Agents chimiothérapiques anti-infectieux Curse 11: Généralités. Antibactériens: pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactam, glycopeptides,

Agents chimiothérapiques Agents chimiothérapiques anti-infectieuxanti-infectieux

Curse 11: Généralités. Antibactériens: pénicillines, Curse 11: Généralités. Antibactériens: pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactam, céphalosporines, carbapénèmes, monobactam,

glycopeptides, fosfomycine, Cycloserine, glycopeptides, fosfomycine, Cycloserine, Bacitracine, Ristocetine, polimixine, phénicolés.Bacitracine, Ristocetine, polimixine, phénicolés.

Dr. Cristina Ghiciuc1

Histoire• 1928: Alexander Fleming, un biologiste écossais, descovered l'effet antibiotique de Penicillium.- Il a observé que Penicillium notatum, un moule commun, avait détruit des bactéries de staphylocoque dans la culture- A. Fleming a reçu prix Nobel• SA Waksman (1941): un antibiotique est une substance produite par un micro-organisme et a la capacité d'inhiber le développement d'autres micro-organismes et même de les détruire.• 1946: a commencé la production industrielle d'antibiotiques.

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Definitions • Antibiotiques = une substance naturelle produite par un micro-

organisme de tuer un autre• Chimiothérapeutiques = substances chimiquement bien définies

d'origine biologique, semi-synthétique ou chimique de synthèse pour tuer la cellule microbienne

• Les Anti-infectieux ou anti-microbials = tout agent (naturel ou synthétique) qui tue les agents pathogènes (microbes).

• Il a besoin pour tuer la cellule microbienne et ne pas être toxique pour les cellules humaines normales en bonne santé

o Chimiothérapeutiques antibactérieno Chimiothérapeutique antiviral o Chimiothérapeutique antifongiqueo Chimiothérapeutiques antiparasitaire

• Toutefois, de nombreuses bactéries sont maintenant résistantes aux antibiotiques et certains sont résistants à tous les agents connus.

• Les nouveaux médicaments sont continuellement introduits pour lutter contre l'évolution des modèles de résistance.

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Bactériostatique vs Bactériostatique vs bactéricidebactéricide

• Bactériostatique:o tétracyclines;o fenicoli;o macrolides *;o lincosamides *;o sulfonamides,o triméthoprime.

• * Selon la dose peut être bactéricide pour certains organismes

•

• Bactéricides:o bétalactamines (pénicillines;

céphalosporines; carbapénèmes; monobactames);

o glycopeptides (vancomycine) ou polypeptides (bacitracine)

o polymyxine;o aminosides;o kétolides;o quinolones;o rifampicine;o isoniazide.

o Bactériostatique: inhibent la prolifération bactérienne des microbeso Bactericidial: signifie une substance possédant la capacité de tuer des

bactéries. Il peut conduire à la libération de toxines microbiennes, des contenus conduisant à la maladie ultérieure et réponses inflammatoires.

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• Spectre de l'activité: concerne le nombre de microbes qui sont sensibles à l'action de la drogueo Au sens étroit (nombre limité) / Large (wide)o Oxacilline est un médicament à spectre étroit car il n'est efficace que

contre Staphylococcus sppo Les tétracyclines efficace contre les microbes gram-positives et gram-

négatives (large)• Note: Ne jamais confusion, ces termes avec niveaux de puissance

des médicaments ou de l'efficacité (Ne jamais confusion: Narrow sont faibles, large sont forts).

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Indications pour les antibiotiques

Les indications absolues:•chez les enfants, les personnes âgées;•avant la chirurgie (ex, la chirurgie gastro-intestinale, le remplacement d'articulations) ou protection antibactérienne lors de la chirurgie;•personnes avec un maladie valvulaire cardiaque: pour prévenir la surinfection (l'endocardite bactérienne) à Staphylococcus aureus;•personne avec des malades chroniques ou immunodéprimés;la prophylaxie de la fièvre rhumatismale. Les indications relatives:•la prophylaxie de la scarlatine dans les contacts;•la prévention de la méningite à méningocoques;•chimiosupresia dirigée, la période d'incubation pour les maladies bactériennes (coqueluche, tuberculose, syphilis).

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Combinaisons de la chimiothérapie

• Le traitement des infections bactériennes en conformité avec la culture et des tests de sensibilité ou (deuxième meilleur) la connaissance de ces agents.

• Les indications:o les infections mixtes;o infection grave d'origine inconnue;o quand il ya la possibilité de la résistance microbienne aux groupes de

chimiothérapie;o traitementes longues.

• Les Avantages: o l'élargissement du spectre antibactérien;o Accroître l'efficacité;o Retard émergence de la résistance

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Combinaisons de la chimiothérapie

Pas des associations:•bactériostatique avec bactéricide;•Les aminosides avec polymyxines;•Les pénicillines (à fortes doses) avec les céphalosporines néphrotoxiques (Generation I et II), les aminosides (Gentamicine, la Kanamycine et autres).

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Particularités pharmacocinétiques

• Administration:o voie orale est le plus avantageux.

• Les aliments peut affecte l'absorption.o i.v. dans les infections graves (pour atteindre des concentrations plus

élevées dans le corps), afin de maintenir une concentration constante dans les tissus infectés.

• La liaison aux protéines: o Tétracyclines et la lincomycine sont fortement lié aux protéines plasmatiques

pas utilisé chez les patients sous hémodialyse.

Durée du traitement:• dose unique pour les primoinfections urinaires inférieur

nécessitant une dose unique de l'ampicilline, primoinfection gonococcique nécessitant une dose unique de la streptomycine.

• longue endocardite staphylococcique (4 semaines).•

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• Dose dépend de nombreux facteurs:o La nature et la gravité de l'infection; o poids, l'âge et la fonction rénale et hepatique du patient.o Dans maladies hépatique sévère

• Réduire la posologie ou contre-indique: chloramphénicol, rifampicine.• Pas de risque de toxicité aiguë: clindamycine, lincomycine, l'ampicilline,

nafcilline, l'isoniazide.o En cas d'insuffisance rénale sévère:

• Réduire la dose ou contre-indique: aminosides, polymyxine, la vancomycine.• Les tétracyclines: sont contre-indiques.

• Au cours de la grossesse: pénicillines et les céphalosporines atteint des concentrations élevées chez le fœtus, mais pas de toxicité fœtale problème.

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• Les concentrations actives dans les tissus:o Sont nécessaires de concentrations faibles, lorsque les mécanismes locaux

immunitaires ont une fonction normaleo Sont nécessaires concentrations élevées lorsque les mécanismes

immunitaires locales sont déficientes.• Entrée dans les cellules:

o Possible lorsque les cellules ne dispose pas de la paroi bactérienneo Nécessaire pour détruire les bactéries qui survivent dans des cellules

différentes, par exemple, phagocytes (Koch, Brucella, Legionella). Par conséquent, devrait être donné la rifampicine ou les quinolones de troisième génération, qui sont actifs sur les agents pathogènes intracellulaires.

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• L'accès des substances actives à site de l'infectiono Les infections dans les tissus mal irrigués sont difficiles à traiter; lorsque

les mécanismes de défense sont déficients, des concentrations plus élevées sont nécessaires.

o pénétration dans les méninges, l'œil, de la prostate, dans les os:• Les céphalosporines classiques ne peuvent pas atteindre des concentrations

bactéricides dans le LCR, mais chloramphénicol pénètre bien à travers les méninges (plus rapide quand les méninges est enflammées);

• ostéomyélite staphylococcique répond bien à la clindamycine (qui se concentre ainsi dans les os).

