AİLEVİ

AKDENİZ

ATEŞİ

Editör: Dr. Mehmet Tunca

Yazarlar (Alfabetik sırayla)

Dr. Ayşin Bakkaloğlu, Dr. Ayhan Dinç, Dr. Eren Erken,

Dr. Yasemin Kabasakal, Dr. Özgür Kasapçopur, Dr. Fatoş Önen,

Dr. Huri Özdoğan, Dr. Seza Özen, Dr. Rezzan Topaloğlu, Dr. Mehmet Tunca,

Dr. Fatoş Yalçınkaya, Dr. Engin Yılmaz

1

İÇİNDEKİLER

Sayfa 3: Bu Kitap Hakkında

Sayfa 6: Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığının Tarihçesi

Sayfa 10: Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığı Hakkında Genel Bilgiler

Sayfa 38: Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığının Tedavisi

Sayfa 46: Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığı ile ilgili web sayfaları

Sayfa 47: Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalığı Tanısı Alan Bir Çocuğun Ailesine

Verilecek Özet Bilgi

Sayfa 52: Ailevi Akdeniz Ateşi Hastalarının Anlattıkları (Gerçek Öyküler)

Sayfa 59: Resimler

Sayfa 60: Tablolar

Sayfa 66: Şekiller

Sayfa 67: Kaynaklar

2

BU KİTAP HAKKINDA

“Ailevi Akdeniz ateşi” (AAA) ilginç ve şaşırtıcı özellikleri olan kalıtsal bir

hastalıktır. Küçük yaşlardan başlayarak yüksek ateş ve şiddetli karın ağrısı

atakları birkaç günde kendiliğinden geçmekte, önceden kestirilemeyen bir

süre sonra yinelemektedir. Özellikle Doğu Akdeniz’de yaşayan topluluklarda

görülmesi ayrı bir ilginç özelliğidir; günümüzde pek de iyi geçinemeyen bu

uluslara atalarının ortak olabileceğini anımsatmaktadır. Aslında çok da sık

rastlanan bir hastalık sayılmaz, ülkemizde yaklaşık her 1000 kişiden birinde

görülür ama gerek yüksek ateş gerekse karın ağrısı hemen herkesin

yaşamında defalarca yaşayabileceği hastalık belirtileridir. Hele klasik AAA

tablosu ilk başta akut apandisite öylesine benzer ki, deneyimli bir hekimi bile

kuşkuya düşürebilir. Kitabı okudukça hastalığın bunlar dışında daha ne kadar

farklı ve şaşırtıcı özelliklerinin varolduğunu göreceksiniz.

Göreceli olarak az rastlanan fakat çok sık akla gelmesi gereken AAA hastalığı

Türkiye’de yeterince tanınmıyor. Hastalara doğru tanı ancak senelerce sonra

konabiliyor. Bazen bu gecikmeden dolayı hastalığa ciddi böbrek rahatsızlıkları

eklenebiliyor veya hasta boşuna bir ya da birkaç kez ameliyat ediliyor.

Tedavisi olduğu halde, ilacı hakkındaki yanlış ve eski bilgiler doğru tanı

konmuş hastaların bile sorunlar yaşamasına neden oluyor.

Son yıllarda bu ilginç hastalığın oluş nedenleri anlaşılmaya başladı. AAA

hakkında yapılan araştırmalardan öğrendiklerimiz, çeşitli yangısal hastalıkların

oluşum mekanizmalarını da aydınlatabiliyor. Romatoloji ve immünoloji

konularına ilgi duyanlar için heyecan verici yeni bilgiler elde ediliyor.

Kitabın yazarları konuyu ele alırken hem hekimlerin temel ders kitaplarında

bulunmayan bilgileri edinmelerini hem de hastalığı merak eden (çoğu doğal

3

olarak tıbbi terimlerden uzak) hasta ve hasta yakınlarının sorularını

yanıtlamayı amaçladılar. Bu nedenle ortaya çıkan metin ne sıradan bir “halk

kitabı” ne de ancak uzmanın yararlanacağı mesleki bir kitaptır. Kitabın sonuna

gerçek hastaların yazdıkları kişisel gözlemleri ve her isteyen hekimin çoğaltıp

hastalarına verebileceği kısa bir açıklama yazısı eklenmiştir. “Kaynakça”

bölümünde ise, konuyla ilgili daha ileri araştırmalar yapmak isteyenlerin

yararlanacağı belli başlı bilimsel yazılar yer almaktadır.

İkinci Uluslararası Ailevi Akdeniz Ateşi Konferansı 2000 yılında Türkiye’de

yapılmıştı. Kitabın yazarları konferansta kurulan ve 90 üyesi bulunan “Türkiye

Ailevi Akdeniz Ateşi Çalışma Grubu” içinden gelmektedirler. Yazdıkları, salt

kuramsal bilgileri değil, senelerdir izledikleri binlerce AAA hastasından

edindikleri deneyimleri de yansıtıyor. Ortaya çıkan yazıların hem hastalara

hem de hekimlere yararlı olacağını umuyoruz. Kitabın içinde geçen tarihi

bilgilerin yazılmasında değerli katkıları için Dr. Üstün Çelikler’e teşekkürü bir

borç biliriz.

4

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ

HASTALIĞININ

TARİHÇESİ

5

Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) Akdeniz havzasının hastalığıdır. İlk gözlemler

Musevi (Sefarad) ve Ermeni hastalardan gelmiştir, daha sonra Türkler ve

Araplar arasında da saptanmıştır. Bu topluluklar dışında, (örneğin İtalya,

İskandinav ülkeleri, İskoçya, Japonya) AAA’ne nadiren rastlanmaktadır.

Museviler arasında ise özellikle Kuzey Afrika ve Irak Musevilerinde sık, Doğu

Avrupa Musevilerinde seyrektir. Hastalık geninin tarih içindeki olası seyrini

anlamamızı kolaylaştırması için Musevilerin tarihini kısaca gözden geçirmek

yararlı olacaktır.

Mitolojik çağlardan beri Ortadoğu’da yaşamış olan Museviler İÖ 990’da Kral

Davut önderliğinde Birleşik Yahudi Krallığı’nı kurmuşlar fakat bu krallık 70

yıldan kısa sürede bölünerek güneyde Yahuda, kuzeyde İsrail adını almıştır.

İÖ 722’de Yahuda Krallığı Asurlular tarafından dağıtılmış ve böylece “İsrail’in

kayıp 10 kabilesi” söylencesi doğmuştur. Ardından aynı bölge Babilliler’in

egemenliğine girmiştir (1. tapınağın yıkılışı). O dönemde Babil’e sürülen

Museviler bugün Irak’da yaşayan Musevilerin atalarıdır. Bölgenin Pers

egemenliğine geçmesiyle Kudüs’e dönmelerine izin verilen Museviler İÖ 63’de

başlayan Roma döneminin baskılarına karşı gelince tapınakları ikinci defa

yıkılarak çeşitli Roma eyaletlerine sürgüne gönderilmişlerdir (diasporanın

başlangıcı- Yunanca “saçılma, dağılma” demektir). Musevilerin Kuzey Afrika

ve bugünkü İspanya’ya yerleşmeleri bu tarihten sonradır. Roma çağında

Anadolu’nun çeşitli yerlerinde yaşayan Musevilere, 11. yüzyılda Halife El

Hakim’in islam ülkelerinde yaşayan gayrimüslimlere dinsel baskı yapması

sonucu yeni göçlerle katılanlar olmuştur. 1492’de İspanya’dan kovulan

Musevilerin Osmanlı hükümdarınca kabul edilmeleriyle son büyük göç

6

gerçekleşmiştir. Osmanlı topraklarında Musevilerin en yoğun olarak

bulundukları yerler Selanik, İstanbul, Edirne, Bursa, Çanakkale, İzmir, Aydın,

Muğla, Ankara, Diyarbakır ve Van’dır. Osmanlı Devleti’nin nüfusu 1857’de

21.7 milyon iken Avrupa topraklarında 300.000, Asya topraklarında 350.000

ve Afrika topraklarında 50.000 Musevi yaşamaktaydı. İkinci Dünya Savaşı

öncesi ve sırasında da bir miktar Musevi Türkiye’ye yerleşmiş, 1948’de

bugünkü İsrail devleti kurulduktan sonra ise Türkiye’den İsrail’e göç olmuştur.

Sefarad ve Aşkenazi ayırımı ortaçağda ortaya çıkmıştır: Kültürel kökleri

Babil’e dayanan ve çevresindeki Müslüman-Arap kültürü ile etkileşen

Sefaradlar (İspanya’nın İbranice adı) ve Roma-Filistin geleneğini izleyen

Aşkenaziler (Almanya’nın İbranice adı). Anadolu’da yaşayan Musevilerin

büyük çoğunluğu Sefaraddır.

Tıp literatüründe yayınlanmış ilk hasta 1908’de Janeway ve Mosenthal

tarafından tanımlanan 16 yaşında bir Musevi kızdır. Bu tarihten daha da

gerilere giderek 1629’da Aubrey’in kendi hastalığını tanımlaması ve 1806’da

Heberden’in yayını gösterilebilir. Siegal 1945’de 5 hastanın bulgularını

“benign paroksismal peritonit” adı altında yayınlayarak AAA’nin günümüzde

de geçerliliğini koruyan ilk doğru ve ayrıntılı klinik tanımlamasını yapmıştır.

Yazar hastalığın periton dışında plevra ve sinovyayı da tutabileceğini, olayın

yineleyen akut serositis olabileceğini bildirmiş, ayırıcı tanıda bugün de sıklıkla

adı geçen anjioödem ve Henoch-Schönlein purpurasından söz etmiş ve

etyopatogenezinde allerjinin rolü olabileceğini öne sürmüştür. Siegal kendi

hastalarına ek olarak literatür taramasıyla 5 hasta daha saptamıştır.

7

Yazının yayınlanmasından yaklaşık 18 ay sonra İstanbul’da Abrevaya

Marmaralı “Garip bir karın sendromu” adı altında kendi gözlemlerini Türk Tıp

Cemiyeti Mecmuası’nda yayınlamıştır. Siegal’ın yazısını okuduğunu belirten

yazar, literatürde ilk kez AAA hastalığında “prodrom“ dönemin varlığını ve

hastaların bunu farkettiklerini bildirmekte, hastalığın hemen her zaman

çocukluk veya ilkgençlik yaşlarında başladığını ve ailevi olabileceğini

söylemektedir. Marmaralı’nın konuşmasının sonundaki “hep beraber

çalışalım ve bu sendromu bize ait yapalım” sözü kayda değer.

AAA hastalığında amiloidoz gelişebileceği ilk kez Mamou ve Cattan

tarafından saptanmış ve böylece hastalığın ilk izlenimlerden farklı olarak

öldürücü potansiyeli belirlenmiştir.

AAA hastalığının adı “benign paroksismal peritonit”, “Ermeni hastalığı”,

periodik peritonit” gibi çeşitli önerilerden sonra Heller ve ark.’nın önerisi olan

“familial Mediterranean fever-F.M.F” geniş bir kabul bulmuştur. Daha sonra

Eliakim ve ark.’nın “yineleyen (rekürren) poliserositis” önerisi bilimsel

tanımlamaya daha uygun da olsa F.M.F adı popülaritesini korumuştur.

Siegal’ın yazısından sonraki çeyrek yüzyıl AAA’in özelliklerinin ayrıntılarıyla

tanınması yıllarıdır. Yine bu dönemde hastalığın genetik özellikleri ve

otozomal resesif geçişi saptanmıştır. Aynı dönemde ülkemizden yapılan

yayınlarda da AAA’nin Türkiye için önemi ve yüksek amiloidoz riski

vurgulanmıştır. 1972-74 arasında yapılan gözlem ve çalışmalarla kolşisinin

AAA ataklarını engellediğinin gösterilmesi ve ardından düzenli kolşisin

kullanan hastalarda amiloidoz riskinin pratik olarak ortadan kalktığının

saptanmasıyla büyük bir çığır açılmış oldu. 1992 yılında AAA geninin 16.

8

kromozomun kısa kolunda lokalize olduğunun bulunması ve 1997’de genin

tümüyle deşifre edilerek 5 ayrı mutasyonun varlığının saptanması ve bu

mutasyonların değişik toplumlarda farklı sıklıkta dağılmaları ve amiloidoz

riskiyle olası bağlantıları yaklaşık 50 yıllık gelişmeleri daha da ilginç noktalara

getirdi.

9

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ

HASTALIĞI HAKKINDA

GENEL BİLGİLER

10

“Ailevi Akdeniz ateşi” adı nereden geliyor? Neden “ailevi” denmiş?

Neden “Akdeniz” hastalığı? Sadece ateş mi yapıyor?

