Examensarbete

Är Multipel kemisk känslighet

associerat med inflammatorisk

respons?

Författare: Benita Bengtsson Lager

Handledare: Per Nilsson

Examinator: Kristina Nilsson-Ekdahl

Termin: VT 2018

Ämne: Biomedicinsk vetenskap

Nivå: Grundnivå

Kurskod: 2BK01E

1

Abstrakt

Redan under 1880-talet beskrevs i USA symtom som liknar de som idag relateras till

multipel kemisk känslighet (MCS). MCS innebär en överkänslighet för väldigt låga

doser av ett okänt antal kemikalier som finns i vår omgivning. Det är en icke allergisk

kronisk störning som karaktäriseras av ospecifika symtom (en akut hypersensitivitet)

kopplade till exponering av vanligt förekommande flyktiga kemikalier, exempelvis från

parfymerade produkter, tobaksrök och nytryckta tidningar och magasin. Det finns

indikationer på att inflammation är en bakomliggande orsak till hypersensitiviteten hos

patientgruppen med MCS. Syftet med denna litteraturstudie var att redogöra för symtom

och bakomliggande mekanismer kopplade till MCS, och se huruvida det finns grund att

tro att inflammation bidrar till sjukdomsutveckling. Information har insamlats både från

böcker och vetenskapliga artiklar. I många studier beskrivs symtom hos MCS-patienter

som liknar symtomen vid infektionssjukdomar (trötthet, mjukvävnadsmärta,

koncentrationssvårigheter), och andra symtom som påminner om astma. Vissa MCS-

patienters astmaliknande symtom har även kunnat lindrats av antihistaminer, nässpray

med kortikosteroider eller utspädda lokalanestetika. Det finns även en symtombild som

kan associeras med inflammation. Med förbättrade vetenskapliga studier är det troligt

att det i framtiden går att få fram en mer exakt inflammatorisk profil. Detta skulle kunna

bidra till en ökad förståelse om några av de bakomliggande mekanismerna för vissa av

symtomen hos denna patientgrupp.

Nyckelord Multipel kemisk känslighet, inflammation, cytokiner.

Tack Tack Janne; Utan en förstående och pådrivande make hade detta arbete förmodligen inte

blivit klart. Det har varit roligt att kunna diskutera ämnet tillsammans med dig.

Stort tack till Per Nilsson som gav mig mod att fördjupa mig inom ämnet immunologi.

Pers kunskaper inom ämnet har varit ovärderliga. Håkan Andersson har gett ett bra stöd

under hela perioden, ända sedan uppstarten i oktober, tack för det! Jag vill även tacka

mitt sociala stöd i form av vänner, kursare, kollegor och motionärer på mina F&S-pass.

Jonas och Linnéa; tack för att ni funnits till hands i svåra stunder.

2

Innehåll

1 Introduktion _________________________________________________________ 3 1.1 Bakgrund till frågeställningen _______________________________________ 3 1.2 Multipel kemisk överkänslighet ______________________________________ 3

1.2.1 Symtom _____________________________________________________ 5

1.2.2 Uppkomst ____________________________________________________ 6

1.2.3 Diagnos _____________________________________________________ 6

1.2.4 Behandling/inflammation _______________________________________ 7

1.3 Syfte ___________________________________________________________ 8

2 Bakomliggande mekanismer? __________________________________________ 9 2.1 Stress ___________________________________________________________ 9

2.2 Luktsinnet _______________________________________________________ 9 2.3 Immunsystemet __________________________________________________ 10

2.3.1 Inflammation ________________________________________________ 10

2.3.2 Neurogen inflammation ________________________________________ 13

2.4 Psykologiska faktorer _____________________________________________ 14

3 Metod _____________________________________________________________ 15 3.1 Kriterier _______________________________________________________ 15

3.2 Resultat ________________________________________________________ 15 3.3 Utökad sökning __________________________________________________ 16

4 Resultat och analys __________________________________________________ 17

4.1 Astmaliknande reaktioner – inflammation hos MCS _____________________ 17

4.2 Psykoneuroimmunologi ___________________________________________ 18 4.3 Cytokinprofil hos individer med MCS ________________________________ 18

5 Diskussion __________________________________________________________ 21

6 Slutsats ____________________________________________________________ 24

7 Referenser__________________________________________________________ 24

8 Bilaga _____________________________________________________________ 30 8.1 Begreppsdefinitioner i bokstavsordning _______________________________ 30

3

1 Introduktion

1.1 Bakgrund till frågeställningen

Patienter med medicinskt oförklarliga symtom utgör från 15% till 30% av alla

primärvårdskonsultationer (Kirmayer et al., 2004). Dessa tillstånd kan i vissa fall leda

till funktionsnedsättning och hög sjukfrånvaro. Hit räknas bland annat kroniskt

trötthetssyndrom, fibromyalgi och multipel kemisk överkänslighet (MCS) (Richardson

& Engel, 2004). MCS innebär en överkänslighet för väldigt låga doser av ett okänt antal

kemikalier som finns i vår omgivning. Det är en icke allergisk kronisk störning som

karaktäriseras av ospecifika symtom (en akut hypersensitivitet) kopplade till exponering

av vanligt förekommande flyktiga kemikalier, exempelvis från parfymerade produkter,

tobaksrök och nytryckta tidningar och magasin (Graveling et al., 1999). Tillståndet

beskrevs första gången i USA under 1950-talet av Dr. Theron Randolph (Carlson &

Dalgren, 2010). Inom vetenskapen är man idag inte enig om orsaken till syndromet och

dess symtom. Två förklaringsmodeller finns; den fysiologiska och den psykologiska

förklaringen (Miller, 1996). Immunförsvarets roll och speciellt vilken effekt

inflammation har för utvecklandet av MCS, samt för bidragande till symptom har

undersökts i vissa studier. Dock har konklusionen i dessa studier ofta varit oklara. Som

tillägg så ges i vissa tillfällen också antiinflammatorisk terapi till patienter för att lindra

symptom. Syftet med den här studien var att ta ett samlat grepp om de studier som

inkluderar inflammation för att komma till en slutsats om huruvida det finns bevis för

att MCS är ett lokalt eller systemiskt inflammatoriskt betingat syndrom, och i så fall om

antiinflammatorisk medicinering kan lindra symtomen.

1.2 Multipel kemisk överkänslighet

Multipel kemisk överkänslighet (MCS) innebär en överkänslighet vid exponering för

dofter och kemikalier i doser som normalt inte anses som toxiska eller skadliga.

Symtomen kan involvera de flesta av våra organsystem, så som luftvägarna och hjärt-

kärlsystemet, ögon-öra-näsa-hals, mag-tarmkanalen, nervsystemet (huvudvärk,

uppmärksamhet och minne) i samband med trötthet, depression och irritabilitet (Ralph

et al., 2011). Tillståndet beskrevs första gången i USA under 1950-talet av Dr. Theron

Randolph (Carlson & Dalgren, 2010).

4

MCS är en kontroversiell sjukdom, själva existensen av sjukdomen är ifrågasatt. Vissa

menar att det inte finns någon vetenskaplig evidens på att sjukdomen existerar (Staff,

1992). Vissa läkare och forskare menar att MCS är ett psykogent fenomen som mest

liknar depression, somatisk störning eller posttraumatiskt stressyndrom. Andra anser att

MCS orsakas av kemiska exponeringar, och dessutom att den kemikaliska känsligheten

kan ligga bakom andra kroniska sjukdomar, inklusive astma, migränhuvudvärk,

depression, fibromyalgi och kroniskt trötthetssyndrom (Miller, 1996). Förekomsten av

MCS i Sverige och USA har rapporterats vara 3,1–3,6% (Caress et al., 2002; Nordin et

al., 2012). För närvarande finns det inte tillräckliga bevis för att ge en klar bild av

etiologin av de olika typerna av symtomförklaringar (Labarge & Mccaffrey, 2000).

Sjukdomar med oklar etologi kopplas inte sällan ihop med psykisk störning. Så har det

varit med exempelvis multipel skleros (MS) och systemisk lupus erythematosus (SLE).

För andra sjukdomar kvarstår fortfarande många frågor (Labarge & Mccaffrey, 2000).

Sedan 80-talet har MCS diskuterats i många workshops och konferenser, och är erkänd

som en sjukdom i Tyskland och Österrike, och som en källa till funktionshinder

(Kanadensiska kommissionen för mänskliga rättigheter). Världshälsoorganisationen

(WHO) har hittills inte givit någon egen sjukdomskod till MCS i den internationella

klassificeringen av sjukdomar (ICD-10). MCS klassificeras som överkänslighet under

kategorin "Ospecificerade effekter av yttre orsaker/allergi, ospecificerad" (Nadeau &

Lippel, 2014). Under 2011 antog det spanska hälsovårdsministeriet en vetenskaplig

konsensus för MCS. Det beskrivs som ett komplext syndrom som uppträder med olika

symtom, vilket är kopplat till en mängd olika agens och komponenter från omgivningen

(Pérez-Crespo et al., 2018).

De mest förekommande förslagna mekanismerna bakom sjukdomen är:

• Neurogen inflammation (Bascom et al., 1997). En neurogen inflammation leder

till frisättning av neuropeptider, vilka påverkar kärlgenomsläppligheten och

bidrar till att initiera proinflammatoriska reaktioner och immunsvar vid

skadestället (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12e).