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Critères pour le choix de la chimiothérapie

• Les caractéristiques de pharmacocinétique:o absorption: dépend de type de chimiothérapie, de tube digestif; o le concentration sérique: dépend de l'absorption, la dose, le taux de

l'administration, la diffusion dans le tissu, élimination;o demi-vie et le taux de l'administration;o la diffusion dans les tissus (accès au site de l'infection, les conditions locales de

tissu infecté); est meilleurs dans les organes enflamees par augmentation du flux sanguin, diffuse mieux la chimiothérapiques de faible poids moléculaire, soluble et ionisé;

o dans le métabolisme: de l'état du foie et fonctionnelle et de sa maturation;o l'excrétion (rénale/hépatique) et la forme de elimination (actif/inactif).

• Les caractéristiques de la chimiothérapie:o spectre d'action, la résistance, les tests in vitro (antibiogramme);o action bactéricide / bactériostatique de la chimiothérapie.

• Etats physiologique particulière: le nouveau-né, adulte, la grossesse, vieux.

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Structure d'une cellule bactérienne

• la paroi cellulaire (maintient la structure cellulaire)o Composé de peptidoglycane, un polymère de sucres et d'acides aminés

• flagelles (les structures utilisée pour la locomotion)• la membrane plasmatique (double couche de phospholipides

entourant la cellule)o Contient des protéines qui jouent un rôle dans le transport des ions,

nutriments et les déchets• noyau

o L'ADN (simple double-brin chromosome circulaire) - pas de protéines histones

o Plasmide (petite chromosome circulaire) - peut porter un gène de résistance aux antibiotiques

• Les ribosomes (site de la synthèse des protéines)

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Quelques caractéristiques d'une bactérie infectieuses

• Les facteurs de virulence: molécules produites par un agent pathogène que l'aide à sa survie dans un hôte

• capsule: entoure la paroi cellulaire bactérienne; protège les bactéries de la phagocytose

• pili: permet aux bactéries de se fixer et envahir d'autres cellules en dépit de mucus et de cellules chiffre d'affaires

• Les enzymes: briser la matrice entre les cellules permet aux bactéries de se propager dans les tissus

• Toxineso Exotoxines: lyse des cellules hôtes cause de certainso Entérotoxines: provoquer la sécrétion de liquide dans l'intestin grêle

conduit à des vomissements et la diarrhéeo Endotoxines: liée à la cellule lipopolysaccharides, de la fièvre et

l'inflammation.15

La résistance bactérienne• la résistance naturelle:

o résistance relative de Gram (-) à la pénicilline G;o résistance bactérienne de antifongique avec structure polienique à la

chimiothérapie etc.• résistance acquis aux médicaments:

o par mutations;o par transfert (plasmide ou extracromosomial) de facteur R (= facteur de

résistance trouvé dans des plasmides);o par la production d'enzymes lytiques;o par adaptation lors de la chimiothérapie antibactérienne;o en modifiant la perméabilité des membranes des bactéries.

• Il peut empêcher l'émergence de la résistance: la foire, des doses adéquates d'agents antibactériens, le suivi du traitement, en évitant autotratamentelor.

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Les effets secondaires d'agents antibactériens

• Les réactions toxiques à des doses thérapeutiques:o Aminoglycosides sont ototoxiques et néphrotoxiques o polimixines, céphalosporines de génération I et II sont néphrotoxique;o La rifampicine, le chloramphénicol, les macrolides (érythromycine,

l'azithromycine, Roxitromicina) sont hépatotoxiques;o Le chloramphénicol est medulotoxic;o Les pénicillines à fortes doses et polimixines sont neurotoxiques.

• Les réactions immunologiques: o de type I (médiée par IgE): pénicillines, céphalosporines, les sulfamides, o de type III (médiée par IgG/IgM): pénicillines,céphalosporines, sulfamides.

• Les réactions biologiques: o dismicrobism intestinale ou surinfection par des germes résistants (après

administration orale de la chimiothérapie à large spectre, à long terme): tétracyclines, quinolones de génération III.

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ClassificationLes antibiotiques peuvent être classés de plusieurs façons.•Selon leur mécanisme d'action contre le micro-organisme infectieux (les critères les plus courants).

o Certains antibiotiques attaquent la paroi cellulaire, certains de perturber la membrane cellulaire; la majorité inhibent la synthèse des acides nucléiques et des protéines, etc

•Selon quelles souches bactériennes qu'ils affectent: staphylocoque, streptocoque, Escherichia coli, etc•Sur la base de la structure chimique: les pénicillines, céphalosporines, les aminoglycosides, les tétracyclines, les macrolides, les sulfamides, etc

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Mécanismes d'action• 1. Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne• 2. Les inhibiteurs de la fonction de la paroi cellulaire bactérienne

(perturbation de la membrane cellulaire)• 3. Les inhibiteurs de la synthèse des protéines bactériennes• 4. Les inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques• 5. Les inhibiteurs de la synthèse d'autres structures bactérienes

(interférence avec les processus métaboliques).

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1. Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne

• La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire à l'abri de pressions osmotiques. Microbe divise - a besoin de créer une paroi cellulaire nouvelle - Interrompre cela conduit à de nouveaux microbes étant sensibles aux influences extérieures• Sont:

- Bétalactamines• Les pénicillines (PCN)• Les céphalosporines• Les carbapénèmes• Les monobactames

- Glycopeptides: Vancomycine, Teicoplanine;- Fosfomycines: Fosfomycine;- Cycloserine;- Polypeptides: Bacitracine, Gramicidine, Tyrothricine;- Ristocétine;- Daptomycine.

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2. Les inhibiteurs de la fonction de la paroi cellulaire bactérienne

(=perturbation de la membrane cellulaire)• Essentiellement, affecter le transport membrane cellulaire: augmente la perméabilité de la membrane• Sont:

• Polymyxines: Colistine; polymyxine B.

Remarque: Ces agents sont plus toxiques que ceux des agents systémique qui inhibent la synthèse des parois cellulaires.

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3. Les inhibiteurs de la synthèse des protéines bactériennes

• Inhibit les protéines vitales pour la croissance et la réparation • Site de la synthèse protéique: ribosomes• Les classes:

les aminoglycosides, les aminocyclitols, les macrolides, kétolides, phénicols, streptogramines, les tétracyclines, oxazolidinone, lincosamides, les nitrofuranes, l'acide fusidique.

• La dose élevée peut conduire à une toxicité

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4. Les inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

• Agir dans le noyau par inhibition de la synthèse des acides nucléiques- Réplication de l'ADN / ARN de synthèse = TRANSCRIPTION• Sont:

- Rifampicine, - quinolones

- 1ère génération: Acide nalidixique;- 2ème génération: Acide oxolinique, Acide pipémidinique,

Cinoxacin;- 3ème génération (fluoroquinolones): Ciprofloxacine,

Péfloxacine, Norfloxacine, Ofloxacine, Temafloxacin, Sparfloxacine, Lévofloxacine, Lomefloxacin, Moxifloxacine, Enoxacine, Grepafloxacin, Gatifloxacine, Moxifloxacine, Acrosoxacine,

Quinafloxacine.•

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5. Les inhibiteurs de la synthèse d'autres structures bactérienes

= (interférence avec les processus métaboliques)• Agents sont structurellement similaires à Para-aminobensoic acide (PABA) - composante de l'acide folique (indispensable à la synthèse d'acide nucléique, sans elle, les microbes ne peuvent pas produire les protéines pour la croissance). Microbes ont besoin pour créer leur propre acide folique, tandis que nous l'obtenir dans notre alimentation.• Sont:

- sulfonamides:• par voie orale, et non résorbés au niveau de l'intestin: Sulfamétiazole, Sulfaméthoxazole,

Sulfacétamide, Sulfafurazole, Sulfadoxine, Sulfizoxazol, Sulfadiazine;• par voie orale, et en partie résorbés au niveau de l'intestin: Sulfasalazine,

Ftalylsulfatiazol;• topique: Mafenide, Sulfadiazine, Sulfacétamide.

