Adulter Morbus Still, Schnitzler-Syndrom und autoinflammatorische Syndrome im Erwachsenenalter

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  • Z Rheumatol 2009 68:740746DOI 10.1007/s00393-009-0490-yOnline publiziert: 17. Oktober 2009 Springer Medizin Verlag 2009

    P.LamprechtPoliklinik fr Rheumatologie, Vaskulitiszentrum UKSH, Universitt zu Lbeck & Klinikum Bad Bramstedt

    Adulter Morbus Still, Schnitzler-Syndrom und autoinflammatorische Syndrome im Erwachsenenalter

    Leitthema

    Bei einigen Patienten mit auto-inflammatorischen Syndromen manifestiert sich ihre Erkrankung erst jenseits des 20. Lebensjahres. Beim adulten M. Still und beim Schnitzler-Syndrom wird aufgrund ausgeprgter Zytokinsignaturen ebenfalls eine hereditre Komponen-te vermutet [12]. Klinische und the-rapeutische Aspekte dieser Erkran-kungen sind Schwerpunkt dieser bersicht.

    Morbus Still des Erwachsenen

    Ursprnglich als besondere systemische Variante der rheumatoiden Arthritis (RA) bei Kindern beschrieben, kommt die Fiebervariante der RA selten auch im Erwachsenenalter vor [24]. Die In-zidenz des adulten M. Still (adult on-set Stills disease/AoSD) wurde jngst in einer norwegischen Studie mit 0,4/100.000 ermittelt, die Prvalenz mit 6,9/100.000. Die Erkrankung ma-nifestiert sich zumeist zwischen dem 16. und 50. Lebensjahr, im Mittel um das 30. Lebensjahr. Nur bei der Hlfte der Patienten konnte nach Therapieein-leitung eine anhaltende Remission mit konventionellen zytotoxischen Immun-suppressiva erzielt werden. Die brigen Patienten zeigten entweder einen chro-nisch progredienten oder einen rezidi-vierenden/remittierenden Verlauf. Die chronischen Verlaufsformen gingen mit einer erhhten Invaliditt und Mortali-tt einher [8].

    GenetischePrdisposition

    Erhhte Interleukin- (IL-)18- und IL-1- Spiegel im Serum und das gute Anspre-chen auf eine Therapie mit dem ls-lichen IL-1-Rezeptorantagonisten (sIL-1RA-)Anakinra lassen eine hereditre Prdisposition fr den adulten M. Still durch eine Strung in der Zytokinbalance der IL-1-Familie (IL-1, IL-18, IL-33) ver-muten [10, 11, 13]. Geringe Fallzahlen und ethnische Unterschiede limitieren die Aussagekraft der wenigen bis jetzt durch-gefhrten genetischen Studien. In einem koreanischen Patientenkollektiv konnte eine Assoziation des adulten M. Still mit bestimmten IL-1- und IL-1RA-Genpoly-morphismen nicht nachgewiesen werden [30]. Eine japanische Arbeitsgruppe zeigte demgegenber eine starke Assoziation des adultem M. Still mit im S01-Haplotyp lo-kalisierten IL-18-Genpolymorphismen auf [25].

    Pathophysiologie

    Patienten mit aktivem adulten M. Still haben stark erhhte IL-18- und leicht bis mig erhhte IL-1-Serumspiegel [10, 11]. IL-18 aus Makrophagen stimuliert in synergistischer Weise mit IL-12 die Th1-Typ-Zytokinproduktion von T- und NK-Zellen [26]. Im Blut ist der prozentuale Anteil Th1-Typ IFN--produzierender CD4+-T-Helferzellen erhht. Der Anteil der Th1-Typ-Zellen korreliert mit der klinischen Aktivitt und dem Serum-IL-18-Spiegel. In erythematsen Hautl-sionen und der Synovia betroffener Ge-

    lenke werden IFN--mRNA-Transkripte berexprimiert [2]. In einer anderen Stu-dien wurden bei Patienten mit aktivem adulten M. Still neben erhhten IL-18-Serumspiegeln auch erhhte Th2-Typ-IL-4- und -IL-13- und -IL-6-Spiegel be-schrieben [21].

    EGenerellgehenEntzndungenmiteinererhhtenFerritinproduktionvonHistiozytenundMakrophagenund/odereinerFreisetzungausgeschdigtenHepatozyteneinher.

    IL-18, IL-1, TNF- und IL-6 erhhen die Ferritinproduktion. Den prdispo-nierenden IL-18-Genpolymorphismen kommt daher mglicherweise eine be-sondere Bedeutung im Hinblick auf die Hyperferritinmie beim adulten M. Still zu [7]. Die beim adulten M. Still stark er-hhten Ferritinspiegel im Blut gehen mit einer erhhten histiozytren Aktivitt ein-her [3].

