Adaptations posologiques des antibiotiques en cas de ?· loge hépatique). Traitement AB . par : - Ceftazidime…

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    10-Sep-2018

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  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 1

    Adaptations Adaptations posologiquesposologiques ddeses antibiotiquesantibiotiques

    en en cascas de BMI de BMI extrmesextrmesFranoise Van BambekeUniversit catholique de Louvain

    Louvain Drug Research Institute et centre de pharmacie cliniquewww.facm.ucl.ac.be

    www.farm.ucl.ac.be/cfcl

    BMI extrmes : de la pratique quotidienne la pharmacocintique des antibiotiquesJeudi 27 mai 2010 - Bierset (Lige)

    http://www.facm.ucl.ac.be/http://www.farm.ucl.ac.be/cfcl

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 2

    Poids et maladies infectieuses

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 3

    Infection chez chez un obse (1/2)Patiente de 72 ans, USIAntcdents : Ulcre gastrique, Tumeur du pancras, Embolie pulmonaire, Portage MRSA (nez)Obsit morbide (130 kg pour 152 cm) BMI calcul 56 kg/m2

    Motif dadmission :Surveillance post-opratoire dune duodno-pancratectomie selon Whipple.

    Mdicaments ladmission :Omeprazole 20 mg 1x/j

    Sjour : Le lendemain de ladmission la patiente prsente un choc hmorragique majeur

    avec une chute de lhmoglobine 6 g/dl (laparotomie exploratrice saignement actif au niveau dune branche de la portion proximale de lartre splnique).

    Syndrome fbrile persistant dans le dcours de cette deuxime intervention ; hmoculture positive pour Enterococcus faecium. Le foyer dorigine de cette septicmie est peu vident.

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 4

    Infection chez chez un obse (2/2) Reprise chirurgicale et traitement AB par :

    - Vancomycine : perfusion continue 2 g dose de charge + perfusion continue; cible 25 mg/L (dose 4 g/j en moyenne)

    - Ciproxine 400 mg IV 3x/jDure de lantibiothrapie de 8 jours aprs la dernire reprise.

    Trois jours aprs arrt des antibiotiques la patiente dveloppe frissons et T. Une hmoculture revient positive Pseudomonas aeruginosa multi S / Cipro R (survenant dans le dcours des manipulations de mise en place de drains dans la loge hpatique).Traitement AB par :

    - Ceftazidime perfusion continue (bolus de 2 g + perfusion continue de 6g/j)

    Nouvelle hmoculture positive 4 jours plus tard avec la prsence dun Pseudomonas multi R mais sensible au Meropenem.

    Traitement AB par :- Meropenem 2g 3x/j

    Dure totale de lantibiothrapie par Meropenem de 8 jours.Bonne volution clinique par la suite.

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 5

    Lobsit : une fatalit de lvolution ?

    gntiques ? psychologiques ?

    environnementaux ?

    biochimiques ?

    culturels ?

    Facteurs

    socio-conomiques ?

    iatrognes ?

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 6

    Obsit : dfinition

    classe BMI (kg/m2)

    malnutrition < 16.5

    maigreur < 18.5

    poids normal < 25

    sur-poids < 30

    obsit (I) < 35

    obsit (II) < 40

    obsit (III)

    40

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 7

    Surpoids et maladies infectieuses

    X

    Falagas & Kompoti, Lancet Infect. Dis. (2006) 6:438-46

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 8

    Surpoids et maladies infectieuses

    Falagas & Kompoti, Lancet Infect. Dis. (2006) 6:438-46

    Infections nosocomiales immobilisation, matriel inadapt, sjour prolong

    stress post-opratoire

    risque de bactrimie

    Infections de plaies chirurgicales

    tissu adipeux, traumatisme local ;

    oxygnation de la plaie

    Infections cutanes leptine implique dans la rparation tissulaire

    Infections de la cavit buccale modification de la flore buccale (alimentation)

    Infections respiratoires apne du sommeil,

    capacit pulmonaire

    Infections digestives statose

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 9

    Malnutrition : causes dans notre socit

    Mary Muir, www.huntleigh.co.uk/admin/files/20081017131720.pdf

    psychologiques ? socio-culturelles ?

    pathologiques ?

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 10

    Manutrition et maladies infectieuses

    Mary Muir, www.huntleigh.co.uk/admin/files/20081017131720.pdf

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 11

    Mesures: il y a poids et poids

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 12

    -lactames : un exemple pratique (1/2) Patiente de 53 ans, USI.Antcdents : Hypothyroidie, Diabte de type 2, HTA, Hypercholestrolmie,

    Insuffisance rnale chronique Obsit morbide (121 kg pour 163 cm) BMI 45,5 kg/m2

    Motif dadmission :

    Transfert dun autre hpital o la patiente avait t admise deux jours auparavant pour une hernie abdominale trangle ncessitant un traitement chirurgical, dans le dcours duquel la patiente dveloppe une pritonite secondaire. Les hmocultures avaient montr la prsence de Proteus mirabilis et E. coli (tous deux multi S) par la suite.Remarque : le transfert motiv pour des raisons logistiques (Scanner trop petit !).