- le triméthoprime

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1.1. Les inhibiteurs de la Les inhibiteurs de la synthèse de la paroi synthèse de la paroi

bactériennebactérienne

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BETALACTAMINES• Classification et structure

Famille la plus importante(dérivés de l'acide 6-aminopénicillanique)

Cycle bêtalactamecycle tiazolidineun deuxième groupe R (qui

détermine l'activité antibactérienne). sous famille

• Les pénicillines (PCN)• Les céphalosporines• Les carbapénèmes• Les monobactames

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BETALACTAMINES• Mécanisme d'action: inhibition de la synthèse de la

paroi cellulaire bactérienne en trois étapes:o liaison covalente à des récepteurs spécifiques: des protéines de

liaison à la pénicilline (PBP);o inhibe transpeptidation;o activation d’autolisines.

• effet bactéricide.

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PénicillinesPénicillines naturelles:

o Benzyl Pénicilline (Pénicilline G); o Procaine Pénicilline; o Benzathine Pénicilline; o Phénoxy méthyle pénicilline (Péniciline V).

Pénicillines semi-synthétiques:o Pénicillines antistaphylococciques (résistantes à la pénicillinase ou Pénicillines M):

• izoxazolyl-pénicillines: Oxacilline, Cloxacilline, Dicloxacilline; • Méticilline; • Nafcilline.

o pénicillines à large spectre:• Aminopénicillines: Ampicilline, Amoxicilline;• Carboxypénicillines: Carbénicilline, Ticarcilline;• Ureidopénicillines: Pipéracilline, Mezlocilline, Azlocilline;• Amidino-pénicillines: Pivmécillinam, Furazlocilin.

•Inhibiteurs de bêta-lactamases: Acide clavulanique; Sulbactam; Tazobactam.

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PénicillinesAssociations: •Augmentin® = Amoxicilline + Acide clavulanique; •Timentin® = Ticarcilline + Acide clavulanique; •Claventin ® = Ticarcilline + Acide clavulanique; •Zosyn® = Pipéracilline + Tazobactam; •Tazocilline® = Pipéracilline + Tazobactam; •Unasyn® = Ampicilline + Sulbactam.•Betamaze® = Ampicilline + Sulbactam.

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PénicillinesSpectre antibactérien

➢ Les spectre antibactérien des pénicillines naturelles:•coque G (+): streptocoques (y compris les bêta-hémolytique streptocoque du groupe A, les pneumocoques, les entérocoques);•germes G (+): monocytyogenes Lysteria, Corynebacterium;•coques G (-): Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae;

o Les germes G (-): Bacteroides (Bacteroides fragilis sans);o Les spirochètes: Treponema pallidum, Leptospira;

•Actinomyces.

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PénicillinesSpectre antibactérien

➢ Aminopenicilines - spectre antibactérien:•coque G (+): streptocoques (y compris les bêta-hémolytique streptocoque du groupe A, les pneumocoques, les entérocoques);•germes G (+): monocytyogenes Lysteria, certaines espèces de Chlamydia, de Corynebacterium;•coque G (-): Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae;

o Les germes G (-) aérobes: H. influenzae, E. coli, Salmonella, Shigella, H. pylori.

➢ Carboxipeniciline - spectre antibactérien:•Ils sont des bactéries moins actives G (+).•Les germes G (-) aérobes: ils sont actifs sur Pseudomonas, Proteus, Serratia, Enterobacter.

➢ Ureidopeniciline - spectre antibactérien: spectre similaire a carboxypenicilines, mais sont plus active sur Klebsiella pneumoniae. .31

Pénicillines• la résistance bactérienne

o formation d'une barrière qui empêche l'accès à des récepteurs PBP - Gram (-);

o alteration des récepteurs PBP;o inactivation sous l'action des bêta-lactamases;o manque la paroi cellulaire bactérienne.

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PénicillinesPharmacocinétique

• Administration:o par injection seulement: pénicilline G, procainpeniciline,

benzatinpeniciline, méthicilline, carboxipeniciline, ureidopeniciline, Furazlociline;

o p.o.: la pénicilline V (est résistant à l'acide), Pivmecilinam.• La liaison aux protéines: forte pour nafcilline, très faible pour

oxacilline.• T1/2: augmente en cas d'insuffisance rénale.• traverse la barrière hémato-encéphalique:

o Les pénicillines: très difficiles par méninges normales, par méninges enflammées facilement;

o Les concentrations élevées dans le LCR sont neurotoxiques (convulsions cliniques, tremblements, agitation, nervosité).

• Ne pas entrer dans la cellule hôte.33

PénicillinesPharmacocinétique

• Présente circuit entérohépatique hépato-biliaire: oxacilline, cloxacilline, dicloxacilina, nafcilline, ampicilline, amoxicilline.

• Concentrés en:o lait maternel;o expectoration.

• Élimination: inchangée dans 90%.o essentiellement rénale (pénicillines naturelles, carboxipeniciline,

ureidopeniciline, Methycilline):• ajustement de la posologie dans l'insuffisance rénale;• Il y a concurrence entre la pénicilline G et le probénécide pour le mécanisme

de l'élimination tubulaire rénale;o principalement biliaire (izoxazolilpeniciline, nafcilline, aminopeniciline)

• aucun ajustement de la posologique en cas d'insuffisance rénale.

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Pénicillines naturellesindications

• La pénicilline G:o Élective pour:

• la pneumonie à pneumocoques;• infection streptococcique bêta hémolytique (pharyngite, septicémie);• la méningite à méningocoques ou à pneumocoques;• la syphilis;• la leptospirose;• infections à Bacteroides (oropharyngée, autre Gram (-) anaérobies), les

infections à Actynomyces ou à Clostridium (tétanos, la gangrène);o la méningite, la septicémie, endocardite en association avec autre

chimiothérapiques antibactériennes.o Les infections à germes anaérobies, la gonorrhée, les otites, les sinusites.

• Les pénicillines retard: la prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu, l'endocardite, la syphilis.

• La pénicilline V: infections mineures des voies respiratoires.35

Pénicillines semi-synthétiques indications

➢ Les pénicillines antistaphylococciques:•de choix pour les infections à staphylocoque producteurs des bêta-lactamases;•infection avec des souches de streptocoque (aussi S. pneumoniae).

➢ Aminopeniciline:•infection des voies respiratoires (de choix pour la pneumonie à pneumocoques), l'infection de la bile ou l'urine (E. coli, Proteus), la fièvre typhoïde (Salmonella);•les infections graves (septicémie, méningite, etc);•les infections à Lysteria électives, H. influenzae, gonococciques;•traitement de l'éradication de l'ulcère de H. pylory.

➢ Carboxipeniciline, ureidopeniciline:• ❖ Les infections nosocomiales électives, notamment Pseudomonas.