    Zusammengefasst kommt es vor dem Hintergrund einer genetischen Prdis-position zu erhhten IL-18-Serumspie-geln beim adulten M. Still. Diese prdis-poniende IL-1-Zytokinfamiliensignatur induziert eine Th1-Typ-Reaktion. Ihre Folgen sind rezidivierende Fieberepiso-den und eine Entzndung mit fhrender Manifestation an synovialen und sersen Grenzflchen sowie der Haut.

    Klinik

    Die Kardinalsymptome des adulten M. Still sind Fieber, Myalgien, Arthralgien

    RedaktionP. Lamprecht, Lbeck/Bad Bramstedt W.L. Gross, Lbeck/Bad Bramstedt

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  • oder Arthritiden, ein charakteristisches lachsfarbenes Exanthem, eine Lympha-denopathie, Halsschmerzen infolge einer sterilen Pharyngitis und eine Hyperfer-ritinmie (.Abb.1). Das Fieber stellt quasi die Conditio sine qua non beim adulten M. Still dar. Seltenere Manifesta-tionen sind eine Serositis oder eine Sple-nomegalie (.Abb.2,[28]). In der kli-nischen Praxis kommen hufig die Klas-sifikationskriterien der japanischen Ar-beitsgruppe um Yamaguchi et al. [29] aus dem Jahre 1992 zur Anwendung (.Info-box1).

    Gelenkmanifestationen, die etwa 70% der Patienten mit adultem M. Still betref-fen, uern sich als Arthralgien oder eine zumeist symmetrische Polyarthritis mit fhrender Beteiligung der groen (Knie-, Hand- und Sprunggelenke, seltener Schul-ter- und Hftgelenke) und kleinen Ge-lenke (MCP- und PIP-Gelenke der Hn-de). Renale Manifestationen (z. B. intersti-tielle Nephritis oder Amyloidose) sind sel-ten, ebenso die Entwicklung eines Hmo-phagozytosesyndroms. Eine Reihe weiterer Komplikationen wie kardiale und ophthal-mologische (Uveitis, Skleritis) Manifestati-onen sowie eine sekundre, zumeist kuta-ne Vaskulitis und systemische Amyloido-sen wurden ebenfalls beschrieben.

    Eine Hepatomegalie und Transami-nasenerhhung sind Ausdruck der beim adulten M. Still beschriebenen Leber-funktionsstrung. Die Leberbiopsie zeigt in der Regel eine milde periportale Ent-zndung mit berwiegend monozytrer Infiltration. Die Leberfunktionsstrung kann in seltenen Fllen ber eine cholesta-tisch verlaufende Hepatitis bis zum Leber-versagen fortschreiten [3, 7, 28].

    EBeidenLaboruntersuchungenfalleneineBSG-undCRP-Erhhung,LeukozytosemitabsoluterNeutrophilie,EntzndungsanmieundreaktiveThrombozytoseauf.

    Erhhte Transaminasen-, GT-, LDH- und Bilirubinwerte werden als Ausdruck der oben genannten Leberfunktionsst-rung bei etwa 75% der Patienten gefun-den. Eine Hyperferritinmie mit Erh-hung des Ferritinspiegels ber das 5fache des Normwertes (40200 ng/ml) kenn-zeichnet den adulten M. Still (Sensitivi-

    tt 82%, Spezifitt 46%). Oft werden Wer-te von 400030.000 ng/ml erreicht, sel-ten bis 250.000 ng/ml (zur Differenzial-diagnose s. .Infobox2). Der Anteil des glykosylierten Ferritins sinkt dabei

  • logicals dar. Mehrere Berichte zeigten eine Effektivitt einer Anakinra-Therapie (100 mg/Tag subkutan) bei therapiere-fraktrem adulten M. Still. Eine Remissi-on mit Anakinra konnte sowohl bei MTX- als auch TNF-Inhibitor-refraktren Ver-lufen induziert werden [11, 13]. In einer Studie wurde bei 11/15 (73%) Patienten ein deutliches Ansprechen (ACR 50-Kriteri-um) beobachtet [13]. Die Remission geht mit einer Normalisierung der erhhten IL-18-Spiegel, Leukozytose, Ferritinspie-gel und serologischen Entzndungspara-meter einher [11, 13].

    Die bei den autoinflammatorischen Syndromen wie z. B. den Kryopyrinopa-thien oder dem familiren Mittelmeerfie-ber und dem adulten M. Still gewonnenen neueren Erkenntnisse zur IL-1-Zytokinfa-miliensignatur haben das Forschungsin-teresse an IL-1 und anderen Zytokinen auch bei anderen rheumatischen Erkran-kungen (z. B. der RA) erneuert bzw. be-flgelt. Neben dem Tumornekrosefaktor- (TNF-) wird IL-1 pathophysiologisch eine Rolle bei der RA beigemessen. Ana-kinra erwies sich bei der RA jedoch als weniger wirksam als erhofft. Neue, lnger wirksame Zytokininhibitoren, wie z. B. der Anti-IL-1-Antikrper Canakinumab, werden nun in Studien auf ihre Wirksam-keit getestet [12].

