguridad del fármaco 4. El fár-maco fue seguro y bien tolerado, según explicó el equipo en el congresoanual de la American Academy of Neurology, en abril de 2005. Aunque losestudios a pequeña escala de este tipo no están diseñados para probar laeficacia terapéutica, los resultados preliminares sugieren que podríatenerla. De los siete pacientes en los que se realizó un seguimientodurante un tiempo suficiente después del inicio del tratamiento farmacoló-gico, seis mostraron una mejora en las pruebas de función cognitiva. Elséptimo paciente no mostró una mejora, pero se frenó su deterioro. Losinvestigadores observaron una disminución de la cantidad de proteínabeta-amiloide en el líquido cefalorraquídeo, lo que indica que tambiéndisminuyó su concentración en el cerebro.

Es interesante señalar que el trabajo de Weksler y Relkin concuerda conun artículo publicado en el año 2004 en la revista Journal of Neurology,

Neurosurgery & Psychiatry por Richard Dodel y sus colaboradores 5. Estegrupo observó que cinco pacientes con EA mejoraban en las pruebascognitivas después del tratamiento con IVIg y que también mostrabanuna disminución de las concentraciones de proteína beta-amiloide en ellíquido cefalorraquídeo. Un aspecto importante es que no se observaron

reacciones adversas al fármaco en ninguno de los estudios. Los estudiosanteriores con vacunas destinadas a inducir la producción de anticuerposcontra la proteína beta-amiloide por parte del sistema inmunitario de lospacientes sí habían tenido complicaciones.

Ambos grupos de investigación están ampliando sus ensayos para incor-porar un mayor número de pacientes. Relkin y sus colaboradorestienen previsto comenzar un estudio para evaluar la eficacia, en el quealgunos pacientes reciban tratamiento con IVIg y otros recibirán infusiones

de placebo.

La patología de la EA es compleja y aunque muchos investigadores secentran en la acumulación anómala de proteína beta-amiloide en el cere-bro, otra característica importante es la pérdida de sinapsis y neuronas endeterminadas áreas del cerebro. Mark Tuszynski y sus colaboradores(University of California, San Diego) propusieron que la pérdida de sinap-sis y neuronas podría ser una causa importante del deterioro cognitivo, e

investigaron la posibilidad de frenar el avance de la enfermedad mediantela estimulación del crecimiento neuronal 6. 101



El equipo aisló y cultivó células cutáneas de ocho pacientes, todos ellos conEA leve. Después, les transfirieron el gen que codifica para el factor de cre-cimiento nervioso (NGF) e inyectaron las células con el gen de NGF hipe-ractivo al prosencéfalo basal de cada paciente. Si el experimento funcio-naba, como ocurre en los ratones, significaría que el NGF había inducido elcrecimiento neuronal, compensando las pérdidas causadas por la EA.

Dos pacientes sufrieron traumatismo cerebral debido al movimiento invo-luntario de la cabeza durante la inyección. En los seis pacientes restantes,la intervención se realizó sin problemas con anestesia general. Después deun plazo medio de seguimiento de 22 meses, se evaluó a los pacientes. Nose observaron efectos adversos del tratamiento a largo plazo. Según losresultados publicados en la revista Nature Medicine, estos seis pacientes

presentaron un declive más lento de la función cognitiva en las pruebasnormalizadas. Además, las imágenes obtenidas por tomografía de emisiónde positrones de los cerebros de los pacientes mostraron un aumento de lacirculación sanguínea en el área tratada, lo cual se correlaciona con unamayor actividad neuronal.

Uno de los pacientes que había sufrido traumatismo durante la interven-ción falleció por paro cardíaco cinco semanas después de la inyección de

las células. Al estudiar su cerebro, los investigadores observaron que elgen de NGF había estado activo y que las neuronas restantes habían for-mado nuevas conexiones cerca del lugar del tratamiento. Al igual que ocu-rre con el tratamiento de IVIg, no se ha demostrado la eficacia del trata-miento con el gen de NGF, pero los datos preliminares son prometedoresy justifican la realización de más estudios.