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Pénicillines effets indésirables

➢ Les réactions immunologiques (1-10% des patients):•Type I: fièvre, prurit, urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique;•Type II: anémie hémolytique;•Type III: syndrome de Stevens Johnson.➢ réaction Herxheimer: à la pénicilline G (à doses fortes administrées en syphilis).➢ Dismicrobism intestinale, des nausées, des vomissements.➢ Colite pseudo-membraneuse: à l’Ampicilline.➢ Neurotoxicité: à la pénicilline (intrarahidian ou à dose forte). Chez les patients avec l'insuffisance rénale, les doses élevées provoquer des convulsions.➢ Hépatotoxicité: à l’Oxacilline, carboxipeniciline.➢ Néphrotoxicité: à la méthicilline, carboxipeniciline.

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Pénicillineseffets indésirables

➢ Medulotoxicitate: •leucopénie, la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie hémolytique et blessures (ceux qui ont une insuffisance rénale sévère): à la carboxipeniciline;•granulocytopénie grave: à la Methicilline.•alcalose systémique hypokaliémique: à la Carbeniciline.•troubles de la coagulation: à la Carbeniciline.

Note:•Pénicilline G sodique est contre-indique en l'insuffisance cardiaque, les arythmies;•La Pénicilline G de potassium est contre-indique en l'insuffisance rénale et d'arythmie (risque d'arythmie).

•38

Inhibiteurs de bêta-lactamases

Classification: •Acide clavulanique: produit par Streptomyces clavuligerus;•Sulbactam;•Tazobactam.Mécanisme d'action: lie de façon irréversible inactive les bêta-lactamases.Effet bactéricide.Les indications:•de choix pour la gonorrhée, les infections par des bactéries productrices de bêta-lactamase;•l'infection à d'autres micro-organismes sensibles.

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Les céphalosporines (Céphèmes)

• Céphalosporines de 1ère génération:• par voie orale: Céfradine, Céfalexine, Céfadroxil;• par voie parenterale: Céfradine, Céfazoline, Cephalotine, Cefapirine.

• Céphalosporines de 2ème génération:• par voie orale: Céfuroxime, Céfaclor, Loracarbef, Céfotiam;• par voie parenterale: Céfuroxime, Céfamandole, Céfmetazole, Céfotetan,

Céfoxitin, Céfonicide, Céforanide.• Céphalosporines de 3ème génération:

• par voie orale: Céfixime, Céfpodoxime;• par voie parenterale: Céftriaxone, Céftazidime, Céfotaxime, Céfopérazone,

Moxalactam, Céftizoxime, Céftibuten.• Céphalosporines de 4ème génération:

• par voie parenterale: Céfepime, Céfpirone.

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• Spectre antibactérien: augmente avec la génération:• L’augmentation de la résistance de bêtalactamases, mais diminue

l'efficacité contre les bactéries Gram positif;• augmente l'efficacité contre les bactéries Gram négatif:

• Céphalosporines de 1ère génération: Escherichia coli, Klebsiella;• Céphalosporines de 2ème génération: E. coli, Klebsiella, Proteus,

Haemophilus influenzae;• Céphalosporines de 3ème génération: E. coli, Klebsiella, Proteus, H.

influenzae, Serratia;• Céphalosporines de 4ème génération: E. coli, Klebsiella, Proteus, H.

influenzae, Serratia, Pseudomonas.

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Pharmacocinétique•Céphalosporines de 1ère génération:

• Ne pas traverser la barrière hémato-encéphalique.• Aucun des concentrations efficaces systémiques.• sont hautement néphrotoxique.

•Céphalosporines de 2ème génération :• Ne pas traverser la barrière hémato-encéphalique (exception: céfuroxime).• Determine concentrations systémiques efficaces .• sont hautement néphrotoxique.• céfamandole est le seul composé qui se concentre en bile.

•Céphalosporines de 3ème et 4ème génération :• traverse la barrière hémato-encéphalique.• Il sont concentre en bile, circuit entéro-hépatique.

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Effets indésirables•Les réactions immunologiques (15% des patients):

• Type I: urticaire angio-œdème anaphylaxie;• Type III: syndrome de Stevens-Johnson.

•Dismicrobism intestinale (apres administration oralement);•Réactions de Disulfiram-type (de type disulfirame): moxalactam, céfamandole, Cefotetan, céfopérazone;•Réaction de type antivitamine K (risque de saignement): céfamandole, céfopérazone;•Hépatotoxicité: céphalosporines génération III et IV;•Néphrotoxicité: céphalosporines génération I et II.

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Carbapénèmes: Imipénème, Méropénème, Ertapénème

• sont résistantes aux bêta-lactamases, mais sont inactivées par métallo-bêta-lactamase ou dehidropeptidazele les tubules rénaux.

• Effet bactéricide. Utiliser combinaison imipénème + cilastatine (inhibiteur de la déhydropeptidase) = Primaxin ®.

• Spectre antibactérien - très large (très actif sur anaérobes):o coque G (+) sauf pour les staphylocoques méticilline-résistants;o germes G (+): Lysteria; G bacilles (-): Pseudomonas, Enterobacter, etc.

• Les indications: infections polymicrobiennes ou des bactéries résistantes aux bêta-lactamines.

• Les effets indésirables:o réactions immunologiques type I (allergies), des réactions locales (phlébite,

thrombophlébite, érythème), des nausées, des vomissements, une hypotension, des sueurs, des étourdissements, la néphrotoxicité,

o des convulsions (neurotoxicité) chez les personnes âgées, les alcooliques et les insuffisance rénale chronique.

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Monobactames: Aztréonam• Ils sont résistantes aux bêta-lactamases. Effet bactéricide.• Spectre antibactérien - très étroite: seulement les bactéries G (-)

aérobies (y compris Pseudomonas, Serratia, Enterobacter, Haemophilus influenzae, etc.)

• Les indications:o Les infections par des bactéries G (-) résistantes à l’autre chimiothérapie

antibactérienne (respiratoire, urinaire, la peau, une ostéomyélite);o Alternative pour les patients allergiques aux pénicillines ou aux

céphalosporines.• Les effets indésirables:

o Les réactions immunologiques de type I et III;o néphrotoxicité;o neurotoxicité;o augmentation des transaminases sériques;o surinfection avec des staphylocoques, entérocoques, etc. 45

1. Autres inhibiteurs de la synthèse d’éléments de parois bactériennes•1.2. Glycopeptides: Vancomycine, Teicoplanine;•1.3. Fosfomycines: Fosfomycine;•1.4. Cycloserine;•1.5. Polypeptides anti-bactériens: Bacitracine, Gramicidine, Tyrothricine;•1.6. Ristocétine;•1.7. Daptomycine.

2. Antibiotiques actifs sur les enveloppes membranaires•Polymyxines: Colistine (Polymyxine E); Polymyxine B.

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Glycopeptides: Vancomycine, Teicoplanine

• Spectre antibactérien: les bactéries G (+) les staphylocoques (notamment S. aureus et S. epidermidis résistant à la méthicilline), les streptocoques, entérocoques, Clostridii. Effet bactéricide.