Ailevi Akdeniz ateşi, düzensiz aralıklarla yineleyen ve kendiliğinden düzelen

ateş, karın ağrısı (bazen göğüs ve eklem ağrısı) ataklarıyla karakterize bir

hastalıktır. Ataklar ortalama 3-5 haftada bir gelir ve 1-3 gün sürer. Hasta için

gayet sıkıntılı olan bu dönemden sonra tümüyle “sağlıklı” bir dönem başlar,

bazen senelerce sorunsuz seyredebilir. Ailevi Akdeniz ateşinin başlı başına

bir hastalık olduğunun tıp çevrelerinde anlaşılmasından sonra yapılan

gözlemlerle kalıtsal bir hastalık olduğu, daha çok Doğu Akdeniz kökenliler

arasında görüldüğü ve önemli belirtilerinden birinin atak başlangıcında

yükselen ateş olduğu saptandı. Bu tanımın İngilizcesi “familial Mediterranean

fever” ismi kısaltılınca ortaya çıkan “FMF”, (ingilizce okunuşu ef em ef) kolay

hatırlanması ve kulağa hoş gelmesi gibi nedenlerle, çok doğru bir tanımlama

olmadığı halde tıp diline yerleşti. Bu kitapta kısaca AAA olarak anılacaktır,

fakat bazı metinlerde FMF kısaltmasıyla da karşılaşabilirsiniz.

Ailevi Akdeniz ateşi hangi yaşta başlar?

AAA genellikle çocukluk çağında başlayan bir hastalıktır. Farklı etnik gruplar

üzerinde yapılmış çalışmalarda, hastaların %20’sinde ilk 2 yaş, %25-50’sinde

ilk 5 yaş, %50-%75’inde ilk 10 yaş, %90’ında ise ilk 20 yaş içinde hastalığın

başladığı bildirilmiştir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının belirti ve bulguları nelerdir?

11

Organizmanın dış ortama tümüyle kapalı olan karın boşluğu, göğüs boşluğu

gibi boşluklarını kaplayan zarlara “seroza” adı verilir. AAA, temelde işte bu

serozaların yangısal ataklarıyla kendini gösteren bir hastalıktır. İnsanda bu

türden 5 zar vardır, AAA hastalığına katılma sıklık sırasına göre şöyle

sıralanabilirler :

1. Periton (karın boşluğunu kaplar)

2. Plevra (göğüs boşluğunu kaplar)

3. Sinovya (eklem boşluğunu kaplar)

4. Perikard (kalbi çevreler)

5. Menenks (beyin ve merkezi sinir sistemini kaplar)

AAA’nde menenjit muhtemelen hiç görülmez.

Ağız boşluğu, idrar kesesi gibi az çok dış ortama açık olan boşluklar ise

“mukoza” ile kaplıdır ve AAA hastalığında bu zarlar sağlıklı kalır.

Hastalar genellikle müphem bir karın “rahatsızlığı”, kırıklık, halsizlik gibi erken

belirtilerle birkaç saat sonra hastalanacaklarını hissederler. İlk kez A.

Marmaralı tarafından saptanan bu “prodrom dönem” konusunda AAA

hastaları nadiren yanılırlar.

ATEŞ:

Atağın en erken belirtilerinden biri üşüme ve titreme ile 38.5-390C’ye yükselen

ateştir, bazen 400C’yi bile bulabilir. Ateş genellikle 12 saat içinde düşer. Bazı

ataklarda ateş olmayabilir. Nadiren ataklar salt ateşle seyreder ve diğer

bulgular bulunmaz, senelerce böyle bir klinik seyir göstermiş birkaç hasta

12

bildirilmiştir. AAA “nedeni bilinmeyen ateş” ayırıcı tanı listelerinde yer alırsa da

bu hastalıkta ateşinin günler ve hele haftalarca sürmeyeceği anımsanmalıdır.

KARIN ZARI İLTİHABI (PERİTONİT):

AAA’nin klasik tablosu akut peritonittir. Prodrom rahatsızlıklardan sonra

sıklıkla karnın sağ alt veya göbeğin üst ksımlarından başlayan ağrı giderek

dayanılması çok güç bir şiddete ulaşır ve çoğu kez bütün karına yayılır. Bu

dönemde hasta genellikle gaz ve dışkı çıkaramaz, bazen kusma da

eklenebilir. Fizik incelemede karına elle bastırınca hissedilen bir direnç

(“defans”), çekince belirginleşen ağrı ( “rebound” duyarlılık), barsak seslerinde

azalma ve hatta kaybolma ile tipik “akut batın” tablosu vardır. Rektal tuşeyle

sağda daha belirgin olmak üzere duyarlılık saptanır. Eşzamanlı olarak düz

karın grafileri çekilirse hava-sıvı düzeyleri gözlenebilir ve kan sayımında

lökositoz ile hastalığın akut apandisitten ayırdedilmesi daha da zorlu hale gelir

(Resim 1). İlk 12-24 saat içinde karın ağrısı yayılarak yerleşirken ateşin

düşmeye başlaması AAA için tipiktir ve cerrahi akut batından

ayırdedilmesinde yararlı olur. Karın ağrısı 1-3 gün sürer, nadiren 1 haftaya

kadar uzar ve çok farklı şiddette olabilir. Hastaların bir kısmında, klinik tablo

düzelmeye başlarken barsak hareketlerinde canlanma ve hatta ishal

gözlenebilir. Peritonit kural olarak hasar bırakmaz fakat bazı hastalarda

defalarca yineleyen atakların karın boşluğu içinde yapışıklıklara ve barsak

düğümlenmesine (bridl ileus) neden olduğu görülmüştür. Aynı mekanizmayla,

kadın hastalarda nadiren yapışıklıklar kısırlığa yol açabilir. Ateşli akut peritonit

AAA’nin en klasik tablosudur ama bazı geniş hasta serilerinde %2-3 hastanın

peritonit ataklarının olmadığı bildirilmiştir.

13

AKCİĞER ZARI İLTİHABI (PLÖREZİ):

Plevral ağrı hastaların yaklaşık %60’ında herhangi bir atak sırasında bulunur.

Tipik yan ağrısı solunumu zorlaştırır, derin nefes almayla artar fakat

stetoskopla dinleyince zarların sürtünmesiyle oluşan ses (frotman) nadiren

duyulur. Plörezi genellikle tek taraflıdır ve sağda görülmesi daha olasıdır,

nadiren iki taraflı da olabilir. Sıklıkla plevra ve periton birarada tutulabilir; üst

karın ağrısının göğüse, plevral ağrının da karına yayılabileceği de

anımsanmalıdır. Seyrek olarak salt ateş ve plöreziden ibaret ataklarla

seyreden AAA hastaları bildirilmiştir. Atak sırasında çekilen akciğer grafisinde

ağrılı taraf alt dış köşesinde küntleşme ve çok az bir sıvı varlığı görülebilir

(Resim 2). Enjektörle sıvı aspirasyonu çoğu kez başarısız olacaktır; alınabilen

sıvının açık sarı ve berrak olduğu, çok sayıda lökositler içerdiği bilidirilmiştir.

Hem hastanın yakınmaları hem de radyolojik bulgular 1-4 gün içinde geçer.

KALB ZARI YANGISAL (PERİKARDİT)

Göğüs ağrılarının seyrek bir nedeni ise plevranın değil de perikardın (kalb

zarının) iltihabıdır. Bu tablo da yine kendiliğinden ve iz bırakmaksızın iyileşir.

Türk hastalarda perikardit %1.4 oranında saptanmıştır.

EKLEM ZARI İLTİHABI (SİNOVİT)

Özellikle bacaklarda büyük eklemlerin bir-ikisini tutan (mono-oligoartrit)

ataklar AAA tablosunun ilginç ve önemli bir özelliğidir (Resim 3). Kalça, dirsek

ve el bileği artriti sık değildir. Küçük eklemlerin ve çene ekleminin tutulması

seyrek görülür. Bu ataklar biraz daha uzun sürer (4-7 gün, bazen 2-3 hafta) ve

14

hasar bırakmaksızın kendiliğinden şifa ile sonlanır. Artrit ataklarının

Musevilerde Ermeni ve Türklere göre daha sık olduğu bildirilmiştir. Genellikle

çocukluk çağında başlar ve hastanın yaşı ilerledikçe görülme olasılığı azalır.

Bazı çocuklarda, karın ağrısı veya göğüs ağrısı olmaksızın, defalarca

yineleyen artirit atakları ile seyretmesi olasıdır; bu hastalarda karın ağrıları 10-

15 yıl sonra başlayabilir. Artrit atakları da gayet düzensiz aralıklarla yineler ve

hastalar çoğu kez ağır egzersizler ve travmaların eklem yakınmalarını

tetiklediğini bildirirler. Etkilenen eklem tipik olarak oldukça şiş ve kızarık

görünümlüdür (Resim 3). Ayak bileğinde oluşan artritlerin % 50'sinde ayak

sırtında ve bilek çevresinde kızarıklık gözlenir (Resim 4). Atak sırasında

çekilen radyolojik grafilerde hızla gelişen bir osteoporoz ve lokal şişlik

saptanır; bu bulgular düzelme döneminde aynı hızla kaybolur.

Artrit atakları nadiren bir eklemden diğerine atlayarak çocukluk çağında

göreceli olarak sık görülen akut eklem romatizmasını (AER) andırabilir. Gezici

artrit AAA için çok atipik bir tablodur, hastaların eşzamanlı olarak AER

geçirmekte olabileceği düşünülmelidir.

Uzamış artrit atağı:

Seyrek olarak, aylarca süren ve eklem hareketlerini ileri derecede kısıtlayan

ağrılı ataklar olabilir. İsrail’de 3000 kadar hastanın 160’ında kronik artrit

bulunmuştur. Uzamış ataklarda eklem tutulumu kısa süreli artrit atağından

farklı değildir. Bu tür ataklar sırasında çevre kaslarda atrofi, radyolojik olarak

da osteoporoz daha belirgin ve tüm ekstremiteyi tutacak kadar yaygın olabilir.

Bazı hastaların atake eklemlerinde erozyonlar belirir; bunlar düzelme

sırasında düzensiz yapıda yeni kemik oluşumuyla iyileşirler ve, ilginç olarak,

kalıcı bir işlevsel bozukluk yoktur. En ağır seyirli atakların bile tam bir

15

düzelme göstermesi ve hasar bırakmaması beklenir ama uzamış ataklarda bu

süre birkaç ay olabilir. Beri yandan, uzamış atakların bir kısmında ve kısa

süreli klasik artrit atakları tanımlayan hastaların %3-5 kadarında geriye

dönüşümsüz değişiklikler ortaya çıkabilir, hatta artroplasti ameliyatı gerekebilir

(Resim 5). Özellikle kalça eklemlerinde cerrahi girişim gerektirecek ölçüde

hasar nadir sayılmaz.

AAA artriti de hastalığın diğer unsurları gibi kolşisin tedavisinden yarar görür.

Buna rağmen hastalarda artralji yakınmaları sıktır. Antiromatizmal ilaçlar,

diğer AAA yakınmalarından farklı olarak, eklem yakınmalarında oldukça

yararlıdır. Çene ekleminin tutulmasında intrartiküler kortizonun da iyi sonuç

verdiği bildirilmiştir.

AAA artritinde alınan eklem sıvısı lökositten zengindir, akışkanlığı azalmıştır,

buna karşılık müsin pıhtısı parçalanmaz (Resim 6).

Artralji (Şişlik olmaksızın ağrılı eklem)

AAA’de görülen artraljinin en önemli özelliği egzersiz ya da yorucu bir

aktiviteden sonra ortaya çıkması ve dinlenme ile gerilemesidir. Söz konusu

artralji özellikle alt ekstremiteye yerleşir, bazen tüm bacağı tutan ağrı tarzında

ortaya çıkabilir ve günlük eylemliliği engelleyecek kadar belirgin olabilir.

BEL AĞRISI VE SERONEGATİF SPONDİLARTROPATİ (SNSA):

AAA hastalarının omurga eklemlerinde romatizmal hastalıkların

(spondilartropati), genel toplumda görülenden daha sık olup olmadığı halen

16

tartışma konusudur. Klasik romatoid artritte saptanan serum antijenleri

spondilartropatilerde bulunmadığı için “seronegatif spondilartropati” denmiştir.

Retrospektif olarak grafileri incelenen hastalarda %14 oranında sakroiliit

bulguları saptanmıştır. İsrail’de 3000 AAA hastasının 18’inde sakroiliitis rapor

edilmiştir. Araştırmacılar bu oranın beklenenden yüksek olduğunu ve SNSA

patogenezinde AAA’nin rolü bulunabileceğini savunmuşlardır. Radyolojik

yorumlarda, kişiler arasındaki yorum farklılıklarının önemi hatırlanmalıdır. Her

ne yaşta olursa olsun, SNSA saptanan AAA hastalarında (spondilartropati için

kalıtsal yatkınlığın kanıtı olan) HLA-B27 antijeni genellikle negatiftir.

ERİZİPEL BENZERİ ERİTEM

Hastalığa özgü bir klinik bulgudur. Ayak bileği (özellikle dış kısmında bacağın

alt kısmına doğru yayılan) ve ayak sırtında pembe-kırmızı renkli, deriden hafif

kabarık “eritem” olarak tanımlanan bir değişikliktir (Resim 7). Kızarıklık ve

lokal ısı artışı hekimleri yanıltıp bakteriyel bir hastalık olan erizipel ile

karıştırmalarına neden olmaktadır. Erizipel benzeri eritem uzun süre ayakta

duran ya da ayaklarını aşağı doğru sarkıtarak oturmak zorunda kalan, uzun

yoldan gelmiş olan hastalarda daha sık görüldüğü için “otobüs lezyonu” olarak

da tanımlanır. Bu bulgu da AAA hastalığında görülen diğer bulgular gibi birkaç

gün içinde kendiliğinden düzelir. Tedavisinde, gerçek erizipelden farklı olarak,

antibiyotiklerin hiç yeri yoktur; ağrı varsa antiromatizmal ilaçlar yararlı olur.