La función de las emociones en la memoria Los recuerdos que se forman de experiencias con una carga emocional

importante son más fuertes que otros de menor importancia emocional. Sesabe que la amígdala, el centro de procesamiento emocional en el cerebro,refuerza los recuerdos que tienen una importancia emocional. En 2005,Philip Shaw y sus colaboradores presentaron pruebas de que las vías derefuerzo entre la amígdala y otras partes del cerebro se establecen en eta-pas precoces del desarrollo 7.

Las personas que habían sufrido lesiones bilaterales en la amígdala antes

de la edad adulta eran capaces de recordar el material neutro mejor que elmaterial con carga emocional. Por el contrario, las personas que habían102



T r a s t o r


l a m e m o r i asufrido lesiones en la amígdala durante la edad adulta como resultado de

una intervención quirúrgica para controlar la epilepsia mantenían la capa-cidad de almacenar preferentemente el material con carga emocional.Estos datos, publicados en la revista Neurology, indican que existe unperiodo durante el desarrollo cerebral que tiene una importancia críticapara el establecimiento de las vías neuronales necesarias para distinguirentre los recuerdos neutros y los recuerdos con una carga emocionalimportante durante toda la vida.

Por su parte, Elizabeth Kensinger y Daniel Schacter (Harvard University)publicaron en la revista Neuropsychologia que la amígdala y la corteza orbito-frontal izquierda participan no sólo en la codificación de los recuerdos deimportancia emocional, sino también en su recuperación 8. Para averiguar

qué regiones se encontraban implicadas en la recuperación de los recuerdosneutros y con carga emocional, el equipo mostró a un grupo de voluntariosuna lista aleatoria de palabras neutras (como «rana») y otras que provocabaninquietud o atención (como «ataúd»), y les pidió que formaran una imagenmental de las mismas. La mitad de las palabras iba seguida de una imagen delobjeto, mientras que la otra mitad iba seguida por una pantalla en blanco.En la tercera parte del experimento, se mostraron varias imágenes a losvoluntarios y se les preguntó si habían visto antes los objetos en el grupo de

sólo palabras, en el grupo de palabras o imágenes, o en ninguno de los dos.

Esta última parte se realizó durante la obtención de una resonancia magné-tica, que permitió a Kensinger y Schacter observar qué áreas del cerebroparticipaban en la recuperación precisa del recuerdo. El hipocampo ante-rior izquierdo se activaba durante el recuerdo preciso de ambos tipos deobjetos; sin embargo, la amígdala derecha y la corteza orbitofrontalizquierda sólo se activaban durante el recuerdo de los objetos emocio-nales. Por su parte, el recuerdo de los objetos neutros activaba la corteza

prefrontal inferolateral y el hipocampo posterior derecho.

El hecho de que se activaran regiones diferentes según el tipo de recuerdosignifica que estos recuerdos no sólo se codifican de manera diferente enel cerebro, sino que también vuelven al exterior a través de vías distintas.

Identificación de los sitios de recuperaciónde recuerdos en el cerebro

Algunos estudios de comportamiento sugieren que se utilizan diferentesvías neuronales para recordar los objetos que conocemos y con los que 103



estamos familiarizados, y para recordar si hemos visto un objeto o cuándolo hemos visto. Para averiguar exactamente qué regiones se encuentranimplicadas y hasta qué punto se superponen esas vías, Andrew Yonelinas(University of California, Davis) y sus colaboradores diseñaron un experi-mento para diferenciar estas actividades mediante imágenes de resonan-cia magnética funcional 9.

El estudio se realizó en dos fases, con voluntarios sometidos a RM enambos casos. En la primera fase se les mostró una serie de palabras y se lespidió que indicaran si se trataba de un objeto concreto o de un conceptoabstracto. En la segunda fase se les mostró otra serie de palabras queincluía algunas de la primera lista y otras nuevas. En este caso, se pidió alos voluntarios que indicaran si podían recordar algo específico sobre la

palabra, como su aspecto en la pantalla, o en qué estaban pensandocuando la vieron por primera vez. Si no recordaban nada específico,debían señalar en una escala de 1 a 4 hasta qué punto estaban seguros dehaber visto la palabra en la primera fase.