• Les concentrations faibles dans le SNC (uniquement lorsque les

méninges sont enflammées); excrétion: par la filtration glomérulaire.• Les indications:

o de choix pour les infections à staphylocoques résistant à la méthicilline;o élective pour la pseudocolite membraneuse à Clostridium difficile;o Les infections par des bactéries G (+) résistant à la chimiothérapie

antibactérienne d'autre part;o Les infections à staphylocoques chez les personnes allergiques aux

pénicillines et les céphalosporines.• Les effets indésirables: érythème au cou (red neck ou syndrome

"homme rouge« ), néphrotoxicité, ototoxicité, phlébite au site d'injection. 47

Fosfomycines: Fosfomycine

• Effet bactéricide.• spectre antibactérien:

o large spectre antibactérienes G (+) et G (-).• Les indications:

o Infection des voies urinaires inférieure sans complications, les infections ORL

• Contre-indicationo insuffisance rénale;o l'allaitement maternel.

48

Cycloserine• Chimiothérapeutique anti-bactérien produit par Streptomyces

orchidaeus. Effet bactéricide.• Spectre antibactérien: M. tuberculosis (bacille de Koch), les

bactéries G (+) et G (-).• Pharmacocinétique

o largement distribué dans les tissus;o plus de la dose administrée est excrétée dans les urines sous forme active.

• Les Indications: traitement de la tuberculose (en cas de résistance au traitement antituberculeux de première ligne).

• Les effets indésirables:o neurotoxicité (dose): maux de tête, tremblements, une psychose aiguë, des

convulsions.• Remarque: dose thérapeutique est de 0,5 à 1 g/24 heures, divisé

en 2-3 doses partielles. Des doses de 0,75 g / 24 heures prévient les effets sur le système nerveux central.

49

Polypeptides anti-bactériens: Bacitracine

Bacitracine, Gramicidine, Tyrothricine•Effet bactéricide.•Spectre antibactérien: les bactéries G (+) et G (-) - y compris les Neisseria.•Appliquation topique (à cause de la toxicité accrue lorsqu'il est administré par voie systémique).•Les indications:

o lésions cutanées ou des muqueuses, surinfecté - sous la forme de pommades, en association avec les polymyxines ou néomycine;

o Les irrigation des joints, des plaies ou de la cavité pleurale (solution saline avec bacitracine 100-200 unités / ml).

•Les effets indésirables:o Néphrotoxicité: protéinurie, hématurie, rétention d'azote;o Les réactions immunologiques de type I.

50

2.2. Les inhibiteurs de la Les inhibiteurs de la fonction de la paroi cellulaire fonction de la paroi cellulaire

bactériennebactérienne

51

Polymyxines• Classification:

o La colistine;o polymyxine B.

• Effet bactéricide.• Spectre antibactérien: les bactéries G (-) (y compris Pseudomonas).

o Ils sont résistants à la polymyxine: bactéries G (+), Proteus, Neisseria.• Mécanisme d'action:

o comme les détergents cationiques sur les membranes cellulaires bactériennes blocs le transport transmembranaire.

• Pharmacocinétique:o ne pas absorber par les cellules intestinales, ne pas entrer dans le foie.

• Les indications: lésions cutanées non compliquées, des lésions cutanées superficielles infectées.

• Les contre-indications: insuffisance rénale, allaitement.

52

Agents chimiothérapiques Agents chimiothérapiques anti-infectieuxanti-infectieux

Curse 12: Curse 12: Antibactériens: aminosides, Antibactériens: aminosides, aminocyclitols, macrolides, kétolides, aminocyclitols, macrolides, kétolides,

streptogramines, cyclines, oxazolidinones, streptogramines, cyclines, oxazolidinones, nitrofurans, lincosamides, acide fusidique, nitrofurans, lincosamides, acide fusidique,

rifamycines, quinolones, sulfonamides, rifamycines, quinolones, sulfonamides, Triméthoprime. Chimiothérapiques antituberculeux. Triméthoprime. Chimiothérapiques antituberculeux. Chimiothérapiques de la lèpre. Antiseptiques ayant Chimiothérapiques de la lèpre. Antiseptiques ayant

administration systémique. Antiseptiques et administration systémique. Antiseptiques et désinfectants.désinfectants.

Dr. Cristina Ghiciuc53

3.3. Les inhibiteurs de la Les inhibiteurs de la synthèse des protéines synthèse des protéines

bactériennesbactériennes1. aminosides,

2. aminocyclitols, 3. macrolides, 4. kétolides,

5. streptogramines, 6. cyclines,

7. phenicoles8. oxazolidinones,

9. nitrofurans, 10. lincosamides,

11. acide fusidique 54

AMINOSIDESAMINOSIDESMécanisme d'action: •inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par le couplage des sous-unité 30S des ribosomes bactériens:

o pénétrer dans la cellule bactérienne par des mécanismes passifs ou actifs;

o inhiber la synthèse protéique bactérienne par:• inhibition de la protéine complexe

d'initiation de synthèse bactérienne• déterminer "lecture erronée" du code

génétique de la bactérie;• la destruction et la formation monozomi

polizomilor inefficace.

Classification•Streptomycine; •Gentamycine; •Tobramycine; •Amikacine; •Kanamycine; •Néomycine; •Nétilmycine; •Paromomycine; •Isepamycine; •Framycétine, •Sisomycine.

55

AMINOSIDES• Structure:

o Noyau hexose;o glucosamine liée par des liaisons glycosidiques.

• Spectre antibactérien:o Les coques G (+): streptocoques, staphylocoques (y compris S. aureus);o Les germes G (-) aérobes: Enterobacter, Pseudomonas, E. coli, Klebsiella,

Proteus, Serratia, Francisella tularensis, Vibrio cholerae, Yersinia pestis;o Mycobacterium tuberculosis (Streptomycine, Amikacine).

• Effet bactéricide.

• L'action est inhibée par polymyxines, détergents polianionici.

56

AMINOSIDESPharmacocinétique•Absorption: pas de résorption intestinale (sont absorbée dans l'intestin qu'en présence d'une ulcération).•Administration:

o i.m., i.v.: infections systémiques; Intrarahidian: méningites;o p.o. (Néomycine, Streptomycine):

• en infections intestinales, • en préparation du tube digestif avant une intervention chirurgicale • pour réduire la flore intestinale en coma hépatique

o en topique (peau, muqueuses): Néomycine, Gentamicine, Kanamycine, Tobramycine;

o les aérosols (mieux se concentrer dans les poumons).•Diffusion: comme se sont très polaires, ne pénètrent pas facilement les cellules et dans le SNC. Ne pas pénétrer les barrières physiologiques (intestinale, hémato-encéphalique), exception: le placenta. . 57

AMINOSIDESPharmacocinétique (cont)•Bonne diffusion dans le cortex rénal, pleurale ou synovie. •Concentrés dans le lait, les reins et la bile.•Élimination: rénale. Sont éliminés par hémodialyse.Les indications:•la thérapie de choix pour une thérapie empirique des infections sévères avec des bactéries non identifiés;•la tuberculose (Streptomycine, Amikacine)

o Tobramycine: est seulement inefficace chez les mycobactéries;•Gentamicine: dans l'ostéomyélite: administré directement dans la cavité osseuse infectée sous la forme de «perles» de matériau poreux imprégné avec la Gentamicine;•néomycine p.o. pour la préparation préopératoire du côlon, l'encéphalopathie portale. 58

AMINOSIDESLes contre-indications: •grossesse, •la myasthénie, •la période périopératoire pour eviter l'interférence avec myorelaxants non-dépolarisants.Les effets indésirables•néphrotoxicité;•ototoxicité (surdité, vertiges, ataxie et perte de l’équilibre);

o toxicité est cumulative et irréversible•effets de type currare (similaires au currare);•les réactions immunologiques de type I et III;•la douleur au site d'injection.