• Klassik betingning: Pavlovs teori om klassisk betingning tillämpas som en

förklaring till vissa fall av MCS. Miljömässigt stimuli (speciellt dofter) som

individen tidigare har utsatts för i toxisk dos, kan vid ett senare tillfälle orsaka

5

liknande symtom hos individen, trots att doserna är på en icke toxisk nivå.

Doften associeras med det första tillfället och framkallar olika symtom (Siegel,

1999).

• Neural sensibilisering (Bell et al., 1999). Enligt denna teori beror MCS på en

patologisk hyperreaktivitet hos neuroner i hjärnans luktområden och i det

limbiska systemet (Alessandrini et al., 2016).

Det finns många benämningar på MCS, varav de flesta är på engelska: environmentally

sensitive, allergic toxemia, cerebral allergy, chemical AIDS, chemical hypersensitivity

syndrome, chemical intolerance, environmental hypersensitivity, environmental illness,

environmental irritant syndrome, Gulf War syndrome, Sick building syndrome (sjuka

hus syndromet), systemic candidiasis, total allergy syndrome, toxic carpet syndrome,

20th-century disease och universal allergy (Busse et al., 2008). Under 1996 beslutades

det inom WHO (World Health Organization) att den bästa benämningen för symtomen

är Idiopathic Environmental Intolerance (Conclusions and Recommendations, 1996). I

denna text kommer benämningen MCS att användas eftersom det är det mest vedertagna

namnet, vilket har använts längst.

1.2.1 Symtom

De flesta av kroppens organsystem kan vara involverade; vilka som är involverade kan

skilja sig mellan olika individer (Ralph et al., 2011). De fem främsta symtomen är

trötthet/slöhet, koncentrationssvårigheter, muskelvärk, minnesförlust och långvarig

utmattning (Gibson & Vogel, 2009). Hos vissa individer försämras hjärnfunktionen,

framförallt så påverkas luktsinnet (Carlson & Dalgren, 2010). Andra dominerande

symtom är irritation i luftvägarnas slemhinna och problem med andningen (García-

Sierra & Álvarez-Moleiro, 2014), tillståndet hos denna undergrupp inom MCS är känt

som sensorisk hyperreaktivitet (SHR) och luftvägsbesvären uppstår vid exponering av

dofter och kemiska ämnen. Dessa personer har både övre och nedre luftvägssymtom,

inklusive hosta inducerad av lukt och kemikalier, och med ökad hostkänslighet för

inhalation av capsaicin, ett ämne som är känt för att stimulera luftvägens sensoriska

nerver. SHR påverkar mer än 6% av den vuxna befolkningen i Sverige (Millqvist,

2011). En störning i regleringen av immunsystemet har föreslagits vara en del av

patofysiologin (Dantoft et al., 2014). Den här typen av känslighet kallas vardagligt för

6

”allergi” men skiljer sig från traditionellt allergiska reaktioner (Staff, 1992), då detta

syndrom avsaknar påvisbara antikroppar. Vid en astma- och allergiutredning är

provresultaten för det mesta helt normala, även om vissa patienter kan besväras av de

olika tillstånden samtidigt. Testet görs genom spirometri (kontroll av lungfunktionen)

och allergitest. Det finns ingen specifik test för att påvisa "parfymallergi" eller

"rökallergi". Tål man inte parfym eller rök handlar det inte om allergi utan om ospecifik

överretbarhet i slemhinnorna. Ett inandningstest med capsaicin ger ett positivt

provresultat (onormal reaktion) vid SHR (Arvidsson, 2016).

1.2.2 Uppkomst

Människor med MCS redogör ofta för att deras ohälsa började efter att ha exponerats av

en stor kemikaliedos på arbetsplatsen vid ett tillfälle, vid exempelvis renovering,

kemikalieanvändning eller att arbetsplatsen är i ett så kallat ”sjukt hus”(Lipson &

Doiron, 2006). Det kan också vara så att ohälsan beror på att exponeringen har skett

med låg dos under en längre tidsperiod (Gibson & Vogel, 2009). Försämringen leder

slutligen till att det krävs ytterst små doser för att reaktion ska uppstå. Det sammanfaller

ofta med andra diagnoser som fibromyalgi, elöverkänslighet, kroniskt trötthetssyndrom

och sjuka hus-syndromet (Nadeau & Lippel, 2014). Medan kemisk känslighet kan vara

en följd av kemisk exponering, beskriver termen "toxiskt-inducerad förlust av tolerans"

mer fullständigt tvåstegsprocessen som kan leda till MCS (Miller, 1996). Gibson &

Vogels (2009) påvisade att de kemikalier som orsakade mest symptomatologi hos MCS-

individerna var pesticider, formaldehyd, nymålade ytor, nya mattor, dieselavgaser,

parfym och luftförbättrare (Gibson & Vogel, 2009).

1.2.3 Diagnos

Det är svårt att precisera och fastslå en typisk symtombild för MCS eftersom symtomen

kan skilja sig mycket åt mellan individer. Dessutom är differensen mellan

diagnostiserade och självrapporterade individer stor. (Graveling et al., 1999).

Populationsbaserade studier har visat att uppskattningsvis 9 till 33 % anser sig vara

överkänsliga mot kemikalier, men de som diagnostiseras är betydligt färre (Dantoft et

al., 2014). Under de senaste decennierna har uppskattningsvis 2–6 % av befolkningen i

industrialiserade länder diagnostiserats för att vara överkänsliga för kemikalier som

finns i den dagliga miljön. Fler kvinnor än män drabbas (60-80% kvinnor) och kvinnor

rapporteras påverkas oproportionerligt mycket av detta tillstånd (Nadeau & Lippel,

7

2014). Anledningen till att kvinnor är mer sårbara kan bero på att de exponeras mer,

dels hemma och dels i andra inomhusmiljöer som byggnader, sjukhus eller skolor

(Lipson & Doiron, 2006). Det finns även biologiska och hormonella skillnader mellan

män och kvinnor som gör dem mer utsatta. Många kemikalier i bekämpningsmedel och

plast kan kopiera eller efterlikna naturliga hormoner. De kan även ackumuleras i fettväv

vilket kan leda till störda endokrina funktioner och andra problem (Lipson & Doiron,

2006).

Följande kriterier (Cullens kriterier, 1987) har formulerats för att underlätta en

diagnostisering av MCS (Bartha et al., 1999):

1. Symtomen är reproducerbara vid exponering

2. Tillståndet är kroniskt

3. Exponering med låga doser resulterar i uttryck av syndromet

4. Symtomen förbättras eller upphör när stimuli avlägsnas

5. Reaktion uppstår av många olika, obesläktade kemikalier

6. Symtomen engagerar flera organsystem

Lipson (2004) beskriver olika svårigheter som MCS patienterna upplever vid kontakt

med den dagliga vården. Kunskapsnivån hos läkarna är vanligen låg. Blod-, EKG- och

urinanalyser ger vanligtvis normala resultat. Läkemedel har en begränsad effekt (oftast

uppnås ingen effekt). Lipson beskriver även att läkare, vid utebliven effekt vid

medicinering, skyller på patientens psyke snarare än att läkemedlet inte fungerar.

(Lipson, 2004). MCS överlappar till viss del med andra svårtolkade sjukdomar, så som

sjuka-hus-syndromet och kroniskt trötthetssyndrom (Schwenk, 2004). Det tar i medeltal

7,5 år innan en person med MCS får sin diagnos och under tiden har individen träffat i

snitt 8,2 läkare (Nordin et al., 2010).

1.2.4 Behandling/inflammation

Det finns ingen specifik behandling för överkänslighet mot dofter och kemiska ämnen

(Arvidsson, 2016). Vilken behandling som rekommenderas varierar och är till stor del

beroende av vilken specialist som behandlar patienten. Den mest effektiva behandlingen

som personer med MCS använder sig av, är att undvika att utsätta sig för

kemikalieexponering (Koch et al., 2006). Det är vanligt att personer med MCS tillgriper

alternativa behandlingar och har innovativa strategier för att klara av sina symtom. Ofta

8

värderas de alternativa behandlingarna högre, än de som tillhandahålls från den

nationella hälsovården (USA), och upplevs dessutom göra mer nytta (García-Sierra &

Álvarez-Moleiro, 2014).

1.3 Syfte

Syftet med denna artikelsammanfattning var att redogöra för symtom och

bakomliggande mekanismer kopplade till MCS (även kallat Idiopathic Environmental

Intolerance). Den centrala frågeställningen var huruvida MCS som rapporteras i

vetenskapliga studier beskrivs vara associerat med lokal eller systemisk

inflammationsreaktion.

9

2 Bakomliggande mekanismer?

2.1 Stress

Det är vanligt att människor exponeras för stress i sin vardag. Som reaktion vid stress

kan det uppstå neurokemiska och immunologiska förändringar i kroppen. Om dessa

system blir överbelastade kan individen bli mottaglig för sjukdomar (Anisman &

Merali, 1999). Stress kan vara av akut karaktär som kan övergå till långvarig stress och i

värsta fall bli kronisk. Hormoner som katekolaminer, kortisol, angiotensin och

endorfiner frisätts vid stress (Antai-Otong, 2001). Amygdala och orbifrontala cortex har

uppmärksammats särskilt i neurovetenskapliga studier av emotioner (Nyberg, 2009).

