Addiction et conséquences cognitivo-comportementales :Quelles perspectives pharmacologiques ?

R. Bordet

EA1046-Département de Pharmacologie Médicale

PIRCAd

Alcool : des effets paradoxaux

Alcool & conséquences cognitivo-comportementales

Fœtus/NN

Alcool

Conséquences :• retard / apprentissage• impulsivité• vulnérabilité à l’addiction

Exposition péri-nataleà l’alcool

Exposition post-natale à l’alcool

Alcool

AdolescentAdulte jeune

Adulte âgé

Conséquences :• état psychotique• démence

Conséquences :• impulsivité• cognition/mémoire

Syndrome d’alcoolisation fœtale

Dysmorphie facialeLésions cérébrales

Désordres cognitifs

TroublesPsycho

comportementaux

Syndrome d’alcoolisation fœtale :Troubles cognitifs et psycho-comportementaux

• Retard mental• Déficit de l’attention et hyperactivité• Difficulté à l’exécution de tâches motrices fines• Une altération des capacités d’apprentissage et de mémorisation• Troubles du caractère : impulsivité, agressivité• Psychoses• Addiction

Sous-tendus par :- lésions neuro-anatomiques- anomalies de la plasticité cérabrale- altérations des voies de neurotransmission

Syndrome d’alcoolisation fœtale

Désordres cognitifs

TroublesPsycho

comportementaux

Syndrome d’alcoolisation fœtale :des dommages cérébraux majeurs

• atrophie cérébrale• substance grise/substance blanche• disconnection calleuse

• lésions visualisées par imagerie• assymétrie hémisphérique• prédominance cortex pariétal

Syndrome d’alcoolisation fœtale et vulnérabilité

régionale3 régions sensibles aux effets tératogènes de l’alcool :

• cortex frontal

• Hippocampe

• cervelet

Stress oxydant Activation caspase-3

Mécanismes moléculaires des lésions cérébrales

Foetus

Agents neuroprotecte

urs

Alcool

Période post-natale

Prévention

polyamines

RegulationRegulationof many genes,of many genes,

explaining that theirexplaining that theirpharmacological activationpharmacological activationinduces pleïotropic effectsinduces pleïotropic effects

Peroxisome proliferator-activated receptors

Inflammatory pathwayNFkB

Adhesive proteinsInflammatory enzymes

Oxidative stressFree radical liberation

Mitochondrial oxidation anti-oxidative enzymes

Neuronal death

PPAR

--

Deplanque et al, J Neurosci 2003Bordet et al, JNNP 2006

Infa

rct

volu

me

(mm

3 )

PPAR-Fenofibrate

0

20

40

60

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+

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-

-

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PPAR-Fenofibrate

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NS

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-

-

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-

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NS

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2

4

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8

10

SO

D (

U/m

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n)

* *

NS

PlaceboFenofibrate

1

10

100

1000

Catalase

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U/m

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)

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Cu/Zn SOD Mn SOD0

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PlaceboFenofibrate

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Catalase

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