    Mdicaments ladmission (transfert):- L Thyroxine 300 g/j- Support vasopresseur (sevr)- Sdatifs : Midazolam et Propofol- AB : pipracilline-Tazobactam 2g/0,25g IV 3x/j

    Fluconazole IV 400 mg 1x/j

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 13

    -lactames : un exemple pratique (2/2)

    Sjour :Ds ladmission, rvision des doses dantibiotiques :

    pipracilline-tazobactam 2g (pipracilline) - 0,25 g (tazobactam) IV 3x/j Fluconazole IV 400 mg 1x/j

    Cratinine=2,5 mg/dl

    -

    du Tazocin 4,5 g 4x /j-

    du Fluconazole IV 800 mg 1x/j

    Bon dcours clinique

    sous-estim car calcul sur base du poids idal !

    sexe size (cm) size (m) TBW (kg) BMI IBW LBW AJBW PNW

    F 153 1.53 121 51.7 45.9 36.9 76.0 47.8

    Clcr = 50 ml/min

    sur-estim ?

    Clcr = 19 ml/min

    sous-estim ?

    Clcr = 37 ml/min

    mieux ?

    -

    du Tazocin 4,5 g 4x /j-

    du Fluconazole IV 800 mg 1x/j

    Bon dcours clinique

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 14

    Comment valuer le poids ?

    BMI: Body Mass Index (Indice de Quetelet)

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 15

    Comment valuer le poids ?

    IBW: Ideal Body Weight

    IBW = 45.4 kg + 0.89 (height (cm) 152.4)

    IBW = 49.9 kg + 0.89 (height (cm) 152.4)

    tient compte du sexe et de la taille, MAIS pas de la composition corporelle

    Devine, Drug Intell Clin Pharm (1974) 8: 650-656

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 16

    Comment valuer le poids ?

    LBW: Lean Body Weight

    LBW = 1.07 TBW* 0.0148 x BMI x TBW

    LBW = 1.10 TBW* 0.0128 x BMI x TBW

    reprsente le poids des fluides extracellulaires, muscles, os et organes vitaux

    MAIS inexact pour poids /tailles extrmes

    * TWB: Total Body Weight

    Janmahasatian et al. Clin Pharmacokin. (2005) 44:1051-65

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 17

    Comment valuer le poids ?

    LBW: Lean Body Weight #

    LBW = 9270 TBW* / 8780 + 244 x BMI

    LBW = 9270 TBW* / 6680 + 216 x BMI * TWB: Total Body Weight

    # Sur base dun modle bas sur des donnes dimpdence biolectriqueJanmahasatian et al. Clin Pharmacokin. (2005) 44:1051-65

    formule plus exacte pour poids /tailles extrmes

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 18

    Comment valuer le poids ?

    AjBW: Estimated Adjusted Body Weight

    AjBW = IBW + DWCF* x (TBW - IBW)

    excs de poids

    Dufful et al. Clin Pharmacokin. (2004) 43:1167-78

    aussi appel Dosing Weight , car dvelopp pour caractriser le profil PK de mdicaments en enlevant la masse superflue

    * Dosing Weight Correction Factor

    ~ 0.4

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 19

    Comment valuer le poids ?

    PNW: Predicted Normal Weight

    PNW = 1.75 TBW 0.0242 x BMI x TBW 12.6

    PNW = 1.57 TBW 0.0183 x BMI x TBW 10.5

    Dufful et al. Clin Pharmacokin. (2004) 43:1167-78

    dvelopp pour caractriser le profil PK de mdicamentsinclus la masse grasse normale

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 20

    Brouill avec les maths ?

    http://www.globalrph.com/ibw_calc.htm

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 21

    Weight calculator

    sexe size (cm) size (m) TBW (kg) BMI IBW LBW AJBW PNW

    F 160 1.6 52 20.3 52.2 40.0 52.1 52.8160 1.6 80 31.3 52.2 48.6 63.3 66.9

    M 175 1.75 71 23.2 70.0 57.0 70.4 70.8175 1.75 100 32.7 70.0 68.2 82.0 86.7

    BMI Body Mass IndexIBW Ideal Body WeightLBW Lean Body weightAJBW Adjusted Body WeightPNW Predicted Normal Weight

    Brouill avec les maths ?