Amygdala är involverad i bedömning av känsloreaktioner på dofter, ansikten och smärta

(Stettler & Axel, 2009). Vid utveckling av den så kallade aggressiva stressreaktionen

har amygdala en mycket central roll (Währborg, 2009).

Det finns MCS-teorier som talar om en hyperreaktivitet i det centrala nervsystemet

(CNS) som en viktig aspekt. CNS responsen förmodas att ske parallellt med ökad oro,

undvikande, förväntad stress och ökad observans för kemisk exponering (Alessandrini

et al., 2016). Försökspersoner som exponeras för obehagliga dofter, t ex lukten av ruttna

grönsaker hade en mycket kraftig aktivitetsökning i amygdala och ventromediala

prefrontalcortex. Vissa amygdalaområden har i det närmaste direktkontakt med näsans

luktorgan (Hansen, 2000).

2.2 Luktsinnet

MCS-patienter reagerar oftast på olika luktföreningar och flertalet studier som gjorts

inom neuroradiologi har visat olfaktorrelaterade korrelater, framför allt på kortikal nivå.

Enligt den neurala överkänslighetsteorin beror MCS på en patologisk hyperreaktivitet

hos neuroner i hjärnans luktområden och i det limbiska systemet (Alessandrini et al.,

2016). I vanliga fall svarar luktsinnet och ger oss en förnimmelse av lukt långt innan det

kemoestetiska sinnet reagerar. Hos personer med överkänslighetsproblem verkar det

kemestetiska sinnet överreagera och ger upphov till en sensorisk hyperreaktivitet

(Johansson et al., 2016). Det finns flera indikationer på att många av MCS-patienterna

lider av förändringar i näsans slemhinnor och av luktkänslighet (Schwenk, 2004). Det

finns ett antal tillstånd som induceras vid inandning av doftämnen och/eller irriterande

kemikalier, vilka ger symtom i de övre luftvägarna. Här ingår icke-allergisk rinit,

10

doftutlöst astma, doftutlösta panikattacker, kemisk inducerad dysfunktion i luktsinnet

och påverkan på stämbanden (Shusterman, 2002). Vissa av symtomen ingår i

sjukdomsbilden för MCS (Carlson & Dalgren, 2010; García-Sierra & Álvarez-Moleiro,

2014).

2.3 Immunsystemet

En av immunsystemets primära funktioner är att skydda organismen från invasion av

patogener som bakterier, svampar, virus och parasiter. Immunförsvaret skyddar oss

även mot andra främmande agens, men kan också ibland uppfatta kroppsegna eller

förändrade kroppsegna strukturer som främmande och rikta sig mot den egna kroppen.

Immunsystemet ska känna igen, minnas och bekämpa en stor diversitet av strukturer.

Immunsystemet samverkar med andra organ i kroppen, exempelvis centrala

nervsystemet (CNS) och matsmältningsapparaten (Rollof, 1995). Olika delar av

immunsystemet är olika effektiva på att hantera olika typer av agens. Aktivering av en

del av immunsystemet kan leda till en avaktivering av en annan del vilket kan leda till

inflammation, sjukdom och vävnadsskada (Staff, 1992).

Ett optimalt immunsvar är generellt sett en reaktion som är begränsad i tid och rum dvs.

eliminerar det främmande ämnet och stimulerar läkning utan att förvärra vävnadsskada.

Immunsystemet måste därför kunna reglera sin styrka, vilket bland annat sker via anti-

inflammatoriska lösliga molekyler (Rollof, 1995). Det är känt att interaktionen mellan

immunsystemet och kemikalier från omgivningen kan orsaka sjukdom (Staff, 1992).

Nya ämnen, i form av syntetiska kemikalier, finns runt omkring oss. Dessa ämnen har

tidigare aldrig funnits på jorden och immunsystemet har inte haft tid att anpassa sig till

dem (Rollof, 1995). Kimber et al (2014) beskriver att det kan finnas immunologiska

mekanismer, andra än de som är beroende av specifika IgE-antikroppar, som kan orsaka

ett effektivt förvärv av respiratorisk sensibilisering. I dagsläget är det osäkert om vad de

andra mekanismerna är, men enligt definition kräver förvärv av allergisk sensibilisering

framkallande av ett adaptivt immunsvar av något slag. (Kimber et al., 2014).

2.3.1 Inflammation

Inflammation är kroppens reaktion på en fara, antingen som svar på skadad egen vävnad

eller mot en infektiöst stimuli. Reaktioner utlöses oftast mycket snabbt vid ett utlösande

11

trauma, t ex infektion eller vävnadsskada. Vilka system som initierar inflammation

varierar för olika typer av trauma. Kännetecken för en inflammation är rodnad,

svullnad, ömhet och värme i det område som är drabbat. Om inflammationen omfattar

ett större område blir funktionen nedsatt i den drabbade kroppsdelen. Det finns många

olika celltyper, cytokiner och andra aktiva ämnen som samverkar vid ett

inflammationsförlopp (Rollof, 1995).

Inflammation karakteriseras i den akuta fasen genom ökat blodflöde och vaskulär

permeabilitet tillsammans med ackumulering av vätska, leukocyter och inflammatoriska

mediatorer, såsom cytokiner. På kärlväggarnas yta, nära skadan, ökar antalet

adhesionsmolekyler som ”fångar upp” vita blodkroppar, bland annat granulocyter och

monocyter. De vita blodceller som fastnar vid endotelceller kommer sedan att passera

mellan två endotelceller ut till vävnaden. De börjar sedan vandra till det ställe där

infektionen finns, som de hittar till via kemotaxi (Bränden & Andersson, 1998).

Monocyter mognar ut till makrofager. Makrofagerna är specialiserade på att ta upp och

fagocytera främmande agens, och avdöda mikroorganismer. Makrofager bildar även

faktorer som är viktiga för att sätta igång den inflammatoriska processen.

Granulocyterna innehåller enzymer och syreradikaler och är viktiga för att avdöda

mikroorganismer (Rollof, 1995), både för att verka intracellulärt och frisättas

extracellulärt. Efter att sjukdomsalstraren angripits och avdödats, dör de vita

blodkropparna och det bildas var. Olika aggressiva enzymer läcker ur de döda cellerna

och det kan uppstå vävnadsskada (Bränden & Andersson, 1998). Detta stimulerar nerver

och orsakar smärta (Doan et al., 2013). En akut inflammatorisk reaktion skapar en miljö

som främjar avdödning av patogener och stimulerar läkningsprocess. Dock kan

inflammationen också leda till skada och irritation i vävnaden. Den akuta reaktionen

kan övergå i en subakut / kronisk fas som kännetecknas av utvecklingen av specifika

humorala och cellulära immunsvar mot den eller de patogener som finns närvarande vid

vävnadsskada (Feghali & Wright, 1997).

12

2.3.1.1 Cytokiner

Under både akuta och kroniska inflammatoriska processer är en mängd olika lösliga

faktorer inblandade i rekrytering av leukocyter genom ökat uttryck av cellulära

adhesionsmolekyler och kemoattraktion (Rollof, 1995). Cytokiner organiserar i stor

utsträckning det inflammatoriska svaret (Tabell 1) (Feghali & Wright, 1997). De utgörs

av proteiner, ofta i kombination med kolhydrater. De tillverkas och frisätts av celler, och

de är extracellulära signalproteiner som verkar på den egna eller närliggande celler.

Ibland kan de även ge effekt på avlägsna celler (Rollof, 1995). De uppvisar både

negativa och positiva regulatoriska effekter på olika målceller (Feghali & Wright,

1997). För att vara mottaglig för en cytokin måste en cell uttrycka en receptor för

respektive cytokin. Många cytokiner benämns som interleukiner (IL) (Rollof, 1995). De

flesta cytokiner är multifunktionella (Feghali & Wright, 1997).

Tabell 1. Exempel på cytokiner involverade vid inflammation (Feghali & Wright, 1997)

Akut inflammation Kronisk inflammation

IL-1, IL-6, IL-11, IL-8, IL-16, IL-17,

TNF, Eotaxin, CFS

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9,

IL-10, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15,

Interferoner, IFN- γ och TGF-β

Det medfödda immunförsvaret är nära knutet till den akuta inflammatoriska reaktionen.

IL-1 och TNF fungerar som ett slags ”alarmcytokiner”. De stimulerar andra celler,

såsom endotelceller och fibroblaster, att frisätta en våg av sekundära cytokiner. De

stimulerar även en rad funktioner hos celler, bland annat granulocyter. TGF-β har en

hämmande effekt på cellulär aktivitet och verkar antiinflammatoriskt. Många cytokiner

kan minska frisättningen av andra cytokiner. IL-6 kan t ex hämma TNF-frisättning.

