2012

1

Emerging Role of Biomarkers for Success of Targeted Cancer Therapies

Key Note Presentation at BIOVISION EU

www.NovelHealthStrategies.com

Session: Open Innovation in Oncology (chairpersons: F. BERGER / TBC)

• Innovative Cancer Biomarkers: Links Between Populations and Patients

Pierre HAINAUT, International Agency for Research on Cancer

• Emerging Role of Biomarkers for Success of Targeted Cancer Therapies

Saurabh AGGARWAL, Novel Health Strategies, LLC, Bethesda, USA

• Envisioning the Future of Early Anticancer Drug Development

Johann DE BONO, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, UK

Contents

• Types of biomarkers

• Clinical trial design strategies

• Past, present and future of biomarkers

• New emerging biomarkers: Case studies

– T315I

– ALK

– Hedgehog

– BRAF

– BRCA

• Implications for discovery and development of targeted cancer therapies

Types of Biomarkers

Type of Biomarkers Description

Predictive biomarkers Any measurement associated with response to or lack of response to a particular therapy.

PK/PD biomarkers PK and PD biomarker data analysis for determination of biologically active dose

Safety/Toxicity Measurement and monitoring of biomarkers to minimize toxicity of cancer drugs

Prognostic biomarkers Provide information on the natural course of disease after standard treatments

Intermediate end‐point Markers that reflect treatment benefit at an earlier time point than would be required to attain the primary objective of the study

2012

2

Factors to Consider for Biomarker and Drug Co‐development

• Characterization and selection of biomarker– Specificity

– Sensitivity

• Standardize assay methods

• Clinical trial design that allows evaluation of predictive responsiveness

• Ability to incorporate emerging data and advanced technology 

Clinical Trial Designs for Biomarker Validation

Clinical Design Strategy Description

Enrichment Design Enrichment studies may be preferred when the biomarker is well understood; supporting data suggest little benefit of the drug in biomarker‐ negative populations or suggest substantial drug toxicity or resistance in biomarker‐positive patients

All‐Comers Designs Accrual of patients is prospective, the biomarker evaluation may be conducted either prospectively or retrospectively

Adaptive biomarker enrichment

Midtrial modifications are allowed,  based on new interim information either from inside or outside the trial. Requires specification of Type I and Type II errors

Past, Present and Future of Biomarkers

1990 2000 2010

BCR‐ABLC‐KitKRAS

ALKHedge HogT315IBRAFBRCA

ERHer‐2PSA

2020

Combination biomarkersMolecular arraysBiomarkers for monitoring Biomarkers for maintenance therapy

9

Case Study 1: T315I

2012

3

Emerging Biomarker Case Study 1: T315I

• BCR‐ABL targeted agents such as Gleevec have shown remarkable efficacy in CML patients, but still many patients relapse due to T315I mutation

• Limited benefit of 2nd generation TKIs used as 3rd line therapy– Failure‐free survival 20 months

• No available therapy for T315I– Median survival in CP 22 months

• There is a need for new agents that can target this mutation and provide another treatment option for advanced CML patients

Discovery of Ponatinib

• Rationally designed inhibitor of BCR‐ABL

• Active against T315I mutant– Unique approach to 

accommodating gatekeeper residue

• Potent activity against an array of BCR‐ABL variants

• Also targets other therapeutically relevant kinases:

• – Inhibits FLT3, FGFR, VEGFR and PDGFR, and c‐KIT

Ponatinib Phase I Clinical Trial Patient Characteristics Ponatinib Phase I Clinical Trial Results

Chronic Phase CML

Advanced Phase CML

2012

4

14

Case Study 2: ALK

Emerging Biomarker Case Study 2: ALK

• Activating mutations or translocations of the anaplastic lymphoma kinase gene (ALK) have been identified in several types of cancer

• In non–small cell lung cancer, EML4‐ALK is an aberrant fusion gene that encodes a cytoplasmic chimeric protein with constitutive kinase activity

• EML4‐ ALK is uncommon, occurring in 2 to 7% of all non–small‐cell lung cancers

• Preclinical studies have shown that selective ALK inhibition specifically reduces the proliferation of cells carrying genetic alterations in ALK

Discovery of Crizotinib

• Crizotinib (PF‐02341066, Pfizer) is an oral ATP‐ competitive selective inhibitor of the ALK and MET tyrosine kinases 

• Inhibits tyrosine phosphorylation of activated ALK at nanomolar concentrations.

Crizotinib Clinical Trial Patient Characteristics

2012

5

Crizotinib Clinical Trial Results Crizotinib Clinical Trial Results

Shows a Kaplan–Meier curve of estimated progression‐free survival, with the lighter curves above and below the Kaplan–Meier curve representing 95% Hall–Wellner confidence limits.