El equipo de investigación publicó en la revista Journal of Neuroscience

que se utilizan diferentes regiones del cerebro para los diferentes tipos derecuerdos. La recuperación activaba la región anteromedial de la corteza

104

Regiones para recordar

La imagen que aparece en la pantalla detrás de la investigadora Martina Piefke compara

el cerebro masculino y femenino en un ejercicio de recordar. El equipo de Piefke

observó que los varones y las mujeres utilizan diferentes partes del cerebro para recor-dar hechos con una carga emocional que les hayan sucedido.



T r a s t o r


l a m e m o r i aprefrontal, la corteza parietal lateral y la corteza cingulada posterior. La

familiaridad se procesaba en las regiones laterales de la corteza prefrontal,en la corteza parietal superior y en el precúneo. El hipocampo participabaen los recuerdos específicos, pero su actividad era menor cuando el objetoera más conocido y mayor cuando la familiaridad era menor.

En un estudio relacionado, Martina Piefke y sus colaboradores (Institut fürMedizin Forschungszentrum, Jülich, Alemania) publicaron en Human

Brain Mapping que las regiones cerebrales implicadas en el recuerdo deacontecimientos autobiográficos emocionales, parte de la memoria episó-dica, son diferentes en varones y mujeres 10. Previamente se habían identi-ficado numerosas diferencias de procesamiento neuronal entre los sexos;por ejemplo, los varones superan a las mujeres en las tareas espaciales,

mientras que las mujeres son mejores en las tareas verbales. Además, lasmujeres tienden a presentar recuerdos más detallados y con mayor inten-sidad emotiva de acontecimientos pasados en su vida. Sin embargo, no sehabían explorado las diferencias neuronales que subyacen a estas obser-vaciones. Hay dos teorías principales que intentan explicar el mayor deta-lle de los recuerdos de las mujeres: según una de ellas, las mujeres experi-mentan los acontecimientos con mayor intensidad y, en consecuencia, loscodifican de manera más eficaz,; según la otra, las mujeres utilizan un estilo

cognitivo distinto que afecta al almacenamiento y la recuperación de losacontecimientos.

En su estudio, el grupo de Piefke preguntó a diez varones y a diez mujeressobre acontecimientos emocionalmente positivos y negativos recientes yen su niñez. Los investigadores no observaron diferencias en la capacidadde los sujetos para recordar los acontecimientos. Sin embargo, la actividadde algunas regiones del cerebro sí varió de un sexo a otro durante lastareas. Tanto los hombres como las mujeres utilizaron numerosas regiones

del cerebro en dicho recuerdo, pero los varones mostraron más activaciónen la circunvolución parahipocámpica izquierda en comparación con lasmujeres en todos los tipos de tareas de memoria (negativas y positivas,recientes y antiguas). Por su parte, las mujeres mostraron una mayor acti-vación de la corteza prefrontal dorsolateral derecha con todos los tipos deestímulo y en la corteza insular derecha durante la recuperación de recuer-dos negativos o más antiguos.

Puesto que el equipo no observó diferencias estadísticamente significa-tivas entre hombres y mujeres en cuanto a su capacidad para recordar los 105





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AGID Yves* Hôpital de la Salpêtrière, Paris, France

AGUZZI Adriano University of Zurich, Switzerland ANDERSEN Per* University of Oslo, Norway