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 22

    Weight calculator

    sexe size (cm) size (m) TBW (kg) BMI IBW LBW AJBW PNW

    F 160 1.6 52 20.3 52.2 40.0 52.1 52.8160 1.6 80 31.3 52.2 48.6 63.3 66.9

    M 175 1.75 71 23.2 70.0 57.0 70.4 70.8175 1.75 100 32.7 70.0 68.2 82.0 86.7

    BMI Body Mass IndexIBW Ideal Body WeightLBW Lean Body weightAJBW Adjusted Body WeightPNW Predicted Normal Weight

    Brouill avec les maths ?

    IBW indpendant

    du TBW

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 23

    Weight calculator

    sexe size (cm) size (m) TBW (kg) BMI IBW LBW AJBW PNW

    F 160 1.6 52 20.3 52.2 40.0 52.1 52.8160 1.6 80 31.3 52.2 48.6 63.3 66.9

    M 175 1.75 71 23.2 70.0 57.0 70.4 70.8175 1.75 100 32.7 70.0 68.2 82.0 86.7

    BMI Body Mass IndexIBW Ideal Body WeightLBW Lean Body weightAJBW Adjusted Body WeightPNW Predicted Normal Weight

    Brouill avec les maths ?

    LBW

    avec TBW

    20-40 % excs de poids ~ masse maigre

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 24

    Brouill avec les maths ?

    Weight calculator

    sexe size (cm) size (m) TBW (kg) BMI IBW LBW AJBW PNW

    F 160 1.6 52 20.3 52.2 40.0 52.1 52.8160 1.6 80 31.3 52.2 48.6 63.3 66.9

    M 175 1.75 71 23.2 70.0 57.0 70.4 70.8175 1.75 100 32.7 70.0 68.2 82.0 86.7

    BMI Body Mass IndexIBW Ideal Body WeightLBW Lean Body weightAJBW Adjusted Body WeightPNW Predicted Normal Weight

    AjBW et PNW

    avec TBW

    utiles pour les ajustements PK

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 25

    Poids et pharmacocintique

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 26

    Vancomycine : un exemple pratique

    numadm nom prnomDate de la

    Conc PConc

    Plasm.Dose

    administreDose

    recommande Creat GFRPI MO

    USU31 S_ORTHO 15/02/10 13.57 1000 2x 800 3x 0.49 13156 ans femme 18/02/10 14.9 1000 2x 800 3x 0.52 122Germe : MRSA 22/02/10 20.29 1500 2x 1000 3xProthse de genou infecteReprise 25/02/10 19.67 1500 2x 1100 3x

    01/03/10 20.1 1500 2x 1100 3xPoids ; 100Kg pour 156 cm 04/03/10 19.5 1500 3x 1500 3x 0.57 110Obse 08/03/10 21.06 1500 3x 1000 4x ou 3,5/24h 0.65 94VAMYSIN FL.INJ. 500MG 11/03/10 24.94 1500 3x 1750 2x 0.53 119

    dose ! frquence !

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 27

    Poids et paramtres PK

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    Temps (h)

    Profil PK chez un patient standard

    abso

    rptio

    n

    dist

    ribut

    ion

    elim

    inat

    ion

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 28

    6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    Temps (h)

    Mais quest-ce quun patient standard ?

    0

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 29

    Poids, physiologie et paramtres PK

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    Temps (h)

    masse corporelle (maigre et grasse)

    volume circulant et fonction cardiaque

    clairance rnale fonction hpatique altre taux de protines sriques modifi

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 30

    Poids et paramtres PK

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    Temps (h)

    Profil PK chez un patient standard

    abso

    rptio

    n

    dist

    ribut

    ion

    elim

    inat

    ion

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 31

    Poids et paramtres PK

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    Temps (h)

    abso

    rptio

    n

    dist

    ribut

    ion

    elim

    inat

    ion

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 32

    Poids et absorption

    Mal connu !

    voie orale :

    flux sanguin splanchnique injections intramusculaires ~ injections intralipomateuses

    MAIS consquences sur labsorption non caractrises

    Alexander et al. Cardiovasc. Res. Center Bull. (1962-63) 1:39-44; Cockshott et al. N Engl J Med. (1982) 307:356-8.