TNF är starkt proinflammatoriskt och verkar kunna undertrycka produktionen av andra

cytokiner vid kronisk, långvarig frisättning. Insöndringen av kortisol har en rad

hämmande effekter på immunsystemet. IL-1 frisättning kan stimulera till

kortisolinsöndring (Rollof, 1995). Kolinerga neuroner hämmar akut inflammation, och

det ger en förståelse för hur nervsystemet modulerar immunsvar. Nervsystemet reglerar

det inflammatoriska svaret i realtid, precis som det styr hjärtfrekvensen och andra

viktiga funktioner. Homeostas och hälsa återställs när inflammation begränsas genom

väl fungerande antiinflammatoriska reaktioner, vilka bör anpassas efter det pågående

traumat och integreras med nervsystemet (Kevin, 2002). Om reaktionen fortsätter efter

13

det den ursprungliga retningen försvunnit och blir självgående, har en kronisk

inflammation uppstått (Bränden & Andersson, 1998). Vid en kronisk inflammation kan

permanenta skador uppstå, som vid exempelvis reumatism (Doan et al., 2013).

2.3.2 Neurogen inflammation

Neurogen inflammation (Meggs, 1993) uppträder när kemikalier irriterar nervändar av

sensoriska fibrer (C-fibrer). Dessa fibrer finns i slemhinnorna i ögonen, näsan, munnen

och i nedre luftvägarna. De flesta C-fibrer innehåller neuropeptider (signalsubstanser)

såsom substans P, neurokinin A, neuropeptid K samt CGRP (calcitonin gene-related

peptide) och vid stimulering sker en frisättning av dessa signalsubstanser. Både i de

övre och nedre luftvägarna kan signalsubstanser orsaka en neurogen inflammation med

vasodilatation, plasmautflöde och slembildning (Geppetti et al., 2006; Banner et al.,

2011). När de binder går en signal till hjärnan och det gör ont. Samtidigt frigörs

mediatorer, såsom substans P, från de irriterade nervändarna. Dessa inducerar en lokal

inflammation genom att locka inflammatoriska celler, aktivera mastceller för att

degranulera och inducera en utvidgning av de intilliggande kapillärerna, Figur 1.

Ämnen som tårgas eller pepparingredienser (capsaicin) fungerar på detta sätt (Schwenk,

2004).

Figur 1. Mekanismen vid en neurogen inflammation efter capsaicin (specifik receptorbindning) eller

kemikalier (ospecifik irritation) (Schwenk, 2004).

Neurogen inflammation kan också uppstå när en nervimpuls förflyttar sig genom en

axon för att frisläppa substans P vid nervänden. Det finns ett samspel mellan

immunogen och neurogen inflammation, substans P kan degranulera mastceller och

14

histamin kan aktivera sensoriska nerver. Detta är en förenkling eftersom en mängd

andra celler och mediatorer är involverade vid inflammation. De nämnda cellerna och

mediatorerna dominerar vid den omedelbara, överkänslighetsreaktionen för allergener

och känslighet för kemikalier. Kliniskt kan de två formerna leda till samma slutresultat.

Till exempel kan astma initieras av allergener (immunogen inflammation) eller kemiska

irriterande ämnen (neurogen inflammation) (Meggs, 1995).

De afferenta C-fibrerna är inblandade i centralt medierade reflexer som nysning, hosta,

slembildning och hypertension. Inhalation av olika kemikalier och förändringar i pH,

temperatur och osmolaritet kan aktivera dessa nervfibrer (Johansson et al., 2016).

2.4 Psykologiska faktorer

Psykiatrin antar allmänt att MCS i första hand är en psykisk störning (Schwenk, 2004).

Patienter med medicinskt oförklarliga symtom utgör från 15% till 30% av alla

primärvårdskonsultationer. Läkarkåren antar ofta att det är psykologiska faktorer som

ligger bakom dessa symtom. De aktuella teorier som finns om psykogena

orsakssamband, somatisering och somatisk förstärkning kan inte ge hela förklaringen

till vanliga oförklarliga symtom. Psykofysiologiska och sociofysiologiska modeller kan

ge trovärdiga medicinska förklaringar för de vanligaste somatiska symtomen. (Kirmayer

et al., 2004). Kroniska eller återkommande former av somatisering är associerade med

ökad sjukfrånvaro, användning av hälsovårdsresurser och funktionshinder, vilket leder

till betydande kostnader både för individen och samhället (Fink et al., 1999; Barsky et

al., 2005). Ångestsyndrom, panikstörning och depression har ofta associerats med MCS,

även om vissa undersökningar tyder på att dessa tillstånd kan vara ett resultat av MCS,

snarare än orsaken (Caress et al., 2002). Möjligheten att det kan finnas en oupptäckt

gemensam mekanism för utveckling av psykiatriska störningar och MCS kan dock inte

uteslutas (Bell, 2003).

15

3 Metod

Detta är en litteraturstudie. Information har insamlats både från böcker och

vetenskapliga artiklar. PubMed har använts för att söka artiklar, sökningen har

begränsats genom att använda MeSH database.

För att kunna redogöra för symtom och bakomliggande mekanismer kopplade till MCS

användes följande söktermer:

• "Multiple Chemical Sensitivity"AND "Signs and Symptoms"

För att hitta artiklar om som kunde besvara på frågeställningen huruvida MCS beskrivs

vara associerat med lokal eller systemisk inflammationsreaktion i vetenskapliga studier

användes följande söktermer:

• “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”inflammatory”

• “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”Cytokines”

3.1 Kriterier

Kriterier för att kunna redogöra för symtom och bakomliggande mekanismer kopplade

till MCS var att artiklar (och rapporter) kom från tillförlitliga källor.

Kriteriet för val av artiklar för att kunna besvara en centrala frågeställningen; huruvida

MCS beskrivs vara associerat med lokal eller systemisk inflammationsreaktion i

vetenskapliga studier, var att de rapporterade resultaten skulle bygga på analyser utförda

på ett stort patientunderlag och inkludera en matchande kontrollgrupp. Det skulle även

vara originalartiklar, vilka redovisade forskningsresultat i enlighet med vetenskapligt

accepterad kunskap.

3.2 Resultat

• Multiple Chemical Sensitivity"AND "Signs and Symptoms"

82 stycken artiklar

• “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”inflammatory”

1 artikel, av 22 stycken träffar, uppfyllde kriterierna:

16

”An elevated pro-inflammatory cytokine profile in multiple chemical

sensitivity” (Dantoft et al., 2014).

• “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”Cytokines”

2 artiklar, av 7 stycket träffar, uppfyllde kriterierna, varav den ena var samma

som ovanstående (Dantof et al, 2014) och den andra artikeln var:

“Biological definition of multiple chemical sensitivity from redox state and

cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobiotic-metabolizing

enzymes” (De Luca et al., 2010).

3.3 Utökad sökning

För att få en djupare kunskap om immunologiska hypoteser kopplade till MCS valdes

artiklar ut efter ny sökning via PubMed, MeSH database.

Söktermer var:

• “Multiple Chemical Sensitivity” AND ”immunology” 39 träffar.

Om artikelförfattarna av dessa artiklar i sin tur hade hänvisat till relevanta källor så

kontrollerades dessa och användes vid behov. Dessa artiklar ligger till grund för punkt

4.1 och 4.2 under ”Resultat och analys”.

17

4 Resultat och analys

4.1 Astmaliknande reaktioner – inflammation hos MCS

Astma karaktäriseras av inflammationsbetingad svårighet med andningen i samband

med att luftvägarna blir irriterade. Det kan ske vid exponering av allergen, kyla och

luftföroreningar (Lindström & Norlén, 2014). Hos personer med tillståndet SHR

(undergrupp inom MCS) har astmaliknande andningsproblem rapporterats som symtom

vid exponering för olämpliga kemikalier. Personerna får astmaliknande symtom men

när de gör astmatest så har MCS-patienterna i stort sett haft normala värden och ingen

astma har kunnat påvisas (Ringsberg et al., 1993). Tidigare har steroider, β2-agonister

och annan läkemedelsbehandling mot astma eller allergi ansetts ha svag effekt eller

ingen effekt alls hos denna patientgrupp (Millqvist et al., 1998; Löwhagen, 1999) men

enligt Hannuksela & Haahtela (2011) har vissa MCS-patienters symtom lindrats av

antihistaminer, eller nässpray med kortikosteroider eller utspädda lokalanestetika

(Hannuksela & Haahtela, 2011). Att leva med andningssvårigheter som liknar astma

men som inte uppfyller kriterierna för astma och inte för någon annan känd

lungsjukdom, och inte veta hur det ska hanteras, har beskrivits som förvirrande och

stressande (Berntsson & Ringsberg, 2003).

Enligt hypotesen om neuroimmunologisk involvering så kan stimulering av aktiverade

fibrer i luftvägarna med flyktiga organiska kemikalier leda till inflammation (Staff,

1992). Människor som har uppgett att de är kemiskt överkänsliga har symtom som

uppstår vid exponering av diverse kemikalier. Strukturellt olika kemikalier kan

stimulera receptorerna på de sensoriska nerverna i luftvägarnas slemhinna (Bascom et

al., 1997). Ämnen som formaldehyd, kolväten och organokloriner har ofta setts utlösa

symtom hos MCS individer, och dessa föreningar har påvisats försvaga immunsystemet

(Dantoft et al., 2014). Exponering av kemikalier har föreslagits mediera farosignaler, så

att immunförsvaret förbereder sig för att rensa bort faran (Pallardy & Bechara, 2017).