ANTUNES João Lobo University of Lisbon, Portugal

AUNIS Dominque INSERM Strasbourg, France

AVENDAÑO Carlos University of Madrid, Spain

BADDELEY Alan University of York, UK

BARDE Yves-Alain* University of Basel, Switzerland

BELMONTE Carlos Instituto de Neurosciencias,

Alicante, Spain.BENABID Alim-Louis INSERM and Joseph Fourier

University of Grenoble, France

BEN-ARI Yehezkel INSERM-INMED, Marseille,

France

BENFENATI Fabio University of Genova, Italy

BERGER Michael University of Vienna, Austria

BERLUCCHI Giovanni* Università degli Studi di

Verona, Italy

BERNARDI Giorgio University Tor Vergata-Roma,

Italy

BERTHOZ Alain* Collège de France, Paris, France

BEYREUTHER Konrad* University of Heidelberg,

Germany

BJÖRKLUND Anders* Lund University, Sweden

BLAKEMORE Colin* Medical Research Council, UK

BOCKAERT Joel CNRS, Montpellier, France

BORBÉLY Alexander University of Zurich,

Switzerland

BRANDT Thomas University of Munich, Germany

BRUNDIN Patrik Lund University, Sweden

BUDKA Herbert University of Vienna, Austria

BURES Jan* Academy of Sciences, Prague, Czech

Republic

BYSTRON Irina University of St Petersburg, Russia

CARLSSON Arvid University of Gothenburg,

Sweden

CHANGEUX Jean-Pierre Institut Pasteur, Paris,France

CHERNISHEVA Marina University of St

Petersburg, Russia

CHVATAL Alexandr Institute of Experimental

Medicine ASCR, Prague, Czech Reuplic

CLARAC François CNRS, Marseille, France

CLEMENTI Francesco* University of Milan, Italy

COLLINGRIDGE Graham* University of Bristol, UK

CUÉNOD Michel* University of Lausanne,

Switzerland

CULIC Milka University of Belgrade, Yugoslavia

DAVIES Kay* University of Oxford, UK

DELGADO-GARCIA Jose Maria Universidad

Pablo de Olavide, Seville, Spain; President of the

Spanish Neuroscience Society

DICHGANS Johannes University of Tübingen,

Germany

DOLAN Ray University College, London, UK

DUDAI Yadin* Weizmann Institute of Science,

Rehovot, Israel

ELEKES Károly Hungarian Academy of Sciences,

Tihany, Hungary; President of the Hungarian

Neuroscience Society

ESEN Ferhan Osmangazi University, Eskisehir,

Turkey

EYSEL Ulf Ruhr-Universität Bochum, Germany

FERRUS Alberto* Instituto Cajal, Madrid,

Spain

FIESCHI Cesare University of Rome, Italy

FOSTER Russell University of Oxford, UK

FRACKOWIAK Richard* University College

London, UK; President of the British Neuroscience

Association

FREUND Hans-Joachim* University of Düsseldorf,

Germany

FREUND Tamás University of Budapest, Hungary;

President of FENS

FRITSCHY Jean-Marc University of Zurich,Switzerland

Members of EDAB



GARCIA-SEGURA Luis Instituto Cajal, Madrid,

Spain

GISPEN Willem* University of Utrecht, The

Netherlands

GJEDDE Albert* Aarhus University Hospital,

Denmark

GLOWINSKI Jacques Collège de France, Paris,

France

GREENFIELD Lady Susan The Royal Institution of

Great Britain, London, UK

GRIGOREV Igor Institute of Experimental Medicine,

St Petersburg, Russia

GRILLNER Sten* Karolinska Institute, Stockholm,

Sweden

HARI Riitta* Helsinki University of Technology,Espoo, Finland

HARIRI Nuran University of Ege, Izmir, Turkey;

President of the Turkish Neuroscience Society

HERMANN Anton University of Salzburg, Austria

HERSCHKOWITZ Norbert* University of Bern,

Switzerland

HIRSCH Etienne Hôpital de la Salpêtrière, Paris,

France

HOLSBOER Florian* Max-Planck-Institute of

Psychiatry, Munich, Germany HOLZER Peter University of Graz, Austria

HUXLEY Sir Andrew* University of Cambridge, UK

INNOCENTI Giorgio Karolinska Institute,

Stockholm, Sweden

IVERSEN Leslie University of Oxford, UK

IVERSEN Susan* University of Oxford, UK

JACK Julian* University of Oxford, UK JEANNEROD Marc* Institut des Sciences

Cognitives, Bron, France

JOHANSSON Barbro Lund University, Sweden

KACZMAREK Leszek Nencki Institute of

Experimental Biology, Warsaw, Poland.