UZAMIŞ FEBRİL MİYALJİ

AAA hastalarında %20’sinde görülen kas ağrılarının iki tipi olabilir. Hafif formu,

özellikle egzersiz sonrası, çoğunlukla bacaklarda ve geceleri görülen, 2

17

günden kısa süren kas ağrıları biçimindedir. Dinlenmekle veya antiromatizmal

ilaçlarla düzelir.

Daha nadir görülen diğer tip ise “uzamış febril myalji” olarak adlandırılır. AAA

seyrinde bir aydan uzun süren; şiddetli kas ağrısı, ateş, karın ağrısı, ishal,

artrit ve purpura ile ortaya çıkan bir tablodur. Uzamış febril myaljinin nadir bir

vaskülit olduğu düşünülmektedir. İlk kez 1974 yılında AAA’li iki hastada,10-21

gün süren ateş ve şiddetli myalji atağı bildirilmiştir. 1984’te AAA’nin tek

belirtisi olarak ateş ve şiddetli myalji bulunan bir hasta yayınlanmıştır. Uzamış

febril myaljili 14 hastada atak sırasında ateş, yüksek eritrosit sedimentasyon

hızı, normal çizgili kas enzimi (CPK) düzeyi, elektromyografide yangısal kas

hastalığı bulgularının bulunması, söz konusu atakların kolşisin toksisitesine

bağlı olmadığını göstermiştir.

Genetik analizleri yapılan 15 uzamış febril myaljili hastanın 9’unda homozigot

M694V mutasyonu saptanmıştır ve bu 9 hastanın AAA semptomlarının,

uzamış febril myaljisi olmayan AAA’lı 30 hastaya göre daha ağır olduğu

bildirilmiştir. M694V mutasyonunun genellikle AAA tablosunu ağırlaştıran bir

mutasyon olduğu düşünülüyor.

AAA ile birlikte Henoch Schönlein purpurası (HSP), poliarteritis nodoza (PAN)

ve uzamış febril miyalji atakları olan, sırasıyla 11, 2 ve 10 Türk çocuğun

genetik analizinde, 3 çocuğun homozigot M694V mutasyonuna ve 11 çocuğun

bileşik heterozigot mutasyonlara sahip olduğu gösterilmiştir. Altı çocukta ise,

yalnız bir mutasyon saptanmıştır. Çevresel veya başka genetik faktörlerin

18

AAA’deki vaskülit kliniğinde etkisi olduğu düşünülmüştür. Uzamış febril myalji

atağı sırasında, AAA ile birlikte ortaya çıkabilen Henoch Schönlein vasküliti

akla gelmeli ve ayırıcı tanı yapılmalıdır.

Uzamış febril myaljili tüm hastalar kolşisinden yararlanmaz ve kortizona

dramatik yanıt verebilir. 1mg/kg/gün dozda prednizon ile ağrının hızla geçtiği

ve yatağa bağımlı hastaların ilk dozdan 12 saat sonra yürümeye

başlayabildiği bildirilmiştir. Karın ağrısı, ishal ve artrit de, tedavinin 2.-3. günü

düzelmiştir. Prednizon kademeli olarak 10-15mg/gün doza inilip, en az 6 hafta

devam edilmesi önerilir. Erken kesilirse belirtiler yineleyebilir. Bazı hastalar

kortizona yanıt vermemekte ve kendiğinden düzelebilmektedirler. Uzamış

febril myaljili 14 hastanın hiç birinde 1-20 yıl içinde atak yinelememiştir.

Prednizon tedavisi ile birlikte kolşisine devam etmelidir.

Çocuklarda ailevi Akdeniz ateşinden ne zaman şüphelenilmelidir?

Çocukluk çağında nedeni bulunamayan ateş ve tekrarlayan karın ağrısı,

göğüs ağrısı ve özellikle ayak bileği ve diz eklemlerinde ağrı, şişlik, hareket

kısıtlılığı (artrit bulguları) olan çocuklarda AAA’nden şüphelenilmelidir.

Özellikle küçük yaştaki çocuk hastalarda:

açıklanamayan veya tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonu, orta

kulak iltihabı tanıları ile antibiyotik verilen ateş atakları

“psikolojik” ya da “dikkat çekme” şeklinde yorumlanan karın ağrıları ve

göğüs ağrıları

tanı alamayan ya da romatizma tanısı konulan eklem şişliklerinin

hastalığın ilk bulguları olabileceği akılda tutulmalıdır.

19

Çocukluk çağında AAA’nin klasik klinik bulguları erişkinlerden farklı

mıdır?

Ailevi Akdeniz ateşine özgü olan “kısa süren ve kendiliğinden düzelen ağrılı

ve ateşli ataklar” şeklinde seyreden klinik bulguları çocuklarda erişkinlerde

tanımlanan bulgulardan farklı değildir.

Ailevi Akdeniz Ateşi Tanı Ölçütleri:

Ailevi Akdeniz ateşinin tanısı klinik bulgulara dayanılarak konulmaktadır.

Bundan ötürü özellikle klinik bulgulara dayanan tanı ölçütleri geliştirilmiştir.

Hastalığın ayrıntılı olarak tanımlanmasında Tel-Hashomer tanı ölçütleri uzun

süre kullanılmıştır (Tablo 3). Daha sonraki aşamada ise Tel-Hashomer tanı

ölçütlerinin yeniden düzenlenmesi ile 1997'de oluşturulan Livneh tanı ölçütleri

kullanılmaya başlanmıştır (Tablo 4). Livneh tanı ölçütlerinin ülkemiz erişkin ve

çocuk hastalarında kullanımı ve etkinliği de yapılan çalışmalar ile

gösterilmiştir.

Burada söz konusu olan tanı ölçütleri, Türkiye gibi hastalığın oldukça sık

rastlandığı ülkelerde günlük uygulama için fazla yararlı olmaz, daha ziyade

bilimsel çalışmalarda ortak görüş ve izleme ölçütleri olarak kullanılır. Günlük

uygulamada, yieneleyen ateşli serozit atakları olan ve kolşisin tedavisine yanıt

veren bir hasta AAA sayılır. Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde ise Tel-

Hashomer hastalık ağırlık skoru kullanılmaktadır (Tablo 5).

20

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı tanısı için hangi laboratuvar incelemeleri

yararlıdır?

AAA hastalığına has (patognomonik) hiç bir laboratuvar incelemesi yoktur,

bundan dolayı tanı koymak için testler çok yararlı sayılmaz. Beri yandan, akut

atak sırasında şu ölçümlerde artış saptanabilir:

kanda akyuvarlar (lökositler)

eritrosit sedimentasyon hızı

fibrinojen

C-reaktif protein (CRP)

serum amiloid A proteini (SAA)

İdrar incelemesinde ise birkaç tane alyuvar (eritrosit) görülmesi mümkündür

ve bu bazen hastanın böbrek taşı düşürdüğü şeklinde yanıltıcı yorumlara

neden olabilmektedir. Yine bu dönemde hastanın dışkısında ancak

laboratuvarda saptanabilecek kadar az bir kanama bulunabilir (gizli kan).

Bazı hekimler kanda fibrinojen artışının AAA için çok tipik ve değerli olduğunu

düşünüyorlar. Bu kanı oldukça eski ve artık fazla destek görmeyen

gözlemlerden kaynaklanmaktadır. Aslında en duyarlı olan göstergeler CRP ve

SAA’dır.

Ailevi Akdeniz ateşi toplumumuzda ne sıklıkta görülür?

AAA hastalığının Türklerde görülme sıklığı 1/1000’dir. Hastalığın geni

bulunduktan sonra taşıyıcı (heterozigot) olanların da saptanabilmesi olanağı

doğdu, ülkemizde bu oran %20 dolaylarındadır. Bu kadar yüksek taşıyıcılık

oranına karşılık hastalığın 1/1000 oranında görülmesinin nedeni bazı

21

hastaların silik yakınmalarla yaşaması ve hastalık geninin düşük oranda

ortaya çıkması (“düşük penetrans”) olabilir.

Ailevi Akdeniz ateşi Türkiye’de en sık Akdeniz Bölgesi’nde mi görülür?

Hastalık özellikle Doğu Akdeniz’de yaşayan halklarda artmış sıklıkta

görülmektedir. Ülkemizde ise Akdeniz kıyılarında yaşayanlardan çok, aile

kökenleri Kastamonu, Sinop, Tokat, Sivas, Ankara, Erzincan, Çorum, Çankırı,

Kayseri, Malatya, Kars, Erzurum, Erzincan ve Ağrı’ya dayanan bireylerde

daha sık olarak görülmektedir. Coğrafi bölge dağılımı açısından bakıldığında

ise Batı ve Orta Karadeniz, İç ve Doğu Anadolu bölgelerinden köken alan

hastaların sayısı diğer bölgelere göre daha yüksektir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı ailevi yani kalıtsal bir hastalık olduğu halde

neden bazen diğer akraba bireylerinde görülmez?

Her insanda 23 çift (46 adet) kromozom bulunmaktadır. Her bir çift

kromozomun bir tanesi anneden, diğeri de babadan gelmektedir. Bu 23 çift

kromozomun 22 si erkek ve kadınlarda benzerdir ve otozom kromozomlar

olarak adlandırılmaktadır. Diğer bir çift kromozom ise, seks (eşey)

kromozomları olup kadınlarda XX, erkeklerde ise XY olarak gösterilmektedir.

Birinin anneden diğerinin de babadan geldiği her kromozom çiftine homolog

(kardeş) kromozomlar denir.

Kromozomlar kalıtımla ilgili olan DNA molekülünü içermektedirler. DNA’nın

fonksiyonel ürün kodlayan bölgeleri ise, gen olarak adlandırılmaktadır. İnsan

DNA’sı hemen hemen her biri farklı bir fonksiyonu yerine getiren yaklaşık 35

22

bin gen içermektedir. Bu nedenle her bir kromozom üzerinde binlerce gen

bulunmaktadır. Her gen kromozom üzerinde özel bir yere sahiptir, ve genler

bir kuşaktan diğerine aktarılan kalıtsal birimlerdir.

Bazı hastalıkların ortaya çıkması için sadece anne veya babadan bozuk

(mutant) genin aktarılması yeterli iken (buna otozomal dominant kalıtım

denilmektedir), bazı hastalıklarda bozuk olan genin hem anneden hem de

babadan aktarılması sonucunda hastalık ortaya çıkmaktadır. Böyle bir

durumda anne ve baba sağlıklı olabilir, ancak bozuk geni taşımaktadırlar yani

tıp dilinde heterozigot olarak adlandırdığımız durum sözkonusudur. Hastalığın

ortaya çıktığı çocuk ise, bu genler bakımından homozigottur, yani

ebevynlerinden her iki bozuk geni de aldığı için hasta olmuştur. Bu tip kalıtıma

da otozomal resesif kalıtım denilmektedir. Örneğin AAA hastalığı otozomal

resesif olarak aktarılan kalıtsal bir hastalıktır.

Bende Ailevi Akdeniz ateşi var, çocuklarımda da aynı hastalığın görülme

olasılığı var mı?

Heterozigot durumundaki anne ve baba fenotipik olarak normal yani AAA

hastası değildirler ancak bu hastalık için taşıyıcıdırlar. Her iki ebevyn de

hastalık taşıyan genlerini çocuklarına aktardıkları zaman bu genler

bakımından homozigot olan çocuk fenotipik olarak da AAA hastalığını

göstermektedir. Şekil 1’deki aile ağacında bu durum özetlenmiştir.

Otozomal resesif hastalıklarda taşıyıcı anne ve babanın kız ve erkek

çocuklarının hasta olma oranı aynıdır, diğer bir değişle hastalık eşey ayrımı

göstermeksizin aktarılmaktadır. Anne ve babanın taşıyıcı olduğu AAA

hastalığında, çocukların % 25’ i homozigot hasta, % 50’si anne ve babaları

23

gibi heterozigot (taşıyıcı) ve % 25’i ise, homozigot sağlıklı olmaktadır.

Otozomal resesif bir hastalığı iyi analiz edebilmek için, otozomal resesif

kalıtıma ait özellikleri bilmemizde fayda vardır.

1. Hastalık genellikle tek kuşakta görülür,

2. Hasta kişinin anne ve babası fenotipik olarak sağlıklıdır,

3. Kız ve erkek çocukların hastalığa yakalanma oranları eşittir,

4. Bu tip hastalıklara akraba evliliği yapmış olan ailelerde daha sık

rastlanmaktadır,

5. Anne ve babanın taşıyıcı olduğu durumlarda çocukların % 25’i

hasta, % 75’i sağlıklıdır,

6. Hasta bir birey, sağlam bir birey ile evlenirse çocukların hepsi

taşıyıcı olacaktır,

7. Hasta bir birey, taşıyıcı bir birey ile evlenirse, çocukların % 50’si

sağlıklı fakat taşıyıcı, % 50’si de hasta olacaktır.