    Schnitzler-Syndrom

    Das Schnitzler-Syndrom ist eine sel-tene Krankheit, die durch eine Urtikaria, Fieber und andere Zeichen einer chro-nischen Entzndung bei monoklonaler IgM-Gammopathie gekennzeichnet ist [15, 22]. Die Symptome knnen als Vari-ante auch in Gegenwart einer monoklo-nalen IgG-Gammopathie auftreten. Die tiologie der Erkrankung ist ungeklrt. Mitteilungen zu Inzidenz und Prvalenz fehlen. Das Schnitzler-Syndrom tritt typi-scherweise erst im Erwachsenenalter auf (5112 Jahre; [5]).

    GenetischePrdisposition

    Erhhte IL-1- und IL-6-Zytokinspiegel und das gute Ansprechen auf eine Therapie mit Anakinra deuten auf eine besondere Rolle proinflammatorischer Zytokine, insbesondere von IL-1. Obwohl NOD1-,

    Zusammenfassung Abstract

    Z Rheumatol 2009 68:740746 DOI 10.1007/s00393-009-0490-y Springer Medizin Verlag 2009

    P.Lamprecht

    Adulter Morbus Still, Schnitzler-Syndrom und autoinflammatorische Syndrome im Erwachsenenalter

    ZusammenfassungBeim adulten M. Still, dem Schnitzler Syndrom und den beiden sich bei 1015% der Flle erst im Erwachsenenalter manifestierenden autoinflammtorischen Syndromen, dem familiren Mittelmeerfieber (FMF) und dem TNF-rezeptorassoziierten periodischen Syn-drom (TRAPS), kommt es aufgrund einer ge-netischen Prdisposition zur erhhten Inter-leukin- (IL-)1- und IL-18-Produktion bzw. Tumornekrosefaktor- (TNF-)-vermittelter Signaltransduktion. Rezidivierende Fieber-episoden und eine Entzndung synovialer und serser Grenzflchen sowie der Haut sind die Folge. Die zunehmenden patho-physiologischen Erkenntnisse bei diesen Er-krankungen erneuerten zum einen das For-schungsinteresse an IL-1 bei anderen rheu-

    matischen Erkrankungen, zum anderen wie-sen sie neuen, erfolgversprechenden Thera-pieoptionen den Weg. Das Schnitzler-Syn-drom, Methotrexat- (MTX-)refraktre adulte M.-Still-Flle und FMF-Patienten mit Colchi-zin-Unvertrglichkeit bzw. Colchizin-refrak-trem Verlauf sprechen jngsten Studien zufolge gut auf eine Therapie mit dem ls-lichen IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra an. Beim TRAPS gilt das p75-TNF--Rezeptor/Fc-IgG1-Fusionsprotein Etanercept als Thera-pie der Wahl.

    SchlsselwrterAdulter Morbus Still Schnitzler-Syndrom Familires Mittelmeerfieber TNF-rezeptoras-soziiertes periodisches Syndrom Anakinra

    Adult-onset Stills disease, Schnitzler syndrome, and autoinflammatory syndromes in adulthood

    AbstractAdult-onset Stills disease (AoSD), Schnitzler syndrome, and cases of adult-onset auto- inflammatory syndromes [1015% of cases of familial Mediterranean fever (FMF) and tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)] are characterized by a genetic predisposition, with increased interleukin (IL)-1 and IL-18 production and TNF- signaling, respectively. As a result, periodic fever and inflammation at barrier tissues (synovial tissues, serous membranes, and the skin) are encountered in such pa-tients. Pathophysiological insights into these diseases have renewed interest in research on IL-1 in rheumatic diseases and have

    opened new therapeutic avenues. Recently published studies have shown that patients with Schnitzler syndrome, methotrexate- refractory AoSD, and colchicine-refractory FMF or contraindications to colchicines in FMF respond well to treatment with the soluble IL-1 receptor antagonist anakinra. For TRAPS patients, the p75 TNF- receptor/Fc-IgG1 fusion protein etanercept is the treat-ment of first choice.