KASTE Markku University of Helsinki, Finland

KATO Ann Centre Médical Universitaire, Geneva,

Switzerland

KENNARD Christopher Imperial College School of Medicine, London, UK

KERSCHBAUM Hubert University of Salzburg,

Austria

KETTENMANN Helmut Max-Delbrück-Centre for

Molecular Medicine, Berlin, Germany

KORTE Martin Technical University Braunschweig,

Germany

KOSSUT Malgorzata* Nencki Institute of

Experimental Biology, Warsaw, Poland.

KOUVELAS Elias University of Patras, Greece

KRISHTAL Oleg* Bogomoletz Institute of

Physiology, Kiev, Ukraine

LANDIS Theodor* University Hospital Geneva,

Switzerland

LANNFELT Lars University of Uppsala,Sweden

LAURITZEN Martin University of Copenhagen,Denmark

LERMA Juan Instituto de Neurociencias, CSIC-

UMH, Alicante, Spain

LEVELT Willem* Max-Planck-Institute for

Psycholinguistics, Nijmegen, The Netherlands

LEVI-MONTALCINI Rita* EBRI, Rome, Italy

LIMA Deolinda University of Porto, Portugal

LOPEZ-BARNEO José* University of Seville, Spain

MAGISTRETTI Pierre J.* University of Lausanne,

Switzerland

MALACH Rafael Weizmann Institute of Science,

Rehovot, Israel

MATTHEWS Paul University of Oxford, UK

McDONALD William* Royal College of Physicians,

London, UK

MEHLER Jacques* SISSA, Trieste, Italy.

MELAMED Eldad Tel Aviv University, Israel

MONYER Hannah* University Hospital of

Neurology, Heidelberg, Germany

MORRIS Richard* University of Edinburgh,

Scotland; President-elect FENS

NEHER Erwin Max-Planck-Institute for Biophysical

Chemistry, Göttingen, Germany

NIETO-SAMPEDRO Manuel* Instituto Cajal,

Madrid, Spain

NOZDRACHEV Alexander State University of St Petersburg, Russia



OERTEL Wolfgang* Philipps-University, Marburg,

Germany

OLESEN Jes Glostrup Hospital, Copenhagen,

Denmark; Chairman European Brain Council

ORBAN Guy* Catholic University of Leuven, Belgium

PARDUCZ Arpad Institute of Biophysics, Biological

Research Center of the Hungarian Academy of

Sciences, Szeged, Hungary

PEKER Gonul University of Ege Medical School,

Izmir, Turkey.

PETIT Christine Institut Pasteur & Collège de

France, Paris, France

POCHET Roland Université Libre de Bruxelles,

Belgium

POEWE Werner Universitätsklinik für Neurologie,Innsbruck, Austria

POULAIN Dominique Université Victor Segalen,

Bordeaux, France; President of the French

Neuroscience Society

PROCHIANTZ Alain CNRS and Ecole Normale

Supérieure, Paris, France

PYZA Elzbieta Jagiellonian University, Krakow,

Poland

RAFF Martin* University College London, UK

RAISMAN Geoffrey Institute of Neurology,

University College London, UK

RIBEIRO Joaquim Alexandre University of

Lisbon, Portugal

RIZZOLATTI Giacomo* University of Parma, Italy

ROSE Steven The Open University, Milton Keynes,

UK

ROTH Sir Martin* University of Cambridge, UK

ROTHWELL Dame Nancy University of Manchester, UK

RUTTER Sir Michael King’s College London, UK

SAKMANN Bert Max-Planck-Institute for Medical

Research, Heidelberg, Germany

SCHWAB Martin* University of Zurich, Switzerland

SEGAL Menahem Weizmann Institute of Science,

Rehovot, Israel

SEGEV Idan Hebrew University, Jerusalem, Israel SHALLICE Tim* University College London, UK