Det har visat sig att när agens stimulerar c-fibernerver kan de starta en axonreflex,

central bearbetning, och sympatiska och parasympatiska reflexer (Bascom et al., 1997).

Den allmäna hypotesen är att de kemosensitiva nerverna, deras produkter, och deras

receptorer, är de kritiska slutliga organen vid MCS (Meggs, 1993).

18

Hos patienter med MCS förmodas det att en ökad känslighet hos trigeminusnerven kan

vara grunden för många av symtomen. Det har visat sig att trigeminus nervändar kan

svara på en kemisk stimulans med en lokal neurogen inflammation. Upprepad

exponering har då vidmakthållit den ökade känsligheten hos slemhinnan. (Bascom et

al., 1997; Meggs, 1999; Ternesten-Hasséus et al., 2002). Detta kan bero på en defekt

epitelbarriär eller en minskad aktivitet hos peptidaserna, som förstör de frigjorda

neuropeptiderna (Schwenk, 2004).

4.2 Psykoneuroimmunologi

Inom psykoneuroimmunologin studeras sambandet mellan hjärnan, beteendet och

immunsystemet. Neuropsykologiska, neuroanatomiska och psykologiska studier har

påvisat hjärnans roll i immunförsvaret och överkänslighetsreaktioner. Immunsystemet

producerar signalsubstanser, såsom cytokiner, vilka påverkar funktionen av nerver och

av CNS. Dessutom påverkas immunsystemet, nervsystemet och hormonsystemet av

hjärnan och dess emotionella tillstånd. Dessa interaktioner beskrivs inom

psykoneuroimmunologin. Miljöpåverkan på ett av systemen kan därför få konsekvenser

för de andra. Dessa symtom hos MCS-patienter, som liknar symtomen vid

infektionssjukdomar (trötthet, mjukvävnadsmärta, koncentrationssvårigheter) kan

teoretiskt förklaras av psykoneuroimmunologiska mekanismer (Cohen et al., 1997)

(Schwenk, 2004). Det diffusa neuroendokrina systemet består av specialiserade

endokrina celler och peptiderga nerver och förekommer i alla organ i kroppen. Substans

P (SP) utsöndras av nerver och inflammatoriska celler, såsom makrofager, eosinofiler,

lymfocyter och dendritiska celler och verkar genom bindning till neurokinin-1-receptorn

(NK-1R). SP har proinflammatoriska effekter i immun- och epitelceller och deltar i

inflammatoriska sjukdomar i andningsorganen, gastrointestinala och muskuloskeletala

system. Många ämnen inducerar neuropeptidfrisättning från sensoriska nerver i lungan,

inklusive allergen, histamin, prostaglandiner och leukotriener. Astmapatienter har visat

sig vara hyperresponsiva mot SP, och NK-1R-uttryck har setts öka i deras bronker

(Connor et al., 2004).

4.3 Cytokinprofil hos individer med MCS

Olika studier har gjorts för att jämföra cytokinprofiler hos MCS patienter och

normalpopulationen. I en italiensk studie (De Luca et al., 2010) rapporterades ökade

19

halter av sex immunreglerande cytokiner hos MCS-patienter jämfört med friska

kontroller. I deras studie undersöktes 133 italienska MCS-patienter diagnostiserade

enligt Cullens kriterier (Cullen, 1987) och en snabb miljöexponering och

känslighetsanalys (QEESI © (Miller, 2018)). Ytterligare 93 konsekutiva patienter med

misstänkt MCS (SMCS), som delvis motsvarade ovanstående diagnostiska kriterier

ingick. Kontrollgruppen bestod av 218 friska individer.

Resultaten i De Lucas studie visade att plasmanivåerna av IL-8, IL-10, IFN-γ, MCP-1,

PDGFbb och VEGF var förhöjda hos MCS-gruppen jämfört med kontrollgruppen,

tabell 2 (De Luca et al., 2010).

Tabell 2. Cytokiner med skillnad i plasmanivåer mellan MCS-grupper och kontrollgrupper i De

Luca et als (2010) studie. Resultaten är avlästa från diagram och därför ej exakta.

Cytokin

Plasmakonc.pg/mL

kontrollgrupp

(n=52)

Plasmakonc.pg/mL

MCS-grupp

(n=77)

P-värde

IL-8 4 13 0,0002

IL-10 2 7 0,003

IFN-γ 20 55 0,000002

MCP-1 11 21 0,006

PDGFbb 1600 3400 0,02

VEGF 2 19 0,0001

I en dansk studie (Dantoft et al., 2014) jämfördes plasmakoncentrationer av cytokiner

hos danska MCS-individer med en frisk, köns- och åldersmatchad kontrollgrupp.

Blodprover erhölls från 150 oexponerade MCS-individer och från 148 kontroller.

Plasmakoncentrationer av 14 cytokiner och IgE mättes. Alla deltagare besvarade ett

frågeformulär, vilket inkluderade frågor om MCS, psykiskt tillstånd, sjukdomar och

medicinering vid tidpunkten för studien.

I Dantof et als undersökning var plasmakoncentrationen av IL-1, IL-2, IL-4 och IL-6

högre hos MCS-gruppen jämfört med kontrollgruppen. Plasmakoncentrationen av IL-13

var lägre hos MCS-gruppen jämfört med kontrollgruppen, tabell 3 (Dantoft et al.,

2014).

20

Tabell 3. Cytokiner med skillnad i plasmanivåer mellan MCS-grupper och kontrollgrupper i

Dantoft et als (2014) studie. Resultaten är avrundade från en decimal.

Cytokin

Plasmakonc.pg/mL

kontrollgrupp

(n=148)

Plasmakonc.pg/mL

MCS-grupp

(n=150)

P-värde

IL-1β 37 43 <0.0001

IL-2 231 247 <0.009

IL-4 17 23 <0.0001

IL-6 352 397 <0.0001

TNF 17 18 0,05

IL-13 73 59 <0.0007

Det var olika cytokinprofiler i de två studierna, tabell 4.Vid akut inflammation har man

sett förhöjda plasmanivåer av IL-1, IL-6, IL-11, IL-8, IL-16, IL-17, TNF, eotaxin, CFS

(Feghali & Wright, 1997).

Tabell 4. Cytokinprofiler hos MCS-patienter enligt två olika studier (De Luca et al., 2010;

Dantoft et al., 2014).

Studie Interleukiner (IL) Övriga cytokiner

Förhöjd plasmanivå hos

MCS-grupp (De Luca et

al., 2010)

IL-8 och IL-10

IFN-γ, MCP-1, PDGFbb

och VEGF

Förhöjd plasmanivå hos

MCS-grupp (Dantoft et

al., 2014)

IL-1β, IL-2, IL-4 och IL-6

TNF (på gränsen till att

vara signifikant högre)

Lägre plasmanivå hos

MCS-grupp (Dantoft et

al., 2014)

IL-13

Samtliga cytokiner som Dantoft et al (Dantoft et al., 2014) analyserades även i De

Lucas studie (De Luca et al., 2010), tabell 5. Dessa cytokiner valdes ut av Dantoft et al

för att i liknande studier hade dessa rapporterats som avvikande (Dantoft et al., 2014).

Tabell 5. De olika cytokiner som ingick i två olika studier, där plasmaniåverna av dessa

jämfördes mellan MCS-patienter och kontrollgrupp.

Studie Interleukiner (IL) Övriga cytokiner

De Luca et al., 2010

IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6,

IL-7, IL- 8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-

13, IL-15 och IL-17

IFNγ, TNF, VEGF, PDGFbb, MCP-

1, eotaxin, bFGF, G-CSF, GM-

CSFIP-10, MIP-1α, MIP-1β,

RANTES

(Dantoft et al., 2014)

IL-1β, IL -2, IL -4, IL -5, IL -6, IL -

8/CXCL8b,

IL -10, IL -12p70

och IL -13

IFN-γ, TNF, VEGFf, PDGF-BBe

och MCP-1/CCL2d

21

5 Diskussion

Diskussionen kommer framför allt handla om de två studier som har undersökt

cytokinnivåer hos MCS-grupper jämfört med kontrollgrupper (De Luca et al., 2010;

Dantoft et al., 2014). De två studierna kunde påvisa förhöjda cytokinnivåer hos MCS-

grupperna jämfört med kontrollgrupperna (De Luca et al., 2010; Dantoft et al., 2014).

Detta kan indikera att inflammation är en bakomliggande orsak till hypersensitiviteten

hos patientgruppen med MCS. Flera av cytokinerna som analyserades var signifikant

förhöjda. Det kan dock diskuteras om skillnaderna i nivåer var tillräckligt höga för att

ge en fysiologisk respons. Trots att ett flertal cytokiner var signifikant förhöjda var de

kvantitativa skillnaderna mellan MCS patienter och kontroller små. Som exempel så var

IL-1β signifikant förhöjd i Dantoft el als studie, men nivåerna var 43 pg/mL hos MCS

och 37 pg/mL hos kontrollgruppen (Dantoft et al., 2014). I Dantoft et als studie visade

bl. a IL-6 förhöjda nivåer hos MCS-gruppen jämfört med kontrollgruppen. En studie av

Sin et al (2015) visade att personer som upplevde att de inte kunde påverka sin stress,

de dagar de utsattes för stressorer, hade förhöjda plasmanivåer av IL-6, oberoende av

demografiska, fysiska, psykologiska och beteendefaktorer. IL-6 har enligt många studier

kopplats ihop med kronisk och akut stress, såväl som prognostisk betydelse för

långsiktig hälsa, inklusive kardiovaskulär sjukdom och dödlighet (Sin et al., 2015).