59

AMINOCYCLITOLSAMINOCYCLITOLSSpectinomycine•la structure apparentée aux aminosides: d’aminociclitol.•bactériostatique (bactéricide seulement sur N. gonorrhée).•Spectre antibactérien:

o certaines bactéries G (+),o bactéries G (-): entérobactéries, N. gonorrhée.

•Mécanisme d'action: inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par le couplage des sous-unité 30S des ribosomes bactériens.•Administration: IM uniquement•Les indications: traitement alternatif de la gonorrhée chez les femmes.•Les effets indésirables: néphrotoxicité; l'anémie; la douleur au site d'injection.

60

MACROLIDESMACROLIDES• Mécanisme d'action: inhibition de la

synthèse des protéines bactériennes par le couplage de sous-unité ribosomique 50S bactérienne (réactions de blocage de la translocation des acides aminés et la formation de complexes initialement).

• Effet bactériostatique ou bactéricide: dépendante de la dose et de souche bactéries.

Classification•Erythromycine;

•Clarithromycine;

•Azithromycine;

•Roxithromycine;

•Rovamycine;

•Josamycine;

•Dirithromycine;

•Spiramycine

61

MACROLIDESSpectre antibactérien•à l'Érythromycine:

o Coque G (+) et G (-); o les bactéries G (+), des bactérie G (-): Legionella pneumoniae, H. pylori;o spirochète (Treponema pallidum), rickettsies, chlamydiae, mycoplasmes,

Bordetella, Bartonella.•pour Clarithromycine:

o spectre de l'érythromycine, ainsi que: H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium avium et leprae, Toxoplasma gondii.

•pour l'Azithromycine: o spectre de l'érythromycine, ainsi que: H. influenzae, Moraxella catarrhalis,

M. leprae, Toxoplasma gondii. Il est moins active sur la coque G (+).•pour la Spiramycine: actif sur Toxoplasma gondii.La résistance antibactérienne apparaît par: la production des estérases par Enterobaceriacee; changer de la site de liaison ribosomique; la production des metilases; transfert des plasmides. 62

MACROLIDESPharmacocinétique•Absorption: l'absorption diminue en présence d'alimentation

o l'érythromycine base est détruite par les sucs gastriques, l'érythromycine stéarates et l'érythromycine esters sont résistantes à pH acide.

o clarithromycine est stable dans l'acide;•Ne pas traverser la barrière hémato-encéphalique, mais traverse la barrière placentaire. Bonne diffusion tissulaire sauf LCR. •Forte concentration intracellulaire en macrophages et neutrophiles. •Concentration dans la bile, le lait maternel.•Métabolisme:

o Foie: érythromycine, clarithromycine (est métabolisé en un composé plus actif antibactérienne, qui est élimine par les reines et est néphrotoxique);

o Azithromycine n'est pas métabolisé.•présente circuit entéro-hépatique

63

MACROLIDESLes indications•Alternative de traitement aux personnes allergiques à la pénicilline;•infections respiratoires, ORL, de la peau, l'urétrite, la prostatite, la diphtérie, l'acné;•éradication de l'infection à H. pylori;•toxoplasmose: Spiramycine;•la maladie parodontale: Rovamycine.Les effets indésirables•effets prokinétiques diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales;•hépatotoxicité;•néphrotoxicité induit par le métabolite actif de clarithromycine;•Érythromycine: allongement de l'intervalle QT.•Les réactions allergiques sont rares.

64

MACROLIDESContre-indications•hépatite chronique, •insuffisance rénale chronique avec une clairance de la créatinine <30 ml/min pour la clarithromycine.Interactions médicamenteuses•Érythromycine et la Clarithromycine sont inhibiteurs de l'enzyme du métabolisme des médicaments augmentation des concentrations plasmatiques de la théophylline, la méthylprednisolone, la Cycloserine, les anticoagulants oraux coumariniques, les antihistaminiques (Terfanadine et astémizole).•érythromycine augmente les taux sériques de la digoxine (détruisant la flore intestinale qui inactivent certains digoxine orale), augmente la biodisponibilité des anticoagulants oraux.

65

KETOLIDESKETOLIDES• Télithromycine• Bactéricide.• Spectre antibactérien:

o coque G (+): streptocoques, certaines souches de S. aureus;o bactéries G (-): H. influenzae, Moraxella catarrhalis.

• Les indications: la pneumonie, la bronchite, la sinusite, la pharyngite.

• Les effets indésirables: o nausées, des vomissements;o élevés de transaminases;o candidose vaginale.

66

STREPTOGRAMINESSTREPTOGRAMINES• Classification:

o Quinupristine (Streptogramine B);o Dalfopristine (Streptogramine A);o Pristinamycine.

• Mécanisme d'action: inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par le couplage à sous-unité ribosomique 50S bactérienne.

• Bactériostatique.• La résistance antibactérienne apparaît par la production des

metilases.• Les indications: infections à streptocoques, staphylocoques,

entérocoques multirésistants.

67

CYCLINESCYCLINESMécanisme d'action:•inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par le couplage à sous-unité ribosomique 50S bactérienne;•entrer dans les bactéries et dans les cellules;•inhibe l'ADH (Déméclocycline);•effets cytotoxiques directs sur les lymphocytes T et B: immunosuppression.

•Bactériostatique

Classificationcourte durée d’action:

• Tétracycline,

• Oxytétracycline,

• Chlortétracycline,

• Rolitétracycline;

durée d’action intermédiaire:

• Déméclocycline,

• Métacycline,

• Lymecycline;

longue durée d’action:

• Doxycycline,

• Minocycline.

68

CYCLINESSpectre antibactérien: tres large •bactéries G (+) et G (-) aérobies et anaérobies•spirochète (Treponema pallidum);•Microorganismes intracellulaires:

o rickettsies;o Chlamydiae;o Mycoplasma;

•Actinomyces;•amibes;•Plasmodium malariae;•La minocycline est seulement actif sur Neisseria meningitidis.Une résistance bactérienne se produit par:•mutations;•transfert des plasmides. 69

CYCLINESPharmacocinétique •Absorption•Concentrations intracellulaires ++

o est réduite par les aliments, les produits laitiers, les antiacides, les préparations avec Fe2+ ou d'autres ions métalliques bivalents ou trivalents;

o pour la Minocycline, la Doxycycline, Lymecicline: absorption n'est pas affectée par les aliments.

•onne diffusion tissulaire, large. Traverser le placenta.•Métabolisme: hépatique; présente circuit entéro-hépatique.•Concentré dans tous les tissus de l'organisme:

o foie, les reins, le lait maternel bronchique épithélium, tissus qui se calcifier tissus (os, dents), les tumeurs carcinoïdes avec haute teneur en calcium.

o La minocycline est celui qui se concentre dans la salive et les larmes.o Entrez les phagocytes, liquide pleural, liquide péritonéal, crachat, synovial.

•Élimination: rénale, biliaire (Doxycycline est entièrement éliminé par bile), le lait.

70

CYCLINESLes indications•Traitement à choix pour:

o ricketsioze;o Mycoplasma pneumoniae;o l'infection à chlamydia;o le choléra;o spirochète (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi).