Anne ve babanın akraba olduğu durumlarda, hastalığın ortaya çıkma oranı,

akraba olmayan bireylere göre daha fazladır. Çünkü akraba evliliklerinde, hem

annenin hem de babanın aynı bozuk geni taşıma olasılığı, akraba evliliği

yapmayan diğer kişilere oranla daha yüksek olduğu için doğacak çocukların

hasta olma olasılığı da yüksektir.

1992 yılında AAA hastaları ve ailelerini kullanarak yapılan bağlantı analiz

çalışmaları sonucunda, AAA hastalığından sorumlu olan genin 16.

kromozomun p kolunun 13.3 bandında bulunduğu saptanmıştır (Şekil 2).

24

1997 yılında ise, iki farklı grup (International FMF Consortium ve French FMF

Consortium) tarafından sorumlu gen ve genin yapısı cıkartılmıştır. MEFV

(MEditerranean FeVer) adı verilen bu gen 3505 nükleotidlik bir diziye sahiptir.

Bu gen 781 amino asitlik, Amerikalıların Pyrin (Latince pyrexia: ateş

düzenleyen protein), Fransızların Marenostrin (Akdenize Romalılar “Mareo

nostrum-bizim denizimiz” diyorlardı) adını verdikleri bir protein

(Pyrin/Marenostrin) kodlamaktadır.

MEFV geninin protein kodlayan 10 fonksiyonel bölgesi (10 adet ekzonu)

bulunmaktadır. Bu bölgelerde meydana gelen bozukluklar (DNA dizisindeki

değişiklikler) mutasyon olarak adlandırılmakta ve AAA hastalığına neden

olmaktadır. Bugüne kadar MEFV geninde saptanan mutasyon sayısı 43

adettir ve çoğu genin 10. ekzonunda bulunmaktadır (Şekil 3).

Hastaların ve “sağlıklı” bireylerin evlenmeden önce genetik analiz

yaptırmaları yararlı olmaz mı?

AAA hastalığı ağır ve öldürücü bir hastalık değildir, ayrıca henüz

saptanamayan bazı genlerin varlığı nedeniyle her başvuranın “sağlam” olduğu

kesin olarak söylenemez. Üstelik bütün mutasyon olasılıklarının araştırılması

şimdilik oldukça masraflı ve zor bir yöntemdir. Bu nedenlerle rutin olarak

uygulanacak bir test sayılmaz.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının nedeni biliniyor mu?

AAA hastalığı ilk tanımlandığı zamandan beri şaşırtıcı klinik tablosuyla ilgi

çekmiş ve patogenezine yönelik hipotezler üretilmiştir. Siegal hastalığın allerji

25

olabileceğini düşünmüştür. Daha sonraları infeksiyöz ajanlar, beslenme

alışkanlıkları, yağ metabolizması hastalığı, katekolaminlerle ilişkili olabileceği

gibi öneriler ileri sürülmüştür. Bu önerilerin hepsi artık tümüyle geçersizdir.

AAA, organizmanın kontrolsuz olarak yangı (yangı) oluşturduğu hastalıklardan

birisidir, ki bunlara “otoyangısal” hastalıklar denmektedir. Sorumlu olan

gendeki mutasyon nedeni ile yangının uygun şekilde baskılanamadığı ve

devam ettiği düşünülmektedir.

Çok basit olarak normalde vücudumuzda başlayan yangı, kontrol

mekanizmaları ile frenlenir. AAA olan hastada fren sistemi kısmen

bozulmuştur. Bu nedenle başlayan yangı reaksiyonu durmadan 1-3 gün

devam eder. Bu yangı sırasında ortaya çıkan proteinler bize zarar da verir:

örneğin ateşin devamı gibi. Bir yandan da baskılanamayan yangı sonucu

biriken bazı proteinlerin bize uzun dönemde de olumsuz etkileri olacaktır;

böbrekte depolanan amiloid maddesinin bu yangı atakları sırasında biriken bir

proteinden (serum amiloid A proteini) kaynaklandığı düşünülmektedir.

“MEFV” geni polimorfonükleer lökositler ve monositlerde kendini

göstermektedir. Bu nedenle AAA’nde sorunun temel olarak bu hücrelerin

yangıa katılımları ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Bu hücrelerde kendini

gösteren pyrin, interlökin-1β (IL-1 β) gibi yangıda çok önemli bazı lenfokinler

ve hücrenin ölümünden sorumlu NF-kB gibi bazı sinyal molekülleri ile iletişime

girmektedir. Başlayan yangı daha sonra diğer bağışıklık sistemi hücrelerini ve

lenfositleri etkilemektedir. IL-1 β yangısal cevabın başlamasında en önemli

görev gören sitokinlerdendir. Bir yandan Th1 (yardımcı T hücre-1) cevabı da

yangısal cevabın gelişimine katkıda bulunur. Çalışmalarda tüm bu yangısal

26

sitokinlerin AAA olan hastalarda belirgin olarak artmış olduğu gösterilmiştir.

AAA’nde otoantikor yapımı söz konusu değildir. Pyrin’in yangı/yangı olayında

aldığı rolün ve ilişkiye girdiği proteinlerin detaylı olarak aydınlatılması, genel

olarak yangı/yangı ile ilişkili olan romatizmal hastalıkları çözebilmemize

yardımcı olacaktır.

Son birkaç yılda yapılan bazı araştırmalarda pyrin/marenostrin proteinin

“apotosis”de görev alan proteinlerin “ölüm bölgeleri” (death domain) ile yapısal

benzerlikler saptanmıştır. Organizmada varolan hücrelerin görevleri bittiği

zaman kendi içlerindeki bazı mekanizmalar harekete geçmekte ve bu hücreler

kendilerini öldürmektedirler. Bu ilginç olaya apoptosis (programlı hücre ölümü)

denmektedir. Apoptosis işlevi hızlanır veya yavaşlarsa, yani bir hücre

gereğinden erken ya da gecikmiş bir şekilde görevine son verirse, değişik

hastalıkların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Son yıllarda apoptosisin

kanserden romatizmaya kadar değişebilen çok çeşitli hastalığın oluşumunda

rolü olduğu anlaşılmıştır. Yeni bir hipoteze göre, pyrin/marenostrin proteini

yangıyı baskılayan mekanizmalarla uyarılmakta ve ACS isimli bir adaptör

protein üzerinden yangıyı uyaran ve apoptosisi hızlandıran mekanizmalarla da

rekabete girmektedir. Bu görüşe göre, AAA hastasının işlevsel olarak yetersiz

(mutant) pyrin/marenostrin proteini rekabette geri kalmakta ve hem yangı

olayı abartılı bir şekilde sürmekte hem de akyuvarlar gereğinden uzun süre

hayatta kalmaktadırlar. Sonuç, basit sayılabilecek bir uyarana karşı olması

gerekenden çok daha büyük ve uzun süreli yangısal yanıt olmaktadır. (Şekil

4). Bu görüşün halen tartışmalı olduğunu ve pyrin/marenostrin proteininin

27

apotosisi hızlandırp yavaşlattığı konusunda çelişkili verilerin bulunduğunu

belirtmeliyiz.

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ HASTALIĞINA BENZEYEN BAŞKA

HASTALIKLAR (AAA HASTALIĞININ AYIRICI TANISI)

Her hastalıkta olduğu gibi AAA’nin ayırıcı tanısı doğru tanı ve tedavi açısından

önemlidir. Ülkemiz gibi AAA’nin göreceli olarak sık görüldüğü ülkelerde daha

da büyük önem kazanmaktadır. AAA ayırıcı tanısı başta diğer tekrarlayan

ateş sendromları olmak üzere AAA’ni taklit eden bulguları olan hastalıkları

içerir.

AAA ve diğer tekrarlayan ateş sendromlarının ayırıcı tanısı Tablo 6’da

görülmektedir.

Hiperimmünoglobulin D Sendromu (HIDS)

Bu hastalık da AAA gibi ailevi bir hastalıktır. Ateş, karın ağrısı, deri döküntüleri

ve eklem ağrısı atakları ile kendisini gösterir. Mevalonik asit kinaz enzimini

kodlayan gen hastalığa yol açar ve çeşitli mutasyonlar tanımlanmıştır.

Hastalığın tanısı AAA’ni taklit eden bulguların yanısıra serumda IgD

yüksekliği, idrarda mevalonik asitüri ile konur. IgD yüksekliği bazı AAA

hastalarında da olabilir, o nedenle serumda IgD yüksekliği tanı için tek başına

yeterli değildir. AAA’ni taklit eden bir hastalık olmakla beraber AAA’den farklı

özellikleri vardır. Karın ağrısı olabilir ancak şiddetli karın zarı tutulumu

(peritonit) yoktur, ishal ve kusma sıklıkla vardır ayrıca boyun lenf bezlerinde

şişme, iki taraflı eklemlerde ağrı ve vücutta yaygın makulo-papüller döküntüler

ve kolşisine cevapsızlık AAA’nden ayıran klinik bulgularıdır.

28

Tümör Nekrozis Faktör (TNF) reseptör-1 ile ilgili periodik sendrom

(TRAPS)

Bu periodik ateş sendromu da ailevi olup genellikle anne veya babadan

birinde hastalık vardır (otozomal dominant). TNF reseptörlerinde mutasyon

vardır. Ateş periodları AAA’ne göre daha uzun sürer. Genelde bir haftadan

daha uzun şiddetli kas ağrısı, kas sertliği, ciltte yer değiştiren yama tarzında

ve büyük kızarıklıklar, konjonktivit, göz etrafında ödem ve kolşisine

kortizondan daha az cevap vermesi AAA’nden ayırt edici bulgularıdır.

Periodik ateş aftöz stomatit ve adenopati (PFAPA)

Ateş ve boğaz ağrısı atakları veya yalnız ateş atakları vardır. Otozomal

dominant bir hastalıktır. Diğer periodik ateş sendromları belirli etnik gruplarda

daha fazla görülürken, PFAPA’ya her ülkede rastlanabilir. Boğaz kırmızıdır,

ağızda aftlar vardır. Ateş periodları 24-48 saat sürer. Kolşisine yanıt

vermezken kortizonla 2-4 saat gibi kısa bir sürede dramatik düzelme görülür.

Behçet Hastalığı

AAA gibi Türkiye ve Ortadoğuda sık rastlanan bir hastalıktır. İlk defa Hulusi

Behçet isimli bir Türk doktoru tarafından tanımlanmıştır. Tekrarlayan ateşli

artrit, karın ağrısı veya epididimit görülebilir ancak artrit daha uzun sürelidir ve

karın ağrısı AAA kadar belirgin değildir. Ayırıcı tanıda Behçet hastalığının

karakteristik bulguları olan tekrarlayan ağız ve genital bölge ülserleri, uveit ve

eritema nodosum olması önemlidir.

29

Ateşli veya ateşsiz karın ağrısı ile giden diğer hastalıklar Tablo 7’de

görülmektedir.

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ İLE BİRLİKTE GÖRÜLEN HASTALIKLAR

AAA hastaları belirli bazı hastalıklara toplumdaki diğer bireylerden daha sık

yakalanabilmektedirler. Bunlar seyrek rastlanan fakat ilgi çekici ve önemli

sorunlardır.

Türk AAA Çalışma Grubu tarafından yapılan bir araştırmada vaskülitler AAA

ile en sık birlikte görülen hastalık grubunu oluşturmaktadır. Literatürde olduğu

gibi bizim serimizde de Henoch-Schönlein purpurası (HSP), poliarteritis

nodoza (PAN) ve Behçet hastalığı toplumumuzda beklenen değerden daha

sık olarak bulundu. Vaskülitlerin AAA hastalarında sık görülmesinden her iki

hastalığın ortak bir patogenezi paylaşmaları ve/veya streptokok gibi

bakteriyel, viral enfeksiyonlara karşı bozulmuş immün yanıt, genetik dışı ve

çevre faktörleri sorumlu olabilir. Özellikle erişkinlerde görülen PAN’ın çocuk

yaş grubunda literatüre göre daha sık görülmesi nedeniyle, PAN tanısı

konulan çocuklar AAA açısından dikkatle değerlendirilmelidir. Behçet hastalığı

ise tamamen raslantısal nedenlerle daha sık görülmüş olabilir.

Araştırmamızda çocuk (juvenil idiopatik artrit) ve erişkin tipi romatoid artrit de

literatüre göre AAA hastalarında sık görülmektedir. Özellikle JİA grubunda

amiloidozun sık görülmesi dikkat çekiciydi.

Tablo 8’de görülen diğer hastalıklardan üveit ve ienflamatuvar barsak

hastalığı araştırmamızda literatürden farklı bulunmadı. Tedaviye dirençli

yangısal barsak hastalıklarında, özellikle akut faz reaktanları yüksek devam

eden hastalarda AAA akla getirilmelidir. Üveit AAA hastalığında nadir bir

30

komplikasyon olsa da; körlüğe neden olabilmesi açısından, üveit etiyolojisi

bilinmeyen vakalarda AAA düşünülmelidir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı böbreklere zarar verir mi?

Evet. Her atak sırasında organizma için ağır bir yük olan büyük bir yangısal

olay yaşanmaktadır. Romatoid artrit, ankilozan spondilit, tüberküloz gibi uzun

süren şiddetli yangısal hastalıklar sırasında kanda “amiloid” adı verilen bir

madde aşırı ölçüde yapılmakta, bu madde başta böbrekler olmak çeşitli

organlarda çökelebilmektedir. Ortaya çıkan soruna “amiloidoz” adı veriliyor.