SINGER Wolf* Max-Planck-Institute for Brain

Research, Frankfurt, Germany

SMITH David University of Oxford, UK

SPEKREIJSE Henk* University of Amsterdam,

The Netherlands

SPERK Günther University of Innsbruck, Austria STEWART Michael The Open University, Milton

Keynes, UK

STOERIG Petra* Heinrich-Heine University,

Düsseldorf, Germany

STRATA Pierogiorgio* University of Turin, Italy

SYKOVA Eva Institute of Experimental Medicine

ASCR, Prague, Czech Republic

THOENEN Hans* Max-Planck-Institute for

Psychiatry, Martinsried, Germany

TOLDI József University of Szeged, Hungary

TOLOSA Eduardo University of Barcelona, Spain

TSAGARELI Merab Beritashvili Institute of

Physiology, Tblisi, Republic of Georgia

VETULANI Jerzy Institute of Pharmacology,

Krakow, Poland

VIZI Sylvester* Hungarian Academy of Sciences,

Budapest, Hungary

WALTON Lord of Detchant* University of

Oxford, UK

WINKLER Hans* Austrian Academy of Sciences,

Innsbruck, Austria

WOLLBERG Zvi Hebrew University, School of

Medicine, Israel

ZEKI Semir* University College London, UK

ZILLES Karl* Heinrich-Heine-University,Düsseldorf, Germany

*original signatory to the EDAB Declaration



Federation of European Neuroscience SocietiesPresidents / Term Members

ARTIGAS Francesc Spanish Society of

Neuroscience, University of Barcelona, Spain

BARTH Friedrich G. Austrian Academy of Sciences, Austria

BOER Gerard Dutch Neurofederation, Netherlands

Institute for Brain Research The Netherlands

BRESJANAC Marja Slovenian Neuroscience

Association (SINAPSA), Ljubljana, Slovenia

CASTRÉN Eero Brain Research Society of Finland,

University of Helsinki, Finland

DE SCHUTTER Erik Belgian Society for

Neuroscience, University of Antwerp, Belgium

DI CHIARA Gaetano University of Cagliari,

FRANDSEN Aase Danish Society for Neuroscience,

Copenhagen University Hospital, Denmark

HEISS Dieter European Federation of Neurological

Societies, University of Köln, Germany

HOFFMANN Klaus-Peter German Neuroscience

Society, Ruhr-Universität Bochum, Germany

HUCHO Ferdinand European Society for

Neurochemistry, Freie Universität Berlin, Germany

KHECHINASHVILI Simon Georgian Neuroscience

Association, Beritsashvili Institute of Physiology,

Tblisi, Republic of Georgia

KOSTOVIC Ivica Institute for Brain Research,

Zagreb, Croatia

MENDLEWICZ Julien European College of

Neuropsycopharmacology, ULB Erasme Hospital,

Brussels, Belgium

PRZEWLOCKI Ryszard Polish Neuroscience

Society, Polish Academy of Sciences, Krakow,Poland

ROUGON Geneviève Institut de Biologie du développement de Marseille CNRS, France

ROUILLER Eric M. Swiss Society of Neuroscience,

University of Fribourg, Switzerland

SAGVOLDEN Terje Norwegian Neuroscience

Society, University of Oslo, Norway

SEBASTIÃO Ana Portuguese Society for

Neuroscience, University of Lisbon, Portugal

STYLIANOPOULOU Fotini Hellenic Society for

Neuroscience, University of Athens, Greece

SYKA Josef Czech Neuroscience Society, Academy of Sciences, Prague, Czech Republic

WOLLBERG Zvi Israel Society for Neuroscience,

Tel Aviv University, Israel

ZAGREAN Leon National Neuroscience Society of

Romania, Carol Davila University of Medicine,

Bucharest, Romania

May 2006



Documents

Actualizaciones de Neuroimagen 2006