20

Case Study 3: HedgeHog

Emerging Biomarker Case Study 3: Hedgehog

• Hedgehog is a key regulator of cell growth and differentiation during development, controls epithelial and mesenchymal interactions in many tissues during embryogenesis

• Extracellular hedgehog protein binds to patched homologue 1(PTCH1), a 12‐transmembrane receptor, and prevents PTCH1‐mediated inhibition of signaling by smoothened homologue (SMO), a 7‐transmembrane protein

• Basal‐cell carcinoma is associated with mutations in components of the hedgehog signaling pathway

• Mutations cause constitutive hedgehog pathway signaling, which in basal‐cell carcinomas can mediate unrestrained proliferation of basal cells of the skin

2012

6

Discovery of GDC‐0449

• The novel SMO inhibitor GDC‐0449 was discovered by high‐throughput screening of a library of small‐molecule compounds and subsequent optimization through medicinal chemistry 

• GDC‐0449 is a selective hedgehog pathway inhibitor with greater potency and more favorable pharmaceutical properties than cyclopamine

GDC‐0449 Clinical Study Patient Characteristics 

GDC‐0449 Clinical Study Patient Characteristics 

25

Case Study 4: BRAF

2012

7

Emerging Biomarker Case Study 4: BRAF

• 40 to 60% of melanomas, and 7 to 8% of all cancers, carry an activating mutation in the gene encoding the serine–threonine protein kinase B‐RAF (BRAF)

• BRAF mutations are also found in 40 to 70% of papillary or anaplastic thyroid cancers and in a small percentage of several other types of tumor

• BRAF mutation constitutively activates BRAF and downstream signal transduction in the MAP kinase pathway

Discovery of PLX4032

• PLX4032 (also known as RG7204 or RO5185426), an oral drug with high affinity for the mutated BRAF

• Although almost 90% of BRAF mutations constitute V600E mutations which are targeted by PLX4032, there is mounting evidence that other V600 mutations also might be susceptible to selective inhibition

PLX4032 Clinical Trial Patient Characteristics

• Patients who had melanomas with the V600E mutation in BRAF were overrepresented because of the selective activity of PLX4032 against such tumors in preclinical testing

• For the extension cohort, eligibility was restricted to patients with melanomas harboring a V600E BRAF mutation

PLX4032 Clinical Trial Study Results

PLX4032 induced complete or partial tumor regression in 81% of patients who had melanoma with the V600E BRAF mutation.

2012

8

30

Case Study 5: BRCA

Emerging Biomarker Case Study 5: BRCA

• A germ‐line mutation in one BRCA1 or BRCA2 allele is associated with a high risk of the development of a number of cancers, including breast, ovarian, and prostate cancer

• Cells carrying heterozygous loss‐of‐function BRCA mutations can lose the remaining wild‐type allele, resulting in deficient homologous‐recombination DNA repair, which causes genetic aberrations that drive carcinogenesis

• This tumor‐ specific defect can be exploited by using PARP inhibitors to induce selective tumor cytotoxicity, sparing normal cells

Olaparib Clinical Trial Results

Objective antitumor activity was reported only in mutation carriers, all of whom had ovarian, breast, or prostate cancer and had received multiple treatment regimens

Implications for Discovery and Development of Targeted Cancer Therapies

• Biomarker strategy is becoming critical to demonstrate success of targeted cancer therapies

• Biomarker validation remains one of the major challenges for success of targeted cancer therapies

• Future clinical trial designs need to integrate biomarker evaluation either prospectively or retrospectively

2012

9

References

• Envisioning the future of early anticancer drug development, Nature Review Drug Discovery 2010

• Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma, NEJM, 2010

• Inhibition of Poly(ADP‐Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers, NEJM, 2009

• Crizotinib — Latest Champion in the Cancer Wars?, NEJM 2010

• A Phase 1 Trial of Oral Ponatinib (AP24534) in Patients with Refractory Chronic Myelogenous Leukemia (CML) and Other Hematologic Malignancies, ASH 2010

• Saurabh Aggarwal, Targeted Cancer Therapies, Nature Review Drug Discovery 2010

• Saurabh Aggarwal, What’s fueling the biotech engine‐2010, Nature Biotechnology

Developing Oncology HEOR, Marketing, Pricing, Market Access and Reimbursement Strategy