Två av interleukinerna (IL-1 och IL-2) som var förhöjda i Dantoft et al studie, är kända

för att ha effekter på centrala nervsystemet (De Sarro et al., 1990; Jewett & Krueger,

2012). Injicering av IL-2 hade en lugnande/sövande effekt på laboratorieråttor (De Sarro

et al., 1990). IL-1β och TNF, är kända för sina många fysiologiska roller, exempelvis

kognition, synaptisk plasticitet och immunfunktion, kännetecknas också av deras

sömnregleringsåtgärder. Dessa ämnen kan orsaka symtom i samband med sömnförlust

som sömnighet, trötthet och dålig kognition (Jewett & Krueger, 2012). Att MCS-

gruppen har förhöjda nivåer av IL-1β, IL-2 och TNF i Dantoft et al (2014) studie skulle

kunna bidra till en förklaring till de koncentrationssvårigheter som rapporteras av MCS-

individer efter exponering (Meggs, 1992).

22

Flera författare har påstått abnormaliteter av cellulär immunitet hos MCS-patienter,

såsom förändringar av hjälpar- och suppressorförhållanden och närvaron av aktiverade

lymfocyter i perifert blod (Meggs, 1992). Däremot är det tveksamt att det föreligger en

specifik inflammatorisk cytokinprofil i plasma för detta syndrom. Studierna av De Luca

et al och Dantoft et al visar olika cytokinprofiler i plasma. Nivåerna av IL-8, IL-10,

IFN-γ, MCP-1, PDGFbb och VEGF var förhöjda hos MCS-gruppen i studien av De

Luca et al (2010) medan de inte var signifikant förhöjda i studien av Dantoft et al

(2014), se tabell 3. Det gick däremot att påvisa förhöjda cytokinnivåer hos MCS

grupperna jämfört med kontrollgrupperna i båda studierna. IL-8 framkallar kemotaxis

och aktivering av inflammatoriskt svar medan IL-10 hämmar proinflammatorisk

cytokinproduktion, hämmar antigen presentation, och främjar överlevnad och

differentiering av B-celler (Hannigan et al., 2009). Dessa två cytokiner har olika

effekter på det inflammatoriska svaret. IL-10 och IL-13 har liknande funktioner och att

det i den ena studien var högre nivåer av IL-10 (De Luca et al, 2010) och i den andra

var lägre nivåer av IL-13 (Dantoft et al, 2014) blir motsägelsefullt.

En möjlig förklaring till olikheterna i cytokinprofilerna i de båda studierna kan vara

laborativa. Att analysera ett biologiskt material kräver stor noggrannhet, vana och

korrekt hantering (och förvaring) av prov, reagens och analysutrustning. De Luca et al

(2010) har inte skyddat sina prover från naturligt förekommande proteaser, vilket

Dantotoft et al (2014) har gjort genom tillsats av en skyddande blandning av

proteashämmare. Många cytokiner är däremot förvånansvärt stabila. Detta kan påverka

analysresultatet (Dantoft et al., 2014). I De Lucas studie har de har använt sig av en

mindre känslig immunoassay jämfört med Dantofts grupp, vilket kan ha påverkat deras

resultat negativt. Andra studier har påvisat begränsningar i detekterbarhet och/eller

reproducerbarhet vid användning av den immunoassay som De Luca använde sig av.

Detta gällde för ett antal cytokiner innefattande IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 och

TNF (Chaturvedi et al., 2011; Biancotto et al., 2012).

Dantoft et al (2014) anser att deras studie pekar mot ökad utsöndring av

proinflammatoriska cytokiner och ett förbättrat förhållande mellan IL-4 och IL-13, hos

MCS-individer jämfört med kontrollgruppen. Styrkorna i deras studie var den stora

provstorleken, den noggranna falldefinitionen och de analytiska procedurerna, vilka

tillsammans ger en större trovärdighet, jämfört med andra studier, av statistiskt

23

signifikanta skillnader i cytokinnivåer i MCS jämfört med en relevant kontrollgrupp.

Vid vetenskapliga studier är det viktigt att ge en noggrann beskrivning av

patientgruppen och dess symtombild, detta kan i vissa fall vara bristfälligt (Dantoft et

al., 2014). Vanliga differentialdiagnoser för en MCS patient är kronisk obstruktiv

lungsjukdom (KOL), icke-astmatisk hosta och SHR, en sjukdom som ibland blandas

ihop med astma på grund av liknande symtom (tung andning, hosta, ökad utsöndring,

svårighet att få luft etc.) och liknande utlösande faktorer (rök, starka dofter, träning, kall

luft osv.) (Löwhagen, 1999).

Det skulle vara intressant att analysera nivåerna av inflammationsfaktorer i sekret och

från vävnad taget från de övre luftvägarnas glatta muskulatur, hos MCS-patienter och

kontrollgrupp. Dels i samband med kemikalieexponering och dels några dagar efter

exponering. Ingen av dessa två studier tog prover i samband med exponering, MCS-

patienterna var symtomfria vilket betyder att en eventuell akut inflammatorisk respons i

samband med tiden för exponering har försvagats. För att kunna dra slutsatsen att det

ligger en kronisk inflammation bakom de symtom som uppvisas hos personer med MCS

borde det vara höga nivåer av fler cytokiner som är relaterade till kronisk systemisk

inflammation, än de som påvisades i dessa två studier. Dantoft et al (2014) uttrycker att

den möjliga rollen av de immunologiska skillnader som framkommit i MCS behöver

undersökas ytterligare (Dantoft et al., 2014). Att vissa patienter med MCS lindras av

antihistaminer eller nässpray med kortikosteroider eller utspädda lokalanestetika

(Hannuksela & Haahtela, 2011) stöder hypotesen att en lokal inflammation kan vara en

del av förklaringen till symtombilden. Att behandla en underliggande inflammation kan

hålla astma under kontroll. En inflammation leder till att slemhinnan svullnar, ökad

sekretbildning och luftvägarna blir hyperreaktiva för stimuli (Lindström & Norlén,

2014). Detta är symtom som även beskrivs hos patienter med MCS (García-Sierra &

Álvarez-Moleiro, 2014). Inhalation av glukokortikoider ger en lokal effekt i lungorna,

vilket minskar systemiska biverkningar. Glukokortikoiderna hämmar inflammatoriska

mediatorer, som interleukiner och prostaglandiner. Det leder till ett minskat antal

inflammatoriska celler i luftvägarna (Lindström & Norlén, 2014).

24

6 Slutsats

Symtombilden hos många av MCS-patienterna inbegriper symtom som kan associeras

med inflammation. Troligtvis omfattas sjukdomsbilden både av lokal och systemisk

inflammation. Med förbättrade vetenskapliga studier är det troligt att det går att få fram

en mer exakt inflammatorisk profil, vilket skulle kunna bidra till en ökad förståelse till

vissa av de bakomliggande mekanismerna hos denna patientgrupp. Om det i framtiden

blir möjligt att fastställa en mer exakt inflammatorisk profil genom analys av ett

blodprov, skulle det underlätta både för läkare och patienter. Standardiserade, pålitliga

och exakta diagnostester skulle kunna minska dagens långa utredningstid och därmed

minska antalet läkarbesök. Idag går forskningen framåt när det gäller biologiska

läkemedel. Dessa är för det mesta väldigt komplexa och det kanske finns en chans att

det även är möjligt att få tillgång till väl fungerande, biologiska läkemedel för patienter

med MCS.

7 Referenser ALESSANDRINI, M. et al. Involvement of Subcortical Brain Structures During

Olfactory Stimulation in Multiple Chemical Sensitivity. A Journal of Cerebral

Function and Dynamics, New York, v. 29, n. 2, p. 243-252, 2016. ISSN 0896-0267.

ARVIDSSON, M. Sensorisk hyperreaktivitet (SHR). www.sahlgrenska.se, 2016.

BANNER, K. H.; IGNEY, F.; POLL, C. TRP channels: Emerging targets for respiratory

disease. Pharmacology and Therapeutics, v. 130, n. 3, p. 371-384, 2011. ISSN 0163-

7258.

BARSKY, A.; ORAV, E. J.; BATES, D. W. Somatization increases medical utilization

and costs independent of psychiatric and medical comorbidity. Arch Gen Psychiatry,

v. 62, p. 903-910, 2005.

BARTHA, L. et al. Multiple Chemical Sensitivity: A 1999 Consensus. Archives of

Environmental Health: An International Journal, v. 54, n. 3, p. 147-149, 1999.

ISSN 0003-9896.

BASCOM, R. et al. Neurogenic Inflammation: With Additional Discussion of Central

and Perceptual Integration of Nonneurogenic Inflammation. Environmental Health

Perspectives, v. 105, p. 531-537, 1997. ISSN 00916765.