•Traitement pour:o Les exacerbations bactériennes de bronchite;o l'acné (vulgaris, la rosacée);o malabsorption;o La maladie parodontale;o Minocilcine: meingococ transporteurs dans la salive;o Demeclociclina: inappropriée syndrome de sécrétion d'ADH;o Doxycycline: prostatite, la sinusite, le paludisme.o Alternative pour: infection pelvienne, la brucellose, la leptospirose, les

régimes à éradiquer les ulcères H. pylori.71

CYCLINESEffets indésirables•troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhée, irritation gastrique, entérocolite pseudomembraneuse à Clostridium difficile, dismicrobisme intestinale, surinfection à Candida;•Candidose vaginale;•fixation des ions calcium à partir de l'os: coloration brun-jaune des dents, soins dentaires hypoplasie, dysplasie d’émail dentaire, déformation ou inhibition de la croissance osseuse;•hépatotoxicité;•syndrome de Fanconi (acidose tubulaire rénale): Doxycycline;•une irritation locale des tissus: thrombose veineuse, une irritation musculaire;•toxicité vestibulaire: Minocycline, Doxycycline;

72

CYCLINESEffets indésirables (cont)•photosensibilisation: Tétracycline, Doxycycline, Demeclociclină;•réactions immunologiques de type I (éruption cutanée, fièvre): très rare;•effet immunosuppresseur.Contre-indications•les enfants de moins de 8 ans (12 ans);•la grossesse, l'allaitement;•insuffisance rénale (exception: Doxycycline);•insuffisance hépatique;•le lupus érythémateux;•les personnes présentant une immunodépression;•les patients recevant un régime hypocalorique.

73

PHENICOLESPHENICOLES• Chloramphénicol, Thiamphénicol

o N’est plus utilisé en France• Mécanisme d'action: inhibition de la synthèse des protéines

bactériennes par le couplage sous-unité ribosomique 50S bactérienne.

• La résistance antibactérienne apparaît par:o blocage du transport actif dans la cellule bactérienne;o mutations;o transfert des plasmides.

• Spectre antibactérien: les bactéries G (+) et G (-) aérobes et anaérobes, rickettsies.

• Effet:o bactériostatique (pour rickettsies)o bactéricide (pour H. influenzae, N. meningitidis, Bacteroides): dépendante

de dose et souche bactériennes. 74

PHENICOLESPharmacocinétique•métabolisé par glucuronidation hépatique;•30% liaison aux protéines plasmatiques, passe les barieres physiologiques, concentré en lait, les yeux, dans l'urine;•élimination par la bile;•inhibiteurs de l'enzyme de métabolisme de médicaments (augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne, les

anticoagulants coumariniques, antidiabétiques oraux du groupe sulfonylurée).Les indications•infections à H. influenzae résistantes à autre chimiothérapie antibactérienne;•traitement de choix pour la fièvre typhoïde;•Méningite;•topique (conjonctivite, vaginite). 75

PHENICOLESLes effets indésirables•Les troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées);•medulotoxicitate:

o l'anémie et réticulocytopénie;o anémie aplasique;o anémie hémolytique en G6PD personnes déficientes.

•hépatotoxicité;•réaction d'Herxheimer (lors du traitement avec des doses élevées en

salmonellose);•Le syndrome gris du nouveau-né:

o clinique: vomissements, hypothermie, collapsus cardiovasculaire avec coloration grise irréversible de la peau, choc la mort;

•immunosuppression.Contre-indications: déficit en G6PD, insuffisance hépatique/rénale.

76

OXAZOLIDINONES• Classification:

o Linézolide, o Eperozolid (phase expérimentale).

• Mécanisme d'action: inhibition de la synthèse des protéines bactériennes.

• Spectre antibactérien: bactéries G (+) anaérobie.• Les indications: les infections des tissus poumonaire, les

infections à entérocoques.• Les effets indésirables:

o nausées, des vomissements;o élevés de transaminases;o Candidose vaginale.

77

LINCOSAMIDES Lincomycine, Clindamycine•Mécanisme d'action: inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par le couplage sous-unité ribosomique 50S bactérienne.•Spectre antibactérien: coque G (+) (y compris la pénicilline-résistants à la méthicilline) et anaérobies (notamment Bacteroides fragilis).•Une résistance bactérienne se produit par:

o metilases;o les mutations du récepteur du ribosome;o inactivation enzymatique de la clindamycine.

•Effet bactériostatique sur les entérocoques, effet bactéricide sur les pneumocoques.

78

LINCOSAMIDES Pharmacocinétique•pas passer les barrières physiologiques (à travers les méninges enflammées);•Métabolisme: hépatique;•se concentrer en leucocytes, os, les articulations, l'urine;•l'élimination: la bile, l'urine;•La clindamycine: 90% de liaison aux protéines plasmatiques.Les indications: de choix pour les infections osseuses à staphylocoques (ostéomyélite), la péritonite;Les effets indésirables:• pseudocolite membraneuse (« post-antibiotique»):peut être fatale;• hépatotoxicité;• medulotoxicitate (sévère);• éruption cutanée (rash). 79

NITROFURANES• Classification:

o Nitrofurazon; o Furasolidone; o Nitrofurantoïne.

Nitrofurazon • administration sous forme de pommades, crèmes, solutions.• Les indications: traitement des lésions de la peau, plaie

chirurgicale.• Peut entraîner une sensibilisation.

• Furasolidone et Nitrofurantoïne: ne pas associé avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les sympathomimétiques à action indirecte, les sédatifs, les antihistaminiques, tranquillisants et neuroleptiques, l'alcool et les aliments contenant de la tyramine.

80

NITROFURANESFurasolidone•Les indications: entérite aiguë et subaiguë causée par des germes pathogènes entériques la dysenterie bacillaire ordinaire.•Les effets indésirables

o maux de tête, des nausées, des vomissements (à des doses plus élevées), éruption cutanée allergique, fièvre, arthralgies;

o rarement, agranulocytose, anémie hémolytique (chez les patients présentant un déficit en G6PD) des réactions de type disulfirame;

o urine jaune.•Contre-indications: les personnes allergiques, les nourrissons.•Utiliser avec prudence pendant la grossesse et l'allaitement.

81

NITROFURANESNitrofurantoïne•activité antibactérienne:

o bactériostatique et bactéricide à Gram nombreux (-) et Gram (+);o souches résistantes: les souches de Proteus vulgaris et toutes les souches de

Pseudomonas aeruginosa. Aucune résistance croisée se produit entre les nitrofuranes et d'autres agents antimicrobiens.

•Mécanisme d'action: l'inhibition de la synthèse protéique des bactéries.•L'activité de ces antiseptique augmenté à pH urinaire environ 5,5.•Les indications: antiseptiques urinaires.•Les effets indésirables

o toxicité directe: l'anorexie, des nausées, des vomissements, une névrite et d'anémie hémolytique (en déficit en G6PD);

o Réactions allergiques: éruptions cutanées, réactions d'hypersensibilité;o nitrofurantoïne antagonise l'action de l'acide nalidixique.

•Les contre-indications: insuffisance rénale.82

ACIDE FUSIDIQUE• Mécanisme d'action: inhibition de la synthèse des protéines

bactériennes.• Spectre antibactérien

o coque G (+) - y compris les staphylocoques résistant à la méthicilline;o certaines bactéries G (+): clostridii.

• Pharmacocinétique: bonne diffusion dans l’os, la membrane synoviale, les bronches. Bonne diffusion intracellulaire, élimination exclusivement biliaire.

• Les indications: infections à staphylocoques résistants à la pénicilline (infections cutantate, ostéomyélite, endocardite).