Tedavi edilmeyen AAA hastalarının %20-30’unda bu komplikasyonun

gelişebileceği biliniyor. Bu hastalıkta “AA amiloid” olarak tanımlanan, fibriler

protein yapısında bir madde böbreklerden başlayarak mide-barsak sistemi,

dalak, böbrek üstü bezleri, karaciğer, akciğer ve damarlarda daha fazla olmak

üzere tüm dokularda birikir.

Ailevi Akdeniz ateşine bağlı gelişen amiloidoz çoğunlukla çocukluk veya genç

erişkin yaşta bulgu verir. Amiloidoz gelişimi ile hastalığın başlangıç yaşı,

atakların şiddeti ve atak sıklığı arasında bir ilişki bulunamamıştır.

Klinik ve Laboratuvar Bulguları:

AAA olan bir hastada amiloidoz gelişiminin ilk bulgusu idrarda aralıklı protein

kaybıdır (intermitan proteinüri). Protein kaybı daha sonra sürekli hale gelir,

miktarı giderek artar ve tanı konup tedavi edilmezse 3-5 yıl içinde idrarla

yoğun protein kaybı ile birlikte kan proteinlerinde düşme ve tüm vücutta şişlik

bulgularıyla beliren ve “nefrotik sendrom” olarak tanımlanan daha ileri evre bir

böbrek hastalığına dönüşür. Bu evrede tanı alan ve tedavisine başlanan

hastaların tamamen sağlıklı hale gelme şansları az da olsa vardır. Ancak,

31

böbrek hastalığının bu evresinde de tanı alamayan ve tedavi edilmeyen

hastaların tümü kaçınılmaz bir şekilde geri dönüşümsüz, uzun süren (kronik)

böbrek yetmezliğine girer. AAA hastalığına bağlı gelişen amiloidoz sonucu

kronik böbrek yetmezliğine girmiş olan hastalara yapılacak tedavi diyaliz ve

böbrek naklidir.

Tanı:

Amiloidoz tanısı tutulan organdan alınan parçanın Kongo kırmızısı ile

boyandıktan sonra ışık mikroskobik incelemesi ile konur. AAA hastalığında

amiloidoz gelişimi ilk olarak böbrek tutulumu ile oluştuğu için kesin tanı için en

güvenilir yöntem böbrek biyopsisidir. Ancak böbrek biyopsisi yapılması

sırasında uygulama sorunları olabilmektedir, biyopsinin bu konuda deneyimli

nefrolog tarafından yapılması gerekmektedir. Ayrıca, böbrek tutulumu olan

hastalarda mide barsak tutulumunun da oldukça yüksek oranda görüldüğü

bilinmektedir. Bu nedenle, idrarla fazla miktarda protein kaybı olan AAA'li

hastalara böbrek biyopsisi yapılamıyorsa rektal biyopsi ile %80 oranında tanı

konabileceği akılda tutulmalıdır. Bunun yanı sıra karaciğer, dalak aspirasyonu,

kemik ilik biyopsisi ile tanı konabileceğini gösteren yayınlar vardır.

Hangi hastada amiloidoz gelişeceğinin önceden bilinmesi bugün için genetik

tanı yöntemleriyle de mümkün değildir. Bu bilgiler ışığında AAA olan

hastalarda amiloidoz gelişiminin önlenmesi ancak AAA tanısının erken

konması, kolşisin tedavisinin erken başlanması ve düzenli kullanılması ile

sağlanabilmektedir. Öyleyse hastalığın bir anlamda koruyucu hekimliğinin

yapılması açısından çocuk hekimlerinin çok dikkatli olması gereklidir.

Ülkemizde yapılan çok merkezli bir çalışmada 3000'e yakın AAA hastasının

amiolidozis gelişenlerinin değerlendirmesinde tanı gecikmesinin amiloidoz

32

gelişmeyen hastalara göre daha fazla olduğu belirlenmiştir Tanı gecikmesinin

AAA hastalarında amiloidoz gelişiminde en önemli faktör olduğu saptanmıştır.

Aynı çalışmada amiloidoz olan hastaların %70'inin ilk başvuruda (AAA tanısını

aldıklarında) nefrotik sendrom ya da böbrek yetmezliği evrelerinde oldukları

görülmüştür. Bu veriler ülkemizde hastalığın yaygın olarak bilinmesinin ne

denli önemli olduğunu göstermektedir.

Bu bilgiler ışığında hekimler ve hastaların unutmaması gerekenler aşağıda

özetlenmiştir:

Ailevi Akdeniz ateşi öldürücü bir hastalık değildir. Düzenli ve yeterli

dozda kolşisin kullanımı ile hastalar kaliteli bir yaşama kavuşurlar ve

diğer bireylerden farksız bir yaşam süresine sahiptirler.

Hastalığın erken tanı ve doğru tedavisi hastalar için hayati önem taşır.

Esas amaç hastaya amiloidoz gelişmeden tanı koymaktır.

Amiloidoz gelişmiş hastalarda eğer hasta erken evredeyse tamamen

düzelmesi mümkündür.

Amiloidoz gelişmiş hastalarda kolşisin dozu yüksek verilmelidir (günde

2 mg) ve asla kesilmemelidir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları günlük hayatta nelere dikkat etmeli?

Hastaların kolşisin ilacını düzenli kullandıkları sürece hiçbir konuda diğer

bireylerden farklı yaşamaları gerekmez. Yine de bazen aşırı bedensel

zorlanmalar (ağır sporlar gibi) atakları uyarabilir veya çok uzun süre ayakta

kalmak (askerde nöbet tutma, uzun ve molasız yolculuklar, sürekli ayakta

kalmayı gerektiren meslekler) bacaklarda aşırı bir şişme yapabilir.

33

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları için özel bir beslenme rejimi gerekir mi?

Hayır, hastaların beslenmelerinde herhangi bir değişiklik yapmalarına gerek

yoktur ama çok uzun süre aç kalmak atakları uyarıcı olabilir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları evlenip gebe kalabilir ve doğum

yapabilirler mi?

Evet, hasta herkes gibi doğum yapabilir, bebeğini emzirebilir. Bu sürede

tedavisini kesmesine gerek yoktur.

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları askerlik yapabilirler mi?

Çok uzun süre ayakta kalmak (saatlerce hareket etmeksizin nöbet tutmak

gibi) veya ağır bedensel zorlanmayı gerektiren hareketler (dağa tırmanmak

gibi) atakları uyarabildiği için ve AAA hastalığının ne zaman belirti vereceği

önceden kestirilemediğinden, askerlik yapmaları sakıncalı olabilir. Halen

ülkemizde AAA hastaları er olarak askerlikten muaf tutulmaktadırlar.

Neden Ailevi Akdeniz ateşi hastalarının önemli bir kısmı apandisit

ameliyatı oluyorlar?

AAA hastalığındaki şiddetli karın ağrısı ile birlikte akut apandisiti andıran

peritonit bulguları hekimleri yanıltabilmektedir. Üstelik erken dönemdeki kan

incelemeleri de apandisit ön tanısını destekler. Hele hasta ilk kez

hastalanıyorsa veya daha önceki ataklarını doktorlarına yeterli açıklıkta

anlatamazsa (veya hekimler hastayı dikkatli bir şekilde dinlemezlerse)

yanılma olasılığı artar. Bazen hekimler akut apandisitin geç tanınması sonucu

34

patlayabileceği ve iltihabın yayılarak hastanın ölümüne bile neden olabileceği

endişesiyle kısa zamanda ameliyata karar verebilirler. Oysa hasta birkaç saat

yakından izlenirse ateşinin kendiliğinden düştüğü ve karnındaki peritonit

bulgularının gerilediği saptanabilir.

Ailevi Akdeniz ateşi hastaları ameliyatla apendikslerini aldırsalar daha

güvenli olmaz mı?

Bu konuda görüş birliği yok, kimi hekimler her AAA hastasının apendiksini

aldırmasının daha emniyetli olacağını savunuyorlar, diğerleri ise apandisit

ameliyatı olan hastalarda peritonit ataklarının daha da sıklaşabileceğinden

endişe ediyorlar. Beri yandan, AAA hastaları eğer apandisit veya başka bir

ciddi karın içi iltihabından hastalanırlarsa, genellikle bu durumun AAA

hastalığından farklı bir hastalık olduğunu anlayabilmektedirler.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı ile sancılı adet günlerinin bir bağlantısı var

mı?

Hayır, her AAA hastası kadında adet günleri sancılı olmaz. Bazı kadın

hastalar AAA ataklarının adet günleriyle eşzamanlı olduğunu farkederler, öyle

ki hekimler hastadaki tabloyu dismenore (ağrılı adet sancısı) adı verilen ve

kadınlarda oldukça sık görülen bir rahatsızlıkla karıştırabilmekte ve bu da tanı

gecikmesine yol açmaktadır.

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı ile adet günleri aynı zamana rastlıyorsa

nasıl tedavi edilebilr?

35

Adet günleri genellikle düzenlidir ve beklenen tarihlerde başlayıp biter.

Bundan dolayı AAA atakları adet günleriyle eşzamanlı olan hasta, beklenen

tarihten 3-4 gün önce kolşisin dozunu her zaman kullandığından 1 tablet

kadar arttırırsa (günde en çok 2.5 mg veya 5 tablet) ve adet bitimine kadar

böyle devam ederse belirgin bir rahatlama sağlanabilir.

36

37

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ

HASTALIĞININ

TEDAVİSİ

38

Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı nasıl tedavi edilir?

Kolşisin isimli ilaç kullanılır. Türkiye’de bu ilaç “Colchicum Dispert” ve “Kolsin”

isimleriyle üretilmektedir ve her bir drajesinde 0.5 mg aktif madde bulunur.

Kolşisin’in günlük dozu yetişkinler için 1.5-2 mg’dır. İlacı gün içinde ikiye

bölerek almak en uygun yoldur, örneğin sabah 2 adet akşam da bir adet

alınabilir. Kolşisin sadece ağrılı günlerde değil HERGÜN kullanılmalıdır.

Kolşisin dışında antiromatizmal ilaçlar (indometazin, ibuprofen, naproksen vs)

eklem ve kas ağrılarına iyi gelir, karın ve göğüs ağrısını da bir miktar

hafifletebilir. Fakat kural olarak akut atak başladıktan sonra hemen hiç bir şey

onu durduramaz.

AAA olan çocuk nasıl tedavi edilmelidir?

Beş yaş üzerindeki AAA’li çocuklarda amiloid gelişimini önleyen en düşük

kolşisin dozu günde 1 mg, amiloid gelişmiş olan çocuk hastalarda en düşük

doz günde 2 mg olarak bildirilmiştir. Küçük yaşlarda (2 yaş altında) tanı

konulan hastalarda verilecek kolşisin dozu ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Çocukluk

çağında ağırlık ve vücut yüzeyine göre kolşisin dozu hesaplamak

gerekmektedir, bununla ilgili çalışmalar halen sürmektedir.

Kolşisin ilacını neden her gün almak gerekir? Kolşisin ilacını sadece ağrı

başlarken kullansam olmaz mı?

AAA hastalığında varolan yangısal uyaranlara karşı yanıtı uygun zamanda

durdurma zaafiyeti sürekli bir sorundur, atakların da ne zaman geleceğini

kestirmek olanağı yoktur. Ayrıca amiloidoz komplikasyonunu engellemenin en

39

etkin yolu sürekli kolşisin tedavisine bağlı kalmaktır. O kadar ki, kolşisin

kullandığı halde akut atakları yine de olan hastalar bile kolşisini kullanmaya

devam etmelidirler.

Kolşisin ilacının ne gibi olası yan etkiler vardır?

Kolşisin esas olarak emniyetli bir ilaçtır. En sık görülen yan etkileri sindirim

sisteminden kaynaklanır ve yaklaşık %2-5 hastada ishal, aşırı gaz, karın içi

kramplar, bulantı ve kusma görülür. Bu yan etkiler süt ve süt ürünlerinden

kaçınılırsa azalabilir. İlacın nadir görülen yan etkileri ise: saç dökülmesi, kan

hücrelerinin üretimini baskılama (lökositler ve trombositlerde azalma),

kaslarda veya sinirlerde dejenerasyon (miyopati ve nöropati), karaciğere

toksik etki vs. Bunlar kolşisini aşırı yüksek dozlarda (yanlışlıkla veya intihar

amacıyla) almış olanlarda ya da ağır böbrek ve karaciğer hastalığı bulunan ve

ilacı doktor gözetiminde kullanmayan kişilerde görülen sorunlardır; günlük

uygulamada hemen hiç bir zaman görülmezler.

Kolşisin ilacı kısırlık yapar mı?

Kolşisin ilacının AAA hastalığında kullanımı sırasında kısırlık yaptığı

saptanmamıştır. Beri yandan kolşisini düzenli kullanan kadınlarda artan

yaşam kalitesinin daha başarılı bir cinsel hayat ve artan bir doğurganlık

sağladığı bildirilmiştir. Çocuk yapmak isteyen çiftler kısırlık tedavisi

görmekteyseler bazı hekimler kolşisini kesmelerini önerebilmektedirler. Bu

çoğu kez gereksiz bir önlemdir.