Join Novel Health's Team for Discussion on Key Trends and Emerging Topics for Oncology ProductsOncology is the highest selling indication for pharmaceutical and biotech products. It is projected that global sales of cancer drugs could reach $75‐$100 billion by 2016‐2020. Currently more than 40% of on‐going clinical trials are for cancer indications. There are several factors that play a role in clinical and market success of new emerging cancer drugs. Join us for a live discussion on July 10, 2012 on the following topics:What is the global outlook for cancer drugs for 2013‐2020?How is oncology market different from other pharmaceutical and biotech products?What are the key factors for clinical and market success of cancer drugs?How to develop HEOR evidence generation strategy for oncology products?How to develop pricing and reimbursement strategy for new cancer drugs?What lessons can be learned from launch price and reimbursement trends for all approved cancer drugs (US, EU and Asia)?What is the role of HEOR, QoL and CEA evidence for market access of cancer drugs?What is the role of HTAs, comparative effectiveness and CEA for oncology products?What are some of new reimbursement models that are emerging for cancer drugs in the US, EU, LatAm and Asian markets?How to develop robust budget impact models (Excel, iPad and Android) and CEA for cancer drugs?Lessons learned from pricing and reimbursement case studies for CRC, RCC and CML

Note: Due to proprietary data analyses in this webinar this presentation can be requested only for in‐person live replay

http://www.novelhealthstrategies.com/oncology.htm

Targeted Cancer Therapies: Nature Reviews Drug Discovery

Oncology has become one of the majorfocus areas for pharmaceutical andbiotechnology companies. In 2009, ~16,000of the ~40,000 Phase I, II and III trials listedon ClinicalTrials.gov were related to cancer(~40%). This large interest stems from theexistence of high unmet need for improvedtreatments of multiple types of cancer and thesubstantial market success of targeted cancertherapies launched in the past decade.US oncology market growthAlthough the overall growth inpharmaceutical sales in the United States— the largest pharmaceutical market — hasbeen slowing in recent years (to ~2–5% in2008–2009; REF. 1), the oncology marketcontinues to grow at double‐digit rates.In 2009, the US sales of oncology drugs(excluding hormonal therapies and vaccines)

anticancer therapies reached $10.4 billion —an almost twofold increase since 2005 (FIG. 1a)— and their sales share increased from 46%in 2005 to 56% in 2009.Antibodies are the market leadersCurrently, there are 22 FDA‐approvedtargeted cancer therapies, 9 of which aremonoclonal antibodies (mAbs), 12 of whichare small‐molecule drugs and one of whichis a fusion protein (see Supplementaryinformation S1 (table)). Among these drugs,four mAbs — bevacizumab (Avastin; Roche),rituximab (Rituxan/MabThera; Biogen Idec/Roche), trastuzumab (Herceptin; Roche) andcetuximab (Erbitux; Eli Lilly/Bristol‐MyersSquibb) — and one small‐molecule drug —imatinib (Gleevec; Novartis) — constitute86% of the 2009 US sales (FIG. 1b). In 2009,the small‐molecule drugs constituted 23%(~$2.4 billion) of the total US sales of targetedtherapies, with ~50% of those sales beingderived from imatinib.

with the FOLFOX4 (oxaliplatin (Eloxatin;Sanofi–Aventis) plus leucovorin plus5‐fluorouracil) chemotherapy regimen2.The success of combining one targeteddrug with chemotherapy has led to thehypothesis that efficacy could be enhancedby adding two or more targeted agents3,especially to combat the resistancemechanisms used by cancer cells. Althoughsuch combinations have shown promisingefficacy in preclinical models, the resultsin clinical trials so far have not beenencouraging in general. For example,the CAIRO2 trial showed that addition ofcetuximab to capecitabine (Xeloda; Roche),oxaliplatin and bevacizumab resultedin significantly shorter progression‐freesurvival and inferior quality of life forfirst‐line treatment of patients withmetastatic colorectal cancer4. Nevertheless,with further optimization of dose regimensand greater understanding of biomarkerdata, it is possible that some patientsubpopulations could benefit from suchcombinations.

http://www.novelhealthstrategies.com/Targeted_Cancer_Therapies.pdf

Novel Heath’s Expertise Areas

EXPERTISE AREAS

US & Global Market Access Strategy

HEOR Evidence Generation Strategy

Economic Modeling

US & Global Pricing Strategy

Global Value Dossier Development

Payer Segmentation Analysis

Medical Device Reimbursement Strategy

Rare Disease Products

Value Assessment for M&A or Licensing

RECENT HEOR PROJECTS

HEOR Evidence Development Strategy for Novel First in Class Product (Multiple Projects)

Economic Modeling for Blockbuster Product (Multiple Projects)

GVD for Blockbuster Product (Multiple Projects)

HTA & Guidelines Review and Strategic Implications

HEOR & Payer Publication Strategy for Blockbuster Product

RECENT MARKET ACCESS PROJECTS

40 Country Pricing and Reimbursement Strategy

2020 P&R Vision for Oncology Market (Assessment Aided in Acquisition of Cancer Biotech for $2.5B)

P&R Assessment for Ten Fixed Dose Combinations

15 Country Reimbursement Strategy for Novel Medical Device ProductUS & Global Market Access Strategy for Ultra Orphan ProductNPV/DCF Valuation for Neurology Product 

2012

10

Recent Media Coverage Contact Us

www. NovelHealthStrategies.com