    KeywordsAdult-onset Stills disease Schnitzler syndrome Familial Mediterranean fever TNF receptor-associated periodic syndrome Anakinra

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  • Infobox1 KlassifikationskriterienfrdenadultenM.Stilla.(NachYamaguchietal.[29])

    FHauptkriterien 1. Fieberschbe 39C von 1 Woche

    Dauer 2. Arthralgien von 2 Wochen 3. Typisches, gewhnlich whrend der

    Fieberschbe auftretendes, lachs-rotes, nicht juckendes, makulses, gelegentlich auch makulopapulses Exanthem

    4. Leukozytose von 10.000/l mit 80% Neutrophilen

    FNebenkriterien 1. Halsschmerzen infolge steriler

    Pharyngitis 2. Lymphadenopathie und/oder

    Splenomegalie 3. Leberfunktionsstrung 4. Negativer RF oder negative ANAFAusschlusskriterien 1. Infektionen 2. Maligne Erkrankungen 3. Andere rheumatische Erkrankungen

    aEin M. Still liegt dann mit hoher Wahrschein-lichkeit vor, wenn 5 Kriterien erfllt sind, wobei 2 Hauptkriterien eingeschlossen sein mssen (Sensitivitt 96,2%, Spezifitt 92,1%).

    Infobox2 DifferenzialdiagnosemithohenFerritinspiegelneinhergehenderErkrankungen[7]

    FAdulter M. StillFHmochromatoseFInfektionen (z. B. Sepsis, HIV)FM. Gaucher u. a. SpeichererkrankungenFLeukmienFLymphomeFHmophagozytosesyndrom

    NOD2- oder NLRP3-Genpolymorphis-men bzw. Mutationen aufgrund ihrer Be-deutung fr die IL-1-Aktivierung mg-liche Kandidaten einer genetischen Pr-disposition darstellen, wurden sie bisher bei Patienten mit einem Schnitzler-Syn-drom nicht nachgewiesen [16, 20].

    Pathophysiologie

    Mononuklere Zellen aus dem peripheren Blut (PBMC) von Patienten mit Schnitz-ler-Syndrom sezernieren nach Stimulation verstrkt IL-1 [20]. IL-6-Serumspiegel sind beim Schnitzler-Syndrom erhht [4]. IL-1 und IL-6 knnen als proinflamma-

    torische Zytokine Fieber und Entzndung induzieren. Kapillre IgM-Ablagerungen und IgM-Ablagerungen entlang der Basal-membran der Haut wurden bei etwa 25% der untersuchten Patienten mit Schitzler-Syndrom in einer Studie beschrieben. Die Autoren zogen hieraus den Schluss, dass eine In-situ-Komplementaktivierung in diesen Hautarealen zur Entzndung fhren knnte. Bei Patienten mit einem M. Waldenstrm wurden jedoch ebenfalls kapillre IgM-Ablagerungen gefunden, ohne dass eine Urtikaria vorlag, so dass die Bedeutung kapillrer IgM-Ablage-rungen beim Schnitzler-Syndrom derzeit ungeklrt bleibt [14]. Bei einem Patienten wurden zirkulierende IgG2-Fc-RI-- Autoantikrper nachgewiesen, die bei-spielsweise auch bei chronischer Urtikaria vorkommen und deren Bedeutung beim Schnitzler-Syndrom ebenfalls zu klren bleibt [23].

    Klinik

    Das Schnitzler-Syndrom ist durch eine chronische Urtikaria und monoklonale Gammopathie gekennzeichnet, die in un-terschiedlicher Ausprgung mit intermit-tierendem Fieber, Arthralgien oder eine Arthritis, Lymphadenopathie, Hepato- und/oder Splenomegalie, Leukozytose und erhhter Blutsenkungsgeschwindig-keit (BSG) einhergeht (.Abb.3). Wei-tere entzndliche Symptome knnen hin-zutreten (.Abb.4,[5, 15, 22]).

    > Das Schnitzler-Syndrom ist durch eine chronische Urtikaria und monoklonale Gammopathie gekennzeichnet

    Lipsker et al. [15] schlugen diagnosti-sche Kriterien vor, die in der von de Ko-ning et al. [5] modifizierten Form gebruchlich sind (.Infobox3). Neben der beschleunigten BSG und mono-klonalen Gammopathie wird hu-fig eine Entzndungsanmie gesehen (.Abb.5). Hautbiopsate aus urtikariellen Hautlsionen zeigen meist eine neutro-pilenreiche Urtikaria.

    In der bisher grten Studie wurde bei 22/87 (25%) der Patienten mit einem Schnitzler-Syndrom eine in der Regel leukozytoklastische Hautvaskulitis be-

    schrieben. Zum Zeitpunkt der Diagno-se ist das Knochenmark bei 80% der Pa-tienten normal, 20% zeigen eine polyklo-nale lymphoplasmozytische Infiltration. Lymphknotenbiopsate sind in der Regel ebenfalls unauffllig. Radiologisch wur-den kncherne Verdichtungszonen be-schrieben, insbesondere in Arealen mit Knochenschmerzen. Bei Patienten mit Schnitzler-Syndrom besteht ein erhhtes Risiko des berganges der IgM-Gammo-pathie in einen M. Waldenstrm (15% in 10 J...