40

Kolşisin ilacı böbreklerde bozukluk yapar mı?

Olağanüstü yüksek dozlarda kullanılmadığı sürece kolşisinin böbreklerde

bozukluk yapması beklenmez. Buna karşılık, tedavi edilmeyen AAA

hastalığına bağlı olarak gelişebilen amiloidoz hastalığı ve onun yol açtığı

böbrek yetmezliği, her nedense, sanki ilaç yan etkisiymiş gibi yanlış uyarıların

kaynağı olabiliyor. Bu yanılgıya karşı hem hekimlerin hem de hastaların

dikkatli olmasında fayda var.

KOLŞİSİN İLACI GEBELİKTE DE KULLANILABİLİR Mİ?

Evet. Yapılan araştırmalarda, gebeliği boyunca kolşisin kullanan kadınlarda

sakat doğum yapma oranı kolşisin kullanmayanlardan farksız bulunmuştur.

Yine de emin olmak için, gebeliğin 4-5. aylarında ultrason ve amniosentez

yaptırılabilir. AAA hastalığının, ilaç kullanılmasa bile, gebelik süresince rahat

geçeceği kanısı her zaman doğru çıkmaz. Bazen şiddetli ağrılı ataklar düşük

veya erken doğumlara neden olabilir.

Kolşisin ilacını kullanan bir anne bebeğini emzirebilir mi, ilaç süte geçer

mi?

Evet kolşisin süte geçer fakat annenin ilacı kesmesini gerektirecek kadar

yüksek düzeylere ulaşmaz. Bebeğini emziren anneler de kolşisine düzenli

olarak devam etmelidirler.

Bir Ailevi Akdeniz ateşi hastasında amiloidoz gelişmişse kolşisini nasıl

kullanmalıdır?

41

Amiloidoz gelişmiş hastada bile kolşisin hem atakları engellemekte hem de

amiloidozu geriletmekte, hiç olmazsa ilerlemesini yavaşlatmaktadır. Bu

hastalar kolşisini mümkün olan en yüksek dozda kullanmalıdırlar, günlük

uygulamada bu doz 2 mg/gün’dür. Eğer hastanın böbrek veya karaciğer

işlevleri doz azaltımını gerektirirse ve bu mutlak bir zorunluluk ise kolşisin

dozu 1.5 mg’a inilir.

KOLŞİSİN HAKKINDA GENEL BİLGİLER

AAA hastalığının tedavisinde kullanılan kolşisin safran bitkisinin köklerinden

elde edilen doğal bir maddedir. “Colchicum” ismi Gürcistan’daki Colchis

vadisinden gelmektedir. Tarihte ilaç olarak kullanıldığına dair ilk kayıt, Bizans

hekimi Tralles’li (bugünkü Aydın ili) Aleksander’in (525-605) eklem kaynaklı

ağrılarda yararlı etkisini bildirmesidir. Baron von Störck (1763) kolşisini gut ve

dropsy (ödem) tedavisinde önermiştir. Kendisinde de gut hastalığı bulunan

Benjamin Franklin (1706-1790) Amerika’ya kolşisini tanıtan kişi olmuştur. İlk

kez Pelletier ve Caventou (1820) kolşisini colchicumdan izole etmişlerdir.

AAA hastalığında kolşisinin 1967 yılında E. Sohar ve arkadaşları tarafından

denendiği ve başarılı sonuç alınmadığı bildirilmiştir. Daha sonra 1972 yılında

Emir Özkan’ın araştırmasından ayrı olarak S.E. Goldfinger’ın raslantısal

gözlemleriyle etkinliği farkedilmiş, bunların ardından yapılan deneysel klinik

araştırmalarla bu etkinlik kesinleşmiştir.

Kolşisinin Farmakokinetiği

Kolşisin nötral ve yağda çözünür bir bileşiktir. Oral tabletleri (0.5 veya 0.6 mg)

ve intravenöz formu (0.5 mg/mL) vardır, ülkemizde parenteral formu

42

bulunmamaktadır. Albümine düşük affiniteyle (%32) bağlanır. Biyolojik

yararlanım oranı %50’den azdır. Esas olarak ince barsaktan (ileum) emilir ve

karaciğer-barsak (enterohepatik) dolaşımına katılır. Çoğu safra yoluyla, %20-

30 kadarı da idrarla atılır.

Terapötik indeksi düşüktür; sabit düzeydeki plazma konsantrasyonu 0.5-3

ng/mL iken zehirlenme 3 ng/mL’de görülebilir. Oral alımdan sonra ortalama

yarı ömrü 9-16 saattir; karaciğer veya böbrek yetmezliğinde bu süre yaklaşık

3 misli, her iki organda birden yetmezlik varsa 10 misli uzar. Kolşisin kordon

kanından fetüse geçer ve anne sütünde bulunur. Bugüne kadarki klinik

gözlemlerin hiç birinde gerek gebelik gerekse emzirme sırasında kullanılan

kolşisinin fetüs ve bebekte herhangi bir anomaliye yol açtığı saptanmamıştır.

Etki Mekanizması

Kolşisin hücre bölünmesinde rol alan tubuline bağlanarak onun mikrotubullere

polimerizasyonunu engeller. Ayrıca hücre zarındaki adhezyon molkeküllerinin

ekspresyonunu da azaltır. Fakat klinik yararlanımı açısından en önemli işlevi

akyuvarlardan nötrofillerin bir yerden başka yere hareket etmesini

(kemotaksis) engellemesidir. Kolşisin nötrofillerin içinde diğer hücrelere

nazaran daha yüksek konsantrasyona ulaşır, bunun muhtemel nedeni

nötrofillerde P-glikoprotein efluks pompasının bulunmamasıdır.

Kolşisin zehirlenmesi

Kolşisin zehirlenmesi şu durumlarda daha olasıdır:

1. Yaşlı hasta

2. İntravenöz kullanım

43

3. Böbrek yetmezliği

4. Karaciğer yetmezliği

5. İdame tedavisi sırasında fazla sayıda ek tablet alınması

6. Eşzamanlı olarak siklosporin kullanan hasta.

Sindirim sistemi yan etkileri hastayı daha tehlikeli yan etkilerin gelişmesinden

korur, çünkü hasta kusacağı için ilacın kanda yüksek konsantrasyonlara

ulaşması zorlaşır. Aynı nedenden dolayı intravenöz uygulamanın zehirlenme

riski daha yüksektir.

Ölümcül zehirlenme, genel durumu zaten bozuk olan dehidrate ve yaşlı

hastalar dışında intihar amacıyla ya da yanlışlıkla çok yüksek dozda ilaç

alanlarda görülür. Bir seferde 40 mg’dan fazla alınırsa ölüm riskinin çok

yüksek olacağı öne sürülmüştür. Ciddi zehirlenmenin erken evrelerinde

lökositoz ve sindirim sistemi bozuklukları; birkaç gün sonra solunum güçlüğü,

kardiyovasküler kollaps, lökosit ve trombositlerde azalma, barsak felci ve

böbrek yetmezliği; düzelme döneminde ise saçların tümüyle dökülmesi ve

lökositlerde tekrar artış görülür. Kolşisin zehirlenmesi saptanan hastayı

izleyen hekimin, her an gelişebilecek kardiyovasküler kollaps ve ciddi

aritimlere karşı hazırlıklı olması gerekir.

Kolşisin Zehirlenmesinin Tedavisi

Esas olarak semptomatik ve destekleyici tedavi yapılır. Erken evrede aktif

kömür verilir, fakat paralitik ileus gelişmişse kontrendikedir. Lökositler çok

azalmışsa granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) denenebilir. Anti-

kolşisin antikorlar henüz deneme safhasındadır.

44

Kolşisinin Diğer İlaçlarla Etkileşimi

Kolşisin karaciğerdeki sitokrom sistemindeki CYP 3A4 yoluyla metabolize

olur. Bazı ilaçlar aynı yoldan metabolize olurken kolşisin ile rekabete girerler,

başlıcaları şunlardır:

Amlodipin, diltiazem, estrojenler, eritromisin, nifedipin, statinler, terfenamid,

verapamil.

CYP 3A4 sistemini inhibe eden başlıca maddeler:

Diltiazem, eritromisin, greyfrut suyu, izoniazid, ketokonazol, klaritromisin,

siklosporin.

Kolşisinle birlikte bu veya benzeri ilaçları kullanan kişilerde ilaç serum

düzeyleri terapötik düzeyleri aşabilir. Sitokrom sistemi enzimlerinin aktivite

oranları bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebildiği için her hastanın ayrı

ayrı değerlendirilerek izlenmesi doğru olur.

45

AAA HASTALIĞI İLE İLGİLİ WEB SAYFALARI

http://www.aileviakdenizatesi.8m.net/

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000363.htm

http://AAA.igh.cnrs.fr/

http://www.mazornet.com/genetics/familial_mediterranean_fever.asp

46

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ TANISI ALAN BİR ÇOCUĞUN AİLESİNE

VERİLECEK ÖZET BİLGİ:

Genel Bilgiler:

Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) tekrarlayan ateş atakları ile seyreden bir hastalıktır.

Ateşe sıklıkla karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem ağrısı veya şişliği ve bazen de

başka bulgular eşlik eder. Bu ataklar birkaç saat veya gün sürebilir ve sonra

kendiliğinden geçer. İlaç kullanımı ile bu atakların şiddeti azalacak ve belki

kaybolacaktır.

AAA ülkemizde çok sıktır. Çalışmalar Türkiye’de en az 1000 kişiden birinin

AAA olduğunu göstermektedir. Ancak ilaç kullanan insanlar hemen hemen

normal bir yaşam sürdükleri için siz etrafınızda AAA olan kişilerden haberdar

olmayabilirsiniz. AAA Akdeniz’in doğusunda yer alan diğer ülkelerde yaşayan

insanlarda da çok sıktır ve bu bölgelerde taşıyıcılar da sıktır. Bu yörelerde

insanların 1/500 kadarında AAA hastalığı tanısı konabilmektedir.

AAA kalıtsal bir hastalıktır, bulaşıcı değildir. Ancak hem anne ve hem baba

taşıyıcı ise çocukta hastalık çıkabilir. Taşıyıcıların ciddi bir şikayetlerinin

olması beklenmez bu yüzden taşıyıcı olduklarını anlamak ancak genetik

çalışma ile olasıdır.

Tanı:

AAA’nde ağrılar şiddetlidir ve genellikle kişinin yatmasını gerektirir. Ağrılara

ateş de sıklıkla eşlik eder. Ateş ve karın ağrısı özellikle çocuklarda yanlış

tanılar konmasına neden olabilir. Gerçekten de bu çocuklara üst solunum yolu

47

enfeksiyonu, ishal gibi yanlış tanılarla vakit kaybedilebilir. Erişkinler psikolojik

ağrıları olduğu şeklinde geçiştirilebilir. Pek çok hasta ise şiddetli karın ağrıları

sırasında yanlışlıkla apandisit sanılarak ameliyat bile edilebilirler. Tanının

gecikmesi hem pahalı ve gereksiz tetkiklere ve işlemlere yol açmakta hem de

istenmeyen psikolojik sorunlar oluşmaktadır. Dahası, aşağıda değinileceği

üzere tedavinin gecikmesi “böbrek amiloidozu” dediğimiz tehlikeli bir böbrek

hastalığının gelişimi için risk oluşturmaktadır.

Göğüs ağrısı genellikle tek taraflıdır ve omuza yayılabilir. Eklemdeki bulgular

başka bir bölümde daha detaylı olarak anlatılmıştır. Eklem şişliği ve ağrısı

yanlışlıkla akut romatizmal ateş (halk arasında ateşli romatizma olarak bilinir)

tanısına yol açabilir ve yine tanıda gecikmeye neden olur.

AAA’nde yukarıda yazılan bulgulara ek yakınmalar da olabilir; her tür

yakınmada doktorun bilgilendirilmesi uygun olur. Ayrıca önceki nöbetlerde

gözlenenden farklı bir ağrı, veya ilaç kullanımına rağmen aynı şiddette devam

eden ağrılarda da doktora başvurmak gerekir. AAA olan insanlarda tesadüfen

başka hastalıklar da olabileceği de akılda tutulmalıdır.

Eğer hastalık böbrek hastalığına da yol açmışsa vücutta şişme ve böbrek

hastalığına ait bulgular çıkabilir. İlaç kullanmayan kişilerde böbrek hastalığı

gelişme riski vardır.

Tanıyı kesinleştirmek için bu hastalıkla ilgili genlerimizdeki işaretlere

bakılmaktadır, ancak elimizdeki teknikler ile bu yüzde yüz sonuç

48

vermemektedir. Bunun nedeni hastalıktan sorunlu tüm işaretlere

bakamamamız ve belki de bazı sorumlu genetik işaretlerin henüz

aydınlatılamamış olmasıdır. Bu konuda çalışmalar sürmektedir. Halen

baktığımız tekniklerle hastaların %70’inin tanısı kesinleşmektedir. Ancak en

az %30 kişide genetik analizin sonucu bizi arada bırakabilmektedir. Bu

nedenle AAA tanısı için doktorun öyküyü, klinik ve laboratuar bulguları

birleştirmesi gereklidir. AAA tanısı aslen klinik bir tanıdır.