BELFRAGE, H.; CARNBRING BELFRAGE, A. Medicinsk ordbok.

http://medicinskordbok.se: Belfrage Medical AB Hämtad 2018-05-12.

25

BELL, I. R. Multiple chemical sensitivity. Psychiatric Times, v. 20, n. 1, 2003.

BELL, I. R. et al. Neural sensitization model for multiple chemical sensitivity:

overview of theory and empirical evidence. Toxicology and Industrial Health, v. 15,

n. 3-4, p. 295-304, 1999. ISSN 0748-2337.

BERNTSSON, L.; RINGSBERG, K. C. Correlation between perceived symptoms, self-

rated health and coping strategies in patients with asthma-like symptoms but negative

asthma tests. Psychology, Health & Medicine, v. 8, n. 3, p. 305-315, 2003. ISSN

1354-8506.

BRÄNDEN, H.; ANDERSSON, J. Grundläggande immunologi. 2., [rev. och

uppdaterade] uppl. Lund: Studentlitteratur, 1998.

BUSSE, J. et al. Managing environmental sensitivity: an overview illustrated with a

case report. The Journal of the Canadian Chiropractic Association, Toronto, v. 52,

n. 2, p. 88-95, 2008. ISSN 00083194.

CARESS, S. M.; STEINEMANN, A. C.; WADDICK, C. Symptomatology and

Etiology of Multiple Chemical Sensitivities in the Southeastern United States. Archives

of Environmental Health: An International Journal, v. 57, n. 5, p. 429-436, 2002.

ISSN 0003-9896.

CARLSON, C.; DALGREN, N. Multiple Chemical Sensitivity and Sick Building

Syndrome – a qualitative theoretical study. 2010. 38 (Health Care). Health Care and

Social Welfare, Novia University of Applied Sciences, Novia University of Applied

Sciences, Finland.

COHEN, N. et al. Psychoneuroimmunology. Environmental Health Perspectives, v.

105, n. Suppl 2, p. 527-529, 1997. ISSN 0091-6765.

Conclusions and Recommendations. Conclusions and Recommendations of a

Workshop on Multiple Chemical Sensitivities (MCS): February 21–23, 1996, Berlin,

Germany: February 21–23, 1996, Berlin, Germany. 24: S188-S189 p. 1996.

CONNOR, T. M. et al. The role of substance P in inflammatory disease. Hoboken.

201: 167-180 p. 2004.

DANTOFT, T. M. et al. An elevated pro-inflammatory cytokine profile in multiple

chemical sensitivity. Psychoneuroendocrinology, v. 40, p. 140-150, 2014. ISSN 0306-

4530.

DE LUCA, C. et al. Biological definition of multiple chemical sensitivity from redox

state and cytokine profiling and not from polymorphisms of xenobiotic-metabolizing

enzymes. Toxicology and Applied Pharmacology, v. 248, n. 3, p. 285-292, 2010.

ISSN 0041-008X.

26

DE SARRO, G. B. et al. Behavioral and ECoG spectrum changes induced by

intracerebral infusion of interferons and interleukin 2 in rats are antagonized by

naloxone. . Neuropharmacology v. 29, p. 167-79, 1990.

DOAN, T. et al. Immunology. Second. Philadelphia: Wolters Kluwer

Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2013. 376 ISBN 978-1-4511-1154-5.

EGIDIUS, H. Somatisering. www.psykologiguiden.se: Natur & Kultur Hämtad 2018-

05-12.

FEGHALI, C. A.; WRIGHT, T. M. CYTOKINES IN ACUTE AND CHRONIC

INFLAMMATION. Frontiers in Bioscience, p. 12-26, 1997.

FINK, P. et al. Somatization in Primary Care. Psychosomatics, v. 40, n. 4, p. 330-338,

1999.

GARCÍA-SIERRA, R.; ÁLVAREZ-MOLEIRO, M. Evaluation of suffering in

individuals with multiple chemical sensitivity. Clínica y Salud, v. 25, n. 2, p. 95-103,

2014. ISSN 1130-5274.

GEPPETTI, P.; MATERAZZI, S.; NICOLETTI, P. The transient receptor potential

vanilloid 1: Role in airway inflammation and disease. European Journal of

Pharmacology, v. 533, n. 1-3, p. 207-214, 2006. ISSN 0014-2999.

GIBSON, P. R.; VOGEL, V. M. Sickness-related dysfunction in persons with self-

reported multiple chemical sensitivity at four levels of severity. Journal of Clinical

Nursing, v. 18, n. 1, p. 72, 2009. ISSN 0962-1067.

GRAVELING, R. A. et al. A review of multiple chemical sensitivity. Occupational

and Environmental Medicine, v. 56, n. 2, p. 73, 1999. ISSN 1351-0711

13510711.

HANNIGAN, B. M.; MOORE, C. B. T.; QUINN, D. G. Immunology. Scion. Bloxham,

Oxfordshire [U.K.]: Scion, 2009. ISBN 9781904842569;1904842569;.

HANNUKSELA, M.; HAAHTELA, T. Multiple chemical sensitivity is for real.

Laaketieteellinen

Aikakauskirja Duodecim, v. 127, n. 7, p. 706-11, 2011.

HANSEN, S. Från neuron till neuros : en introduktion till modern biologisk

psykologi. [Rev. uppl.]. Stockholm: Stockholm : Natur och kultur, 2000.

JEWETT, K. A.; KRUEGER, J. M. Chapter Thirteen - Humoral Sleep Regulation;

Interleukin-1 och Tumor Necrosis Factor Author links open overlay Vitamins &

Hormons, v. 89, p. 241-257, 2012.

JOHANSSON, E.-L. et al. Doftöverkänslighet: sensorisk hyperreaktivitet i

luftvägarna. 2016.

27

KEVIN, J. T. The inflammatory reflex. Nature, v. 420, n. 6917, p. 853, 2002. ISSN

0028-0836.

KIMBER, I. et al. Chemical respiratory allergy: Reverse engineering an adverse

outcome pathway. Toxicology, v. 318, p. 32-39, 2014. ISSN 0300-483X.

KIRMAYER, L. J. et al. Explaining Medically Unexplained Symptoms. The

Canadian Journal of Psychiatry, v. 49, n. 10, p. 663-672, 2004. ISSN 0706-7437.

KOCH, L.; VIERSTRA, C.; PENIX, K. A Qualitative Investigation of the Psychosocial

Impact of Multiple Chemical Sensitivity. Journal of Applied Rehabilitation

Counseling, Manassas, v. 37, n. 3, p. 33-40, 2006. ISSN 00472220.

LINDSTRÖM, E.; NORLÉN, P. Farmakologi. 3. uppl.. Stockholm: Stockholm : Liber,

2014.

LIPSON, J. G. Multiple Chemical Sensitivities: Stigma and Social Experiences.

Medical Anthropology Quarterly, Oxford, UK, v. 18, n. 2, p. 200-213, 2004. ISSN

0745-5194.

LIPSON, J. G.; DOIRON, N. Environmental Issues and Work: Women With Multiple

Chemical Sensitivities. Health Care for Women International, v. 27, n. 7, p. 571-584,

2006. ISSN 0739-9332.

LÖWHAGEN, O. Asthma and asthma-like disorders. Respiratory medicine, v. 93, n.

12, p. 851, 1999. ISSN 0954-6111.

MEGGS, W. J. Immunological Mechanisms of Disease and the

Multiple Chemical Sensitivity Syndrome. In: (Ed.). Addendum to Biologic

Markers in Immunotoxicology. Washington, D.C.: National Academy of Sciences,

1992. p.155-202. (The National Academies press).

MEGGS, W. J. Neurogenic inflammation and sensitivity to environmental chemicals.

Environmental Health Perspectives, v. 101, n. 3, p. 234-238, 1993. ISSN 0091-6765.

MEGGS, W. J. Neurogenic switching: a hypothesis for a mechanism for shifting the site

of inflammation in allergy and chemical sensitivity. Environmental Health

Perspectives, v. 103, n. 1, p. 54-56, 1995. ISSN 0091-6765.

MEGGS, W. J. Mechanisms of allergy and chemical sensitivity. Toxicology and

Industrial Health, v. 15, n. 3-4, p. 331-338, 1999. ISSN 0748-2337.

MILLER, C. The Quick Environmental Exposure and Sensitivity Inventory.

http://www.qeesi.org/, 2018.

MILLER, C. S. Chemical sensitivity: symptom, syndrome or mechanism for disease?

Toxicology, v. 111, n. 1, p. 69-86, 1996. ISSN 0300-483X.

28

MILLQVIST, E. The airway sensory hyperreactivity syndrome. Pulmonary

Pharmacology & Therapeutics, v. 24, n. 3, p. 263-266, 2011. ISSN 1094-5539.

MILLQVIST, E.; BENDE, M.; LÖWHAGEN, O. Sensory hyperreactivity – a possible

mechanism underlying cough and asthma‐like symptoms. Allergy, Oxford, UK, v. 53,

n. 12, p. 1208-1212, 1998. ISSN 0105-4538.

NADEAU, G.; LIPPEL, K. From individual coping strategies to illness codification: the

reflection of gender in social science research on Multiple Chemical Sensitivities

(MCS). International Journal for Equity in Health, v. 13, n. 1, 2014.