• Les effets indésirableso nausées, des vomissements;o éruption cutanée;o hépatotoxicité, ictère;o néphrotoxicité. 83

4.4. Les inhibiteurs de la Les inhibiteurs de la synthèse des acides synthèse des acides

nucléiquesnucléiques

84

QUINOLONES• Classification• 1ère génération: Acide nalidixique;• 2ème génération: Acide oxolinique, Acide pipémidinique,

Cinoxacin;• 3ème génération (= appelé fluoroquinolones): Ciprofloxacine,

Péfloxacine, Norfloxacine, Ofloxacine, Temafloxacin, Sparfloxacine, Lévofloxacine, Lomefloxacin, Moxifloxacine, Enoxacine, Grepafloxacin, Gatifloxacine, Moxifloxacine, Acrosoxacine, Quinafloxacine.

• Mécanisme d'action: blocage replication ADN bactérien (fixation sur ADN gyrase)

85

QUINOLONESAcide nalidixique•spectre antibactérien: Gram (-): E. coli, Proteus, Enterobacter, Salmonella, Shigella.•bactéricide.•Les indications:

o antiseptique urinaire;o antiseptique intestinale.

•Les effets indésirables:o test de la fausse tolérance de glucose positif, l'hyperglycémie, glycosurie;o Les troubles gastro-intestinaux;o éruption cutanée;o photosensibilité;o une vision floue;o stimulation du SNC (convulsions si surdosage).

86

FLUOROQUINOLONES• Spectre antibactérien: bactéricide.

o Gram (-): E. coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Haemophylus, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria;

o Gram (+): Legionella, S. aureus (pas ceux qui sont résistants à la méthicilline), les streptocoques (y compris les pneumocoques);

o Mycoplasma; Rickettsies; Chlamydiae;o bacille de Koch.

• Pharmacocinétiqueo L'absorption est réduite en présence d'antiacides.o se concentre dans le rein, la prostate, les os, le lait, la bile. Norfloxacine ne

se concentre pas bien dans ces tissus (pas des concentrations systémiques).o diffusion inracelulare dans les neutrophiles et les macrophages.o métabolisme: le foie. o Circuit entéro-hépatique.o élimination: rénale (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire), la bile

(20%), dans le lait. 87

FLUOROQUINOLONES

Les indications•Les infections des voies respiratoires (exacerbation aiguë de bronchite chronique, sinusite, infections de l'oreille, pneumonie à Pneumocystis carinii chez les personnes immunodéprimées);•Les infections gastro-intestinales (dysenterie);•Les infections uro-génitales;•Les infections ostéo-articulaires;•la fièvre typhoïde;•septicémie, d'endocardite.Contre-indications •Enfants, insuffisance rénale sévère, grossesse, allaitement.•La co-administration de la théophylline et de quinolones peut augmenter les niveaux sériques de théophylline, le risque d'effets toxiques, en particulier les saisies. 88

FLUOROQUINOLONES

Les effets indésirables•Les tests hépatiques anormaux;•l'hyperglycémie chez les patients diabétiques et ceux des agents qui reçoivent par voie orale: la gatifloxacine;•nausées, vomissements, diarrhée;•maux de tête, vertiges, insomnie;•éruption cutanée;•surinfection avec les streptocoques et Candida;•photosensibilité: péfloxacine, Lomefloxacin;•l'intervalle QT allonge sur l'ECG:Grépafloxacine(risk d’ arhythmie)•dommages du cartilage de croissance et de l'arthropathie (contre-indiqué chez les personnes de moins de 18 ans); risques de rupture du tendon achilean.

89

5.5. Les inhibiteurs de la Les inhibiteurs de la synthèse d'autres structures synthèse d'autres structures

bactérienesbactérienes

90

Les sulfonamides et le triméthoprime

• Classificationo par voie orale, et non résorbés au niveau de l'intestin: Sulfamétiazole,

Sulfaméthoxazole, Sulfacétamide, Sulfafurazole, Sulfadoxine, Sulfizoxazol, Sulfadiazine;

o par voie orale, et en partie résorbés au niveau de l'intestin: Sulfasalazine, Ftalylsulfatiazol;

o topique: Mafenide, Sulfadiazine, Sulfacétamide.• Mécanisme d'action

o Sulfonamides: compétition avec l’acide p-aminobenzoïque (PABA), inhibant la synthèse de l'acide folique;

o Le triméthoprime: inhibe la dihydrofolate réductase, inhibant la synthèse de l'acide folique.

• sont bactériostatiques, mais le Sulfaméthoxazole association avec Triméthoprime (Cotrimoxazole®) a un effet de synergie potentialisatrice.

91


Spectre antibactérien•Les sulfonamides (varie d'une communauté à l'autre):

o Certains G bactéries (-): Proteus, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Shigella, Salmonella, Enterobacter,

o Certains G coque (+): streptocoques, des staphylocoques;o Chlamydia;o Actinomyces: Nocardia;o Vibrio cholerae;o Plasmodium falciparum;o les protozoaires: Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii.

•Le Triméthoprime: semblable aux sulfonamides.

92


Pharmacocinétique•Les sulfonamides:

o absorbable par voie orale:• traverser la barrière hémato-encéphalique en l'absence d'inflammation, le

placenta, passer dans le lait maternel;• métabolisme: hépatique par acétylation, l'élimination: rénale et biliaire;• se concentre dans le lait, la salive, la sueur, la bile (présente circuit entéro-

hépatique).o orale non absorbable: sulfasalazine est divisé dans l'intestin et 5-

aminosalicylates sulfapiridine, substance anti-inflammatoires et immunosuppresseur.

•Le Triméthoprime:o passage des barrières physiologiques;o se concentrer dans la prostate et les sécrétions vaginales;o métabolisme hépatique, elimination renale.

93


Indications•sulfonamides:

o La sulfasalazine: la colite ulcéreuse (maladie de Crohn);o Les Ftalilsulfatiazol: infections intestinales (dysenterie).o Mafenid, sulfadiazine: brûlures;o infections oculaires: sulfacetamide.

•triméthoprime seul ou en combinaison avec le sulfaméthoxazole: infections respiratoires, des voies urinaires, de la prostate, vagin.Contre-indications:•la grossesse, l'allaitement, les nourrissons de moins de deux mois;•insuffisance rénale;•Aussi:

o Pour les sulfonamides: association avec des anticoagulants oraux, les antidiabétiques, le méthotrexate, la phénytoïne.

o Triméthoprime: troubles de la crase sanguine. 94


Les effets indésirables•Les sulfonamides:

o gastro-intestinal: nausées, vomissements, diarrhée;o Les réactions immunologiques:

• Type I: éruption cutanée, prurit, oedème de Quincke, urticaire, choc anaphylactique;

• type III: l'arthrite, fièvre, néphrite interstitielle, syndrome Stevens Johnson;o cristallurie peut entraîner une néphrotoxicité;o hépatotoxicité; l'inhibition de la vitamine K;o anémie hémolytique en patients présentant un déficit de G6PD,

agranulocytose,thrombocytopénie,anémie aplastique, réaction leucemoide;o ictère nucléaire chez les nouveaux nés;o photosensibilité; les troubles du SNC, la psychose.

•Les Trimethoprim:o gastro-intestinal (nausées, vomissements); carence en acide folique;o réactions immunologiques de type I: rash;o augmentation de la concentration de créatinine sérique.

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Agents chimiothérapiques anti-infectieux Curse 11: Généralités. Antibactériens: pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactam, glycopeptides,