Tedavi:

AAA’nin tedavisinde kolşisin içeren ilaçlar kullanılır. Türkiye’de “Colchicum

dispert” ve “Kolsin” isimli iki preparatı bulunmaktadır ve 0.5 mg şeklindedirler.

Yurt dışında 0.6 mg.lık şekiller de vardır. İlacı doktorunuzun önerdiği dozda ve

düzenli kullanmanız çok önemlidir. Küçük çocuklarda kilo aldıkça doz

ayarlaması gerekebilir. Bunu da doktorunuz klinik ve laboratuar bulgulara göre

yapacaktır.

Kolşisin yukarıda bahsedildiği gibi atakları hafifletir veya yok eder. Ancak ilacı

vermemizin daha önemli nedeni hastalığın böbreklerinize zarar vermesini

önlemektir. Kolşisin kullanan kişilerde hastalığın en korktuğumuz bulgusu olan

böbreklere atlaması engellenmektedir. Kolşisin kullanılmadığında belli bir

oradaki hastada amiloidoz dediğimiz böbrek hastalığı gelişmekte ve bu

böbrek yetmezliğine yol açabilmektedir. Size aksi söylenene kadar kolşisini

hiç kesmeden devam etmeniz gerekmektedir.

49

Bu ilacın yan etkileri oldukça azdır. İshal yapabilir. Size önerdiğimiz dozlarda

çok nadirse de 4 veya 6 ayda bir kan sayımı yapılarak beyaz kürelerinin

düşüp düşmediğinin kontrol edilmesi gereklidir. Kısırlık yapıcı etkileri

bildirilmişse de bu yan etkiye kullanılan dozlarda bir tehlike olmadığı ve ancak

ek sorunları olan kişilerde ortaya çıktığı düşünülmektedir.

AAA olan kişinin yılda en az 2 kez bir doktor tarafından rutin muayenesinin,

kan sayımının, idrar tetkikinin ve ilaç dozunuzun yetip yetmediği konusunda 1

veya 2 tetkikin yapılması gereklidir.

AAA sizin doğuştan genlerinizde bulunan bir işaret ile geliştiğinden mutlak bir

iyileşmeden söz edemeyiz. Bu şekilde bir hastalığa sahip olmayı kabullenmek

zordur. Bunu bir hastalıktan çok bir işaret gibi düşünmekte yarar vardır ve

“hastalık” haline dönüşmemesi için ilacınızı kullanmanız gerekmektedir.

İlerideki çalışmalarımız sizlere yeni seçenekler sunmamızı sağlayabilir.

Diğer aile bireyleri:

AAA olan bir bireyin çocuk sahibi olmasında bir sakınca yoktur. Eğer evlendiği

kişi taşıyıcı değilse çocuklarının sadece taşıyıcı olacağını yani hasta

olmayacağını bekleriz. Yine de AAA düşündüren bulguları gelişirse hemen bir

merkeze başvurmalısınız. AAA olan bir kişinin aile bireyleri, her ne yakınma

ile doktora başvururlarsa, ailede AAA olduğunu doktora bildirmelidirler, çünkü

gerçekten bazı bulgular ayırıcı tanıda güçlük yaratabilmektedir.

50

Bir çocuğunuza AAA tanısı konmuş ise mutlaka diğer çocuklarınızın da en az

bir kez bir çocuk doktoru tarafından bu gözle değerlendirilmesi gereklidir.

Açıklanamayan ateş atakları veya AAA olan bireye benzer bulguların ortaya

çıkması AAA’ni düşündürmelidir.

Ailede böbrek yetmezliği gelişen birey varsa çocuk doktorunuza bunu

bildirmelisiniz ve genetik analiz kararını tartışmalısınız.

51

AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ

HASTALARININ

ANLATTIKLARI

(GERÇEK ÖYKÜLER)

52

U. D. 43 yaşında erkek hasta, aile kökenleri Sivas ve Balıkesir.

Bebeklik çağından beri yaklaşık ayda bir kez yineleyen karın ağrısı, göğüs

ağrısı ve 39 dereceye varan ateş yakınmaları varmış. Bu yakınmaları

genellikle 2-3 günde, bazan 8-10 günde kendiliğinden geçiyormuş. Defalarca

doktora gitmiş, doktorlar sıklıkla apandisit olduğunu söylemişler, hasta ise

yakınmaları kendiliğinden geçtiği için, ameliyat olmayı reddetmiş ve bir süre

sonra artık doktora gitmemeye karar vermiş. Yıllar sonra işçi olarak yurtdışına

gitmiş. Kuzey Buz Denizinde bir petrol sondaj platformunda gece çalışırken

ansızın hastalanmış, kendisi için pek endişe verici olmadığı halde

çevresindekiler çok korkmuşlar ve helikopterle karadaki en yakın hastaneye

göndermişler. Küçük bir kasaba hastanesindeki nöbetçi doktor muayene edip

bazı kan tetkikleri yaptırmış ve kendisinde akut apandisit saptadığını ve kısa

zamanda ameliyata alacağını bildirmiş. Hasta bu yakınmalarının defalarca

yinelediğini, kendiliğinden düzeldiğini söyleyince biraz beklemeye ve ertesi

gün hala hastalık bulguları aynen devam ediyorsa ameliyata girişmeye karar

vermiş. Gerçekten de ertesi gün hastanın ateşi düşmüş, karnındaki sertlik ve

ağrı nisbeten azalmış, kandaki lökositoz da gerilemiş. Doktor bunun apandisit

olmadığını fakat olan bitenin de ne olduğunu anlayamadığını söyleyerek

hastayı taburcu etmemiş, birkaç saat kütüphanede çalıştıktan sonra geri

dönmüş ve hastaya “sende AAA hastalığı var, bu hastalık sizin ülkede epey

sık görülüyormuş“ demiş. Hastaya kolşisin kullanması geretiğini söyleyerek

taburcu etmiş.

53

B. K. (29 yaşında erkek hasta)

1993 yılının  soğuk bir Tekirdağ Şubatında ilk atakla tanıştım. Tüm

eklemlerimde dayanılmaz bir ağrı halsizlik yüksek ateş şikayetleriyle Tekirdağ

Devlet Hastanesinde yapılan tahliller sonucu  lökosit 15.800  Teşhis : Ağır

gripal enfeksiyon. Ertesi gün hiçbir şeyim kalmamıştı, üzerinde durmadım.

İstanbula ailemin yanına döndüğümde anneme bundan bahsedince hastalığın

kalıtımsal olduğuna dair bir şüphe bende oluşmuştu. Annemde de bu tarz

ataklar sık olmasa da oluyormuş. Bir tanı konamadığından annem buna

"kemik ağrısı" adını takmıştı.Şu an 56 yaşında muhtemel AAA’li ve hiç tedavi

görmedi, toplam 10 atak falan geçirmiş hayatı boyunca.

1993-1998 senesi arası 5 veya 6 atak geçirip  evde dinlenerek atllattım. 1998

senesinde yaz aylarında bir atak geldi ama bu atak diğerlerinden farklıydı. İlk

defa atak karın ağrısıyla geliyordu, dehşet bir karın ağrısıyla hastaneye

gittiğimde lökositi gören doktor tahmin edeceğiniz gibi akut apandisit teşhisi

koydu. Ameliyat için cerrah evinden çağrıldı tekrar bir muayene, cerrah 

ultrason istedi. Ultrason neticesinde akut apandisit bulunamayınca eve

döndüm. 2003 Ocak ayında iş yerinde bir atak geçirince yakında bulunan özel

bir hastaneye koştum. Tahlilere bakıp hastalığı dinleyen ve ailemde böyle bir

öykü olduğunu gören minnetar olduğum Op.Dr. B. T. teşhisi koydu. 10 yıllık

macera bitmiş nihayet ne hastası olduğumu öğrenmiştim. Sonra bir mutasyon

testi yaptırdım 3 adet mutasyona bakıldı  M694V, M680I , V726A; bu

54

mutasyonlardan herhangi biri bulunamadı. Şu an 6 ayda bir olmak üzere

doktor gözetiminde günde 3 defa kolşisin alarak normal hayatıma devam

ediyorum. Benim yaklaşık 10 yıılık AAA maceram esnasında sanırım 15

civarında atak geçirmiş olmalıyım. Bu atakların sadece 1 tanesinde karın

ağrısıyla karşılaştım.

A. E. 32 yaşında, kadın hasta.

Annem Bulgaristanlı (anne ve babası), babam ise İzmirli (annesi Girit kökenli

babası da İzmir). AAA genetik analiz neticemde V726A mutasyonunu

heterozigot olarak taşıdığım saptandı. Ailemde benden başka AAA tanısı

konmuş olan yok, sadece babamın da benimle benzer şikayetler yaşadığını

hatırlıyorum. Benim yaşadıklarıma gelince..Okul öncesi dönemden

hatırladıklarım: Karnımın sancıdan taş kesilip ağrıdan konuşamayıp ve

kıpırdayamayıp annemin beni bayıldı zannedip kucağında Göztepe SSK

Aciline yetiştirmesi..İğneler, tahliller, lökosit yükselmesi ama apandisti

patlayacak kadar değil deyip eve göndermeleri.. Okul dönemlerim boyunca da

mutlaka senede 2 kere şiddetli ishal, kusma, ateşle günlerce yatar okula

gidemezdim, hepsinde de bağırsak enfeksiyonu teşhisi konulurdu. Hasta

olmadığım zamanlara denk gelen ayak bileklerimde şişmeler olurdu. Farkında

olmadan ayağımı burktuğum ya da çarptığım sanılırdı. Çok zayıf ve hareketli

olmama rağmen beden derslerinde mutlaka bir yerimi ağrıtır devam

edemezdim. Voleybolu da bu yüzden 2 sene yürütebildim. El bileklerim ya da

parmak eklemlerim şişer acım dayanılmaz olunca bırakmak zorunda kalırdım.

Kasıklarımda sık sık ağrılar olurdu hızlı yürüdüğüm zaman sancı girer nefes

55

alamazdım. Buna da kronik apandist dendi ve 18 yaşımda alındı. Regli

dönemlerim ise hep kısa ve çok sancılı sürdü hala da böyle devam ediyor.

21 yaşımda ilk doğumumu yaptım. 4,5 ay süren bulantı ve kusmalarım oldu,

herşey normaldi, sadece günüm çok geçtiği için suni sancı verdiler doğum

gerçekleşmeyince sezaryenle dünyaya getirdim kızımı. Bundan 4 sene önce

yine ateş, kusma, ishal ve mide ağrısıyla 3 gün hastanede kaldım. Dr. N. Ü.’le

görüştük ve beni takip edebileceğini, benim gibi 10 tane daha AAA hastası

olduğunu söyleyince sürekli takiplerimi kendisine yaptırıyorum o günden beri.

Günde 3 kolsişin yetmeyince 4’e çıkardık. Karaciğer enzimleri, böbrek

kontrollerim ve kan değerlerim sürekli takip ediliyor. Kolşisinden sonra reglim

de düzene girdi. Son jinekolojik kontrolünde yumurtalığımın birinin karın

zarına yapıştığı ve çalışmadı söylendi. Bunun da geçirmiş olduğum bir ataktan

meydana gelmiş olabileceğini anlattı doktorum.

R. A. 38 yaşında erkek hasta.

1965 Kars doğumluyum. 3 yaşımdan itibaren bütün yaşamım İstanbul’da

geçti. Kendimi tanımaya başladığım ilkokul döneminden itibaren, sürekli karın

ağrısı çekerdim. Doktorlar da genellikle, bağırsak kurtlarından şüphelenir.

Yapılan tahliller olumlu çıkınca; üşütmüşsün teşhisi yanında birkaç vitamin

hapıyla gönderirlerdi. Lise bitene kadar bu böyle devam etti.

Bu arada benden küçük erkek kardeşim vefat etti. Bendeki karın ağrılarını

üzüntüye bağladılar. Bazen şiddetli bulantı karın ağrısı kusmalar sonunda

56

hastanenin acil servisine gittiğimizde, apandisit tanısı ile birkaç kez ameliyat

masasından döndüm.

Üniversiteye gittiğim dönemlerdeki ataklar için sınav stresi yorumları

yapılıyordu. Bu arada babam felç geçirdi, atakların bir bahanesi de üst üste

gelen üzüntüler olarak yorumlandı. Kısa dönem askerliğimi yaparken

oynadığım bir futbol maçından sonra ayak bileğimde şişme oldu.Terhis oldum

geldim. Şişlik devam ediyordu. Bir ara yürüyemez hale gelmiştim. Bir süre

sonra geçti. Ama hala zorlandığım zamanlar bileklerimde ağrılar olur.

Onca acı ve sıkıntıyı yaşamama rağmen doktorların görünürde bir şeyin yok

demeleri beni çok üzüyordu. Derken atakların şiddetli geçtiği bir gece

inleyerek Allah’a yalvararak sabahı ettim. Henüz ataklarım sürüyordu. Aynı

şeyleri duysam da umutsuzca yine hekime gitmeye karar verdim. Evimizin

yakınında özel bir hastanenin dahiliye hekimine rast gele gittim. Ben yaşlarda

ilgili biriydi.Sıkıntılarımı dinledi. Bir kısım tahliller yazdı. Bunlardan AAA

tahlilini ilk kez duyuyordum. Biraz da korku ile sonuçları bekledim.Tahlil

sonuçlarını yorumlayan doktorum ailevi Akdeniz ateşi hastası olduğumu

söyledi ve kolşisin haplarından yazdı.

