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t~ber Beziehungcn yon stereochemischer Struktur mad Blutdruck. wirkung yon Phenothiazin. und Phenoxazin-Derivaten. Von F. AI)ENAU~R und J. HAMACHER

Wir haben schon frfiher (I-IA~AC~ U. HILD~B~ANDT, 1964) bei therapeutisch angewandten Phenothiazin-Derivaten und inzwischen auch bei Phenoxazin-Derivaten festgestellt, da~ deren hypotensiver Effekt erheblich gemindert bis aufgehobcn ist, wcnn die yore Ringstick- stoff abgehende Seitenkette ringnah verzweigt oder substituiert ist.

Kernmagnetisehe Messungen an Phenoxazinen mit in fl-Stellung sub- stituierter Seitenkette am Stickstoff des Ringsystems ergaben, da~ dieser in saurem Milieu (CF3COOD) protonisiert und somit wahrseheinlieh tetraedrisch vorliegt.

Stereoehemische Betrachtungen an entsprechenden Molekular- modellen nach D~IOI~G lassen daraufhin annehmen, da]~ dureh die oben beschriebenen raumbeanspruchenden Struktur~nderungen die Beweglichkeit im Bereich des Ringstiekstoffs sterisch gehindert und cine ~iquatoriale Position der Seitenkette begfinstigt wird.

Die hierdurch gering verminderten Maximaldistanzen der ,,aktiven Zentren" im Molekfil, die bei Propylamin-Struktur und axialer Position der Seitenkette den Abst~nden bei bekannten Wirk- und Ubertr~ger- stoffen im vegetativen Nervensystem entsprechen, bedingen mSglicher- weise -- wie bei den geringer hypotensiv wirksamen ~thylamin-Verbin- dungen eine geringere Affiniti~t dieser ~Iolekiile zu morphologiseh oder chemisch noch welter zu differenzierenden ,,Receptoren".

Thiaxanthene zeigen im Molekularmodell wegen der planen Struktur des Kohlenstoffs in 10-Stellung des Ringsystems keine derartigen Di- stanzunterschiede. Ob aueh diesen Verbindungen eigene, den Pheno- thiazin-Derivaten vergleichbare, hypotensive Effekte dureh Substitution oder Verzweigung der Seitenkette deshalb unbeeinflul3t bleiben, konnten

nicht untersuchen, da uns an~loge Verbindungen nieht zug~nglich w~ren.

Literatur ItAMACHE~, J., u. G. HILDSBRA~DT: Arzneimittel-Forsch. 14, 977 (1964).

Prof. Dr. Jos]sP~ HAMAC~]SR Pharmakologisches Institu~ der Universit~t,

5000 J~51n-Lindenthal, GleueIerstral3e 24

.~nderungen im Leberstoffwechsel naeh akuter und chronischer Ver- abreichung yon Alkohol. Yon It. P. T. A)IMON und C.-J. ESTL~R

30 rain nach einer einmaligen i.v. Injektion yon 1,5 mg/g Alkohol kommt es in tier Leber zur Abnahme yon Glykogen, Glucose und Pyruvat

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sowie zu einer Zunahme yon Fruetose-l,6-P~, Dihydroxyaceton-P und Glycerin-l-P. Diese ~nderungen weisen auf eine Beschleunigung der Glykolyse in ihrem oberen Tell bin, die wegen der verst~rkten Bildung yon ~qADIt 2 aus dem Alkoholabbau in Richtung Glycerin-l-P verl~uft. Der weitere Abbau yon Glucose bis zum Pyruvat seheint dagegen ein- geschr~nkt zu sein.

Nach chroniseher Zufuhr yon Alkohol mit dem Trinkwasser (15°/o w/v) sind nut Glucose und Glueose-6-P erniedrigt, w~hrend Glycerin-l-P erhSht is~. Aueh diese Befunde lassen auf eine Beschleunigung der Gly- kolyse in Richtung Glyeerin-l-P schlie~en, die jedoch im Gegensatz zur einmaligen Alkoholverabreichung bereits bei normalen FDP und DAP Konzentrationen erfolgt. Auch ist die Bildung yon Pyruvat nicht mehr verminder~.

4 Std nach Absetzen des Alkohols sind Glucose-6-P, FDP, DAP und Glycerin-l-P erniedrigt, w~hrend Pyruvat jetzt fiber der ~qorm liegt. Diese Be£unde zeigen, dal~ naeh Entzug des NADIt~-Donators Alkohol die Glykolyse im Nebenweg ihres oberen Teiles bei gleichzeitiger ]~e- schleunigung in Richtung Pyruvat, eingeschr~nkt is~.

Sowohl naeh chronischer Alkoholzufuhr ~ls auch nach dessen Entzug ist der ATP Gehalt der Leber erniedrig~.

Dr. H. P. T. AMMO~ Pharmakologisches Institut der Universit~t, 8520 Erlangen, Universit~tsstral~e 22

Zum Mechanismus der Stoffwechsel-steigernden Wirkung yon Weck- aminen an isolierten Organen. Yon F. ANI)RES~ F. ~[. OH~ES 0RGE und It. DE VR1ES

Die Steigerung des 02-Verbrauches durch Weckamine kann mi~ ihren Wirkungen auf die motorische Aktivit~t oder ihren Eigenschaften als indirekte Sympathomimetica nich~ immer vollsti~ndig erkl~rt werden (Literatur siehe Doss et al., 1965; OPITZ et al., 1966). Wit suchten des- halb nach einem zus~tzlichen peripheren Wirkungsmechanismus.

In Warburg-Versuchen wurde der 02-Verbrauch yon rechten tIerz- kammern und Zwerchfellen yon Mgusen durch Inkuba~ion mit 10 -~ g/ml Methamphetamin, Phenmetrazin, Chlorphentermin und Me~hylphenidat nicht erhSht. Eine direkte Wirkung is~ deshalb auszuschlieBen.

Wurden die Weckamine aber 1 Std vor Entnahme der Gewebe sub- cutan injiziert, dann verursachten Methamphetamin (100 mg/kg), Phenmetrazin (135 mg/kg) und Chlorphentermin (95 mg/kg) eine Steigerung des O2-Verbrauches am lterzen (Methylphenidat 150 und 300mg/kg wirkungslos) und am Zwerchfell (Chlorphentermin und iVfethylphenidat wirkungslos).