NORDIN, M.; ANDERSSON, L.; NORDIN, S. Coping strategies, social support and

responsibility in chemical intolerance. Journal of Clinical Nursing, v. 19, n. 15-16, p.

2162–2173, 2010.

NORDIN, S. et al. Byggnadsrelaterad ohälsa i Kvarkenregionen - nio delprojekt

om miljökänslighet, luftkvalitet och sjuka hus ur ett tvärvetenskapligt perspektiv

hälsa. Vasa: Novia produktion publikation. Vasa, Finland, p.30-43. 2012

NYBERG, L. Kognitiv neurovetenskap : studier av sambandet mellan

hjärnaktivitet och mentala processer. 2., [utökade] uppl.. Lund: Lund :

Studentlitteratur, 2009.

PÉREZ-CRESPO, J.; LOBATO-CAÑÓN, R.; SOLANES-PUCHOL, Á. Multiple

Chemical Sensitivity in Chemical Laboratory Workers. Safety and Health at Work,

2018. ISSN 2093-7911.

RALPH, B.; MARTINE, O.; JACQUES, R. Double-blind non-controlled chemical

challenge with environmental toxicological assessment in a Multiple Chemical

Sensitivity case. Journal of the Neurological Sciences, v. 306, n. 1, p. 154-156, 2011.

ISSN 0022-510X.

ROLLOF, J. Immunförsvaret: funktion och terapimöjligheter. Lund:

Studentlitteratur, 1995. ISBN 9144487916;9789144487915;.

SCHWENK, M. Multiple Chemical Sensitivity (MCS) - Scientific and Public-Health

Aspects. GMS Current Topics in Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, v.

3, 2004.

SHUSTERMAN, D. Review of the Upper Airway, Including Olfaction, as Mediator of

Symptoms. Environmental Health Perspectives, v. 110, p. 649-653, 2002. ISSN

00916765.

SIEGEL, S. Multiple chemical sensitivity as a conditional response. Toxicology and

Industrial Health, v. 15, n. 3-4, p. 323-330, 1999. ISSN 0748-2337.

SIN, N. L. et al. Affective Reactivity to Daily Stressors Is Associated With Elevated

Inflammation. Health Psychology, v. 34, n. 12, p. 1154-1165, 2015. ISSN 0278-6133.

29

STAFF, N. R. C. Multiple chemical sensitivities addendum to Biologic markers in

immunotoxicology. Washington, D.C.: Washington, D.C. : National Academy Press,

1992.

STETTLER , D. D.; AXEL, R. Representations of Odor in the Piriform Cortex.

Neuron, v. 63, n. 6, p. 854-864, 2009. ISSN 0896-6273.

SVENSK MESH. Cytokiner. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska Institutet Hämtad

2018-05-12a.

SVENSK MESH. Colony-stimulating-factors. https://mesh.kib.ki.se/term/D003115/.

Karolinska institutet Hämtad 2018-05-12b.

SVENSK MESH. Interleukiner. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska Institutet Hämtad

2018-05-12c.

SVENSK MESH. Kemokiner. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska institutet Hämtad

2018-05-12d.

SVENSK MESH. neurogenic-inflammation. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska

institutet Hämtad 2018-05-12e.

SVENSK MESH. platelet-derived-growth-factor. https://mesh.kib.ki.se: Karolinska

institutet Hämtad 2018-05-12f.

SVENSK MESH. vascular-endothelial-growth-factors . https://mesh.kib.ki.se:

Karolinska institutet Hämtad 2018-05-12g.

SVENSK MESH. Överkänslighet, fördröjd. mesh.kib.ki.se: Karolinska Institutet

Hämtad 2018-05-12h.

SÖDERHOLM, A. et al. Experience of living with nonspecific building‐related

symptoms. Scandinavian Journal of Psychology, v. 57, n. 5, p. 406-412, 2016. ISSN

0036-5564.

TERNESTEN-HASSÉUS, E.; BENDE, M.; MILLQVIST, E. Increased capsaicin cough

sensitivity in patients with multiple chemical sensitivity. . Journal of Occupational

and Environmental Medicine, v. 44 (11), p. 1012-1017 2002.

VALKOVIĆ, T. et al. Macrophage chemotactic protein-1 mRNA levels in non-

Hodgkin lymphoma. Clinical and Experimental Medicine, Milan, v. 10, n. 4, p. 229-

235, 2010. ISSN 1591-8890.

WÄHRBORG, P. Stress och den nya ohälsan. 2., [rev. och utök.] utg.. Stockholm:

Stockholm : Natur och kultur, 2009.

30

8 Bilaga

8.1 Begreppsdefinitioner i bokstavsordning

Antikropp (ak): Immunoglobuliner riktade mot ett visst antigen (Bränden e Andersson,

1998).

CFS (Kolonistimulerande faktorer): Glykoproteiner som stimulerar tillväxt (Svensk

Mesh, Hämtad 2018-05-12b).

Cytokiner: Proteiner utan antikroppsfunktion som utsöndras av inflammatoriska

leukocyter och vissa icke-leukocytiska celler och som verkar som intercellulära

mediatorer. De skiljer sig från vanliga hormoner genom att de produceras av ett flertal

vävnads- eller celltyper snarare än av specialiserade körtlar. Vanligtvis har de lokal

parakrin eller autokrin funktion istället för endokrin (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-

12a). Exempel på cytokiner är interleukiner, interferoner och kemokiner (Hannigan et

al., 2009).

IFN- γ (interferon- γ): Bildas av T-celler, aktiverar makrofager och NK-celler

(mördarceller). Stimulerar det cellulära försvaret, men också antikroppsproduktion av

IgG2-typ (Rollof, 1995).

Inflammation: ett tidigt immunsvar vilket resulterar i förflyttning av vätska och celler

för att bekämpa en infektion (Hannigan et al., 2009).

Interleukiner: Cytokiner som stimulerar tillväxtprocesser hos leukocyter och andra

celltyper. De bidrar till ökning av cellproliferation och -differentiering, DNA-syntes,

utsöndring av andra biologiskt aktiva molekyler och svar på immun- och

inflammatorisk stimulering (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12c).

Kemokiner: En klass av förinflammatoriska cytokiner som har förmågan att dra till sig

och aktivera leukocyter (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12d).

Lymfocyt: Samlingsnamn för de celler som bildas från den lymfoida stamcellen

(Bränden & Andersson, 1998).

MCP (Macrophage chemotactic protein): kemokin som inducerar kemotaxi av

makrofager och lymfoida celler (Valković et al., 2010).

PAMPs (pattern-associated molecular patterns): sekvensmönster hos patogener som är

mikrobespecifika kolhydrater, proteiner, lipider och/eller nukleinsyror (Doan et al.,

2013).

PDGF (Trombocytrelaterad tillväxtfaktor): Mitogent peptidtillväxthormon som bärs i

alfa-granuler av blodplättar. Det frisätts när blodplättar klibbar fast på skadad vävnad.

31

Bindvävnadsceller nära den traumatiserade regionen svarar genom att initiera

replikationsprocessen (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12f).

PRRs: Pattern recognition receptors. Receptorer hos det medfödda immunsystemet som

binder till PAMPs och initierar inflammatoriskt svar (Hannigan et al., 2009).

SBS: Sjuka hus-syndrom (Sick building syndrome) även kallat för ickespecifika

byggnadsrelaterade symtom (NBRS) innebär att ett större antal personer som vistas i

samma byggnad klagar på medicinskt oklara symtom. För att kunna konstatera SBS

måste syndromet kunna relateras till inomhusmiljön (Söderholm et al., 2016).

Sensorisk hyperreaktivitet (SHR): kallas den undergrupp inom MCS, vilka har

luftvägsbesvär utlösta av dofter och kemiska ämnen, (kallas också för

doftöverkänslighet) (Arvidsson, 2016).

Somatisera: termen har en bakgrund i föreställningen att det psykiska är en från det

kroppsliga artskild verklighet men att psykiska fenomen som tankar och känslor kan ta

sig kroppsliga uttryck (Egidius, Hämtad 2018-05-12).

Substans P: kroppsegen peptid som fungerar som signalsubstans (Belfrage &

Carnbring Belfrage, Hämtad 2018-05-12).

TGF-β (Transforming growth factor-β): Bildas av makrofager, lymfocyter och

trombocyter. Verkar begränsande på den inflammatoriska reaktionen (Rollof, 1995).

TNF (Tumörnekrosfaktorer): En cytokin som har direkt tumörbekämpande egenskapter.

Den är en viktig del i tidig inflammation, och inducerar en rad andra cytokiner (Rollof,

1995).

Toll-like receptors (TLRs): en typ av PRRs som spelar en viktig roll i det medfödda

immunförsvaret (Hannigan et al., 2009).

VEGFb (vaskulär endotelial tillväxtfaktor b): Tillhör en familj av angiogena proteiner,

vilka spelar en viktig roll vid tillväxt och differentiering av vaskulära såväl som

lymfatiska endotelceller (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12g).

Överkänslighet, fördröjd: Ökad reaktionsbenägenhet för specifika antigen som

förmedlas av celler, inte antikroppar (Svensk Mesh, Hämtad 2018-05-12h).