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 33

    Poids et paramtres PK

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    Temps (h)

    abso

    rptio

    n

    dist

    ribut

    ion

    elim

    inat

    ion

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 34

    Distribution des mdicaments

    Volume de distributionCompartiment central (sang)(3 L plasma)

    tissus

    compartiments intracellulaires

    (25 L eau)

    liquides extracellulaires (8 L)

    Vd 0.05 L/kg

    Vd 0.2 L/kg

    Vd 0.6 L/kg

    > 1 L/kgAccumulation tissulaire

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 35

    Volume de distribution des antibiotiques

    aminoglycosides

    -lactames

    glycopeptides

    tetracyclines

    fluoroquinolones

    macrolides

    rifampicine

    0.2

    1

    2 et +

    0.5

    accumulation cellulaire

    distribution extracellulaire

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 36

    Solubilit des antibiotiques

    -lactames glycopeptides aminoglycosides polymyxines fosfomycine

    fluoroquinolones macrolides lincosamides tetracyclines oxazolidinones co-trimoxazole rifampicine chloramphnicol

    Falagas & Karageorgopoulos, Lancet (2010) 375: 248-51

    hydro

    lipo

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 37

    Solubilit des antibiotiques et PK

    -lactames glycopeptides aminoglycosides polymyxines fosfomycine

    Hanley et al. Clin. Pharmacokin. (2010) 49: 71-87

    hydro

    normal obse

    volume de distribution faiblement (30 % eau dans tissu adipeux)

    compartiment

    profond

    =compartiment

    central

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 38

    Solubilit des antibiotiques et PK

    normal

    fluoroquinolones macrolides lincosamides tetracyclines oxazolidinones co-trimoxazole rifampicine chloramphnicol

    lipo

    volume de distribution chez obse concentration circulante

    Hanley et al. Clin. Pharmacokin. (2010) 49: 71-87

    compartiment

    profond

    =compartiment

    central

    obse

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 39

    Poids et liaison aux protines

    Chez les patients obses: pas de modification de lalbumine

    1 -glycoprotine acide

    lipoprotines

    triglycrides, cholestrol et acides gras

    peuvent dplacer les mdicaments de leur liaison lalbumine !

    U. Theuretzbacher, ISAP 2008

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 40

    Antibiotiques et liaison aux protines

    U. Theuretzbacher, ISAP 2008

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 41

    Poids et paramtres PK

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    Temps (h)

    abso

    rptio

    n

    dist

    ribut

    ion

    elim

    inat

    ion

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 42

    Poids et fonctions dlimination

    Chez les patients obses:

    peu de modification des ractions de Phase I MAIS

    CYP2E1 et

    CYP3A4

    des ractions de Phase II (conjugaison)

    clairance la cratinine

    Pas de consensus sur le calcul des clairances chez les patients obses !

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 43

    Poids et fonctions dlimination

    Estimation de la clairance la cratinine chez les patients obses

    Cockroft & Gault (140-ge) x TBW72 x Cr. Ser

    Cockroft & Gault modifi (140-ge) x IBW ou (140-ge) x AjBW72 x Cr. Ser 72 x Cr. Ser

    Salazar-Corcoran (146-ge) x [(0.287 x TBW) + (9.75 x taille [m] 2)]60 x Cr. Ser

    (137-ge) x [(0.285 x TBW) + (12.1 x taille [m] 2)]51 x Cr. Ser

    Cockroft & Gault. Nephron (1976) 16:31-41Lake. Pharmacotherapy (1985) 5:340-4

    Calculateur: http://www.globalrph.com/salazar.cgi

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 44

    Que faire en pratique ?

    Bearden & Rodvold. Clin. Pharmacokin. (2000) 38: 415-26

    Exemple: diverses quations pour calculer la dose de vancomycine

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 45

    Dosage des antibiotiques et BMI

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 46

    PK/PD pour loptimisation des doses

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    MIC

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 47

    PK/PD pour loptimisation des doses

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    MIC

    PIC / MIC

    aminoglycosides

    PIC / MIC = 8

    or pic = dose / Vd

    dose = MIC x 8 x Vd

    Efficacit

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 48

    PK/PD pour loptimisation des doses

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    MIC

    TROUGH

    aminoglycosides

    T 1/2 = 0.693 x Vd / Cl

    intervalle de dose non modifi

    Toxicit

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 49

    PK/PD pour loptimisation des doses

    0 6 18 2412

    Con

    cent

    ratio

    n (

    g/m

    L)

    MIC

    TROUGH

    aminoglycosides

    T 1/2 = 0.693 x Vd / Cl

    intervalle de dose non modifi

    Toxicit

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 50

    Aminoglycosides: ajustement de dose

    Bearden & Rodvold. Clin. Pharmacokin. (2000) 38: 415-26

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 51

    Aminoglycosides: ajustement de dose

    AjBW = IBW + 0.4 x (TBW-IBW)

    Bearden & Rodvold. Clin. Pharmacokin. (2000) 38: 415-26

  • 27/05/2010 PK-PD - BMI extrmes 52

    Aminoglycosides: ajustement de dose

    AjBW...

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