Yaklaşık bir yıldan fazla oldu, ataklarım çok nadir geliyor ama hafif geçiyor.

Neyse ki en az 20 yıldır çektiğim çilenin adı ve ilacı var. İnşallah başkaları bu

kadar geç teşhisle çile çekmezler.

İ. Ş. 30 yaşında erkek hasta. Tokat- Turhal doğumlu.

57

İlk FMF atağımı Orta 2’de iken  yani tahmini 1985’in bir kış ayında geçirdim. O

gün omuzlarımla göğsümün ağrıdığını hatırlıyorum. Sabah vakti olmadan

gece yarısı sanki biri ya da birileri göğsüme bastırarak nefes almamı

engelliyormuş gibi bir durumla uyandım. Annemin yanına zar zor gittiğimi

biliyorum. Nefes almakta zorlanıyorum bununla birlikte aldığım her nefesde

göğsüme ve karnıma sanki bıçaklar saplandığını hissediyordum.

Tokat’ta bu hastalığı özellikle kış aylarında yaşardım, kış aylarında nerdeyse

tamamını  raporlu olurdum. Doktorlar şiddetli üşüttüğümü, çocukken geçirmiş

olduğum kızamık hastalığının şiddetli olmasından dolayı kalıntılar olduğunu

söylerdi, hatta ciğerlerimin delik olduğunu söyleyen bile çıktı.

Askeriyede iken bölük komutanım “seni doktora son gönderişim, eğer hiçbir

sonuç çıkmazsa senin oyun oynadığına kanaat getirerek hapis cezası

verdireceğim” demişti. Gerçekten yine sonuçlar temiz çıkınca Devlet

Hastanesindeki doktora “ne bileyim şiddetli grip  geçirdiğim gibi bir şey

yazıverin yoksa başıma bela alacağım” demiştim. Sağ olsun o doktor benim

hasta olduğuma kanaat getirdi de sorunlarım çözüldü. Yoksa FMF’den dolayı

hapis cezası yiyen ilk hasta olacaktım.

Nihayet 2000 yılında yine bir FMF atağında bağırsak düğümlenmesi teşhisi ile

ameliyat oldum. Sonra doktor bey “aslında senin ameliyatında hiçbir şey

yapmadık sadece açtık baktık hiçbir anormal bir şey göremedik” dedi. İç

hastalıkları uzmanı bir doktor ilk kez FMF’den bahsetmişti. Colchicum Dispert

58

vermişti. “Bunu kullanırsan atakların azalır, buna göre de tekrar görüşürüz”

demişti. O gün bu gündür Colchicum Dispert kullanıyorum.

RESİMLER

Resim 1: Akut atak sırasında çekilen bir karın grafisinde barsak hareketlerinin yok olduğu

durumlarda (paralitik ileus) gözlenen hava-sıvı düzeyleri.

Resim 2: Akut plörezi sırasında çekilen akciğer grafisi, her iki akciğer alt bölgelerinde çok az

miktarda sıvı varlığı görülüyor. Aynı grafi birkaç gün sonra yinelendiği zaman tamamen normal

bulunacaktır.

Resim 3: Akut artrit atağı sırasında çekilmiş bir ayak bileği fotoğrafı

Resim 4 Ayak bileğinde oluşan artritte ayak sırtında ve bilek çevresinde kızarıklık

Resim 5: Uzamış atak sonunda geriye dönüşümsüz değişiklikler ortaya çıkabilir

Resim 6: AAA artritinde alınan eklem sıvısı

Resim 7: Erizipel benzeri eritem

59

Tablo 1: AAA’de eklem tutulumlarının dağılımı

Eklem Sıklık (%)

Diz 62

Ayak bileği 62

Kalça 22

Dirsek 20

Omuz 19

El bileği 19

Çene 6

Parmak eklemleri 4

60

Tablo 2: Ailevi Akdeniz ateşi artriti ile ayırıcı tanıya giren monoartrit yapabilen hastalıklar

- Gut ve psödogut

- Polindromik romatizma

- Behçet hastalığı

- Akut romatizmal ateş

- Yineleyen aftöz stomatit ve artropati

- Spondilartropatiler

- Jüvenil kronik artrit

- İntermittan hidrartroz

Tablo 3: TEL-HASHOMER TANI ÖLÇÜTLERİ

Majör ölçütler1- Peritonit, sinovit ve plöritler birlikte olan yineleyen ateşli ataklar

2- AA tipi ikincil amiloidoz

3- Sürekli kolşisin tedavisine olumlu yanıt

Minör ölçütler1- Yineleyen ateşli ataklar

2- Erizipel tarzı eritem

3- Birinci derece akrabada ailesel Akdeniz ateşi bulunması

Mutlak tanı : 2 majör yada 1 majör ve minör ölçüt

Olası tanı: 1 majör ve 1 minör

61

Tablo 4: LIVNEH TANI ÖLÇÜTLERİ

Majör ölçütler:

Tipik ataklar

1- Peritonit (yaygın)

2- Plörit (tek taraflı) yada perikardit

3- Monoartrit (kalça, diz, ayak bileği)

4- Tek başına ateş

5- Tam olmayan karın ağrısı atakları

Minör ölçütler:

Tam olmayan ataklar iki ya da tek bölgeyi tutabilen

1- Göğüs

2- Eklem

3- Egzersizle ortaya çıkan bacak ağrısı

4- Kolşisin tedavisine iyi yanıt

Destekleyici ölçütler: 1- Ailede AAA öyküsü

2- Uygun etnik köken

3- Hastalığın 20 yaşından önce başlaması

Atak özellikleri

4- Ağır ve yatak istirahatını gerektiren ataklar

5- Kendiliğinden geçmesi

6- Ataklar arasındaki bulgusuz dönem

7- Aşağıdaki testlerden bir yada daha fazlasında oluşan geçici enflamatuar yanıt: lökosit,

sedimantasyon hızı, serum amiloid A, fibrinojen

8- Aralıklı proteinüri ve hematüri

9- Apendektomi ya da tanılandırıcı laparatomi öyküsü

10- Ailede akrabalık

Tanı için 2 majör ya da 1 majör ve 1 minör ölçüt gereklidir.

62

Tablo 5: TEL-HASHOMER HASTALIK AĞIRLIK SKORU

I- Hastalık başlangıç yaşı5 yaş altı: 3 puan

5-10 yaş arası: 2 puan

10-20 yaş arası: 1 puan

20 yaş üstü: 0 puan

II- Atak sıklığı Haftada ikiden fazla: 3 puan

Haftada bir iki atak: 2 puan

Haftada bir ataktan az: 1 puan

III- Atakları kontrol altına alan kolşisin dozu:Yanıtsız : 4 puan

2 mg/gün: 3 puan

1.5 mg/gün: 3 puan

1 mg/gün: 3 puan

IV- Eklem tutulumuUzamış artrit: 3 puan

Akut eklem tutulumu: 2 puan

V- Erizipel benzeri eritemVarsa 2 puan

VI- AmiloidozVarsa :3 puan

Fenotip II şeklinde ortaya çıkarsa: 4 puan

Hafif hastalık: 2-5 puan

Orta hastalık: 6-10 puan

Ağır hastalık: 10 puan

Tablo 6 Ailevi Akdeniz Ateşine Benzeyen Yineleyici Ateşli Hastalıklar

63

Bulgular AAA Hiper Ig D TRAPS PFABA

Tipik Etnik Kök Türk, Yahudi Felemenk, Orta Avrupa İrlanda, iskoçya Etnik

Arap, Ermeni fark yok

Geçiş Otoz Resesif Otoz Resesif Otoz Otoz Dominant Dominant

Genetik MEFV-pyrin Mevalonate kinaz (MVK) TNFR -

Başlama yaşı %90 20 yaş altı %96 10 yaş altı Çocukluk Çocukluk

Atakların süresi 1-3 gün 3-7 gün Değişik,1-70 gün 1-2 gün

Karın ağrısı Şiddetli karın ağrısı karın ağrısı Şiddetli karın agrısı -

(Peritonit) İshal sık (Peritonit)

Gögüs ağrısı Sık Bildirilmemiş Sık -

Eklem bulguları Büyük tek eklem Büyük eklemlerde Büyük eklemlerde ağrı Seyr

şişlik-ağrı simetrik ağrı-şişlik yaygın (alt ekstremitede) (alt ekstremitede)

Deri tutulumu Nadir, ayak sırtında Sık, kırmızı deriden Yer degiştiren yama gibi -yama gibi kızarıklık kabarık olan veya döküntüler

olmayan döküntüler

Lenf bezi şişliği Beklenmez Çok sık Yok Tonsillit (Boyunda)

Konjonktivit Nadir Sık değil Sık, göz çevresi şiş -

Kas ağrısı Olabilir Sık değil Sık, gezici ağrı, sertlik -

Skrotal ağrı Çocuklukta Bildirilmemiş Erkeklerin %50’si- nadir epizodlar

Amiloidoz Sık Bildirilmemiş Bildirilmiş -

Ig D %13’te artmış çogunlukla artmıs %10’da artmış - 100 IU/ml (14 mg/dl)

üzerinde

Mevalonik asituri - + - -

Tedavi Oral kolşisin Billinen profilaksi yok TNF blokörleri Steroid atakları ve artrit NSAI veya amiloidozu steroide yanıt verebilir

önler

64

Tablo 7:

Ateşli karın ağrısı Ateşsiz karın ağrısı

Pyelonefrit Böbrek taşı

İdrar yolu enfeksiyonu Safra kesesi taşı

Kolesistit Peptik hastalıklar

Pelvik inflamatuvar hastalıklar Mensturasyon

Pankreatitw Orak hücreli anemi

Behçet hastalığıw Abdominal epilepsi

İnflamatuvar barsak hastalıkları Herediter anjioödemww

Apandisit Porfiri

w Ateşsiz de olabilirww Ateşli de olabilir

Tablo 8: AAA ile birlikte görülen hastalıklar

1- Vaskülitler

Henoch-Schönlein purpurası (HSP)

Poliarteritis nodosa (PAN)

Behçet hastalığı (BH)

2- Juvenil idiopatik artrit (JİA)

Romatoid artrit (RA)

3- Akut romatizmal ateş (ARA)

4- Sistemik lupus eritematosus (SLE)

5- Enflamatuvar barsak hastalığı (EBH)

6- Üveit

7- Akut poststreptokokkal glomerulonefrit (APSGN)

ŞEKİLLER

65

(Buraya Şekil 1, 2 , 3 ve 4 girecek)

66

KAYNAKLAR

1. Akar N, Mısırlıoğlu M, Yalçınkaya F, Akar E, Çakar N, Tümer N,

Akçakuş M, Taştan H, Matzner Y. MEFV mutations in Turkish patients

suffering from familial Mediterranean fever. Hum Mutation 1999

(online).

2. Akar N, Yalcınkaya F, Akar E, Çakar N. MEFV mutation analysis in

Turkish familial Mediterranean fever patients with amyloidosis (letter).

Amyloid: Int J Exp Invest 1999; 6:301-302.

3. Akar N, Hasipek M, Akar E, Ekim M, Yalçınkaya F, Çakar N. Serum

amyloid A1 and tumor necrosis factor-alpha alleles in Turkish familial

Mediterranean fever patients with and without amyloidosis. Amyloid.

2003;10:12-6.

4. Akcan Y, Bayraktar Y, Arslan S, Van Thiel DH, Zerrin BC, Yıldız O. The

importance of serial measurements of cytokine levels for the evaluation

of their role in pathogenesis in familial Mediterraean fever. Eur J Med

Res. 2003;8:304-6.

5. Artunkal S, Seyahi V. Peryodik hastalık hakkında düşünceler. Türk Tıp

Cemy Mecm 1955;21:282-6.

6. Atagündüz P, Ergun T, Direskeneli H. MEFV mutations are increased

in Behcet's disease (BD) and are associated with vascular involvement.

Clin Exp Rheumatol. 2003;21 (Suppl 30):S35-7.

7. Bakkaloğlu A. Familial Mediterranean fever. Pediatr Nephrol.

2003;18:853-9.

67

8. Baskın E, Saatçi Ü, Ciliv G, Bakkaloğlu A, Beşbaş N, Topaloğlu R,

Özen S. Urinary glycosaminoglycans in the course of familial

Mediterranean fever. Eur J Pediatr. 2003;162(5):305-8.

9. Baykal Y, Sağlam K, Yılmaz MI, Taşlıpınar A, Akıncı SB, İnal A. Serum

sIL-2r, IL-6, IL-10 and TNF-alpha level in familial Mediterranean fever

patients. Clin Rheumatol. 2003;22:99-101.

10.Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine:1998 update. Semin Arthritis Rheum

1998;28:48-59.

11.Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine prophylaxis in familial Mediterranean

fever: Reappraisal after 15 years. Semin Arthritis Rheum 1991;20:241-

6.

12.Ben-Chetrit E, Levy M. Reproductive system in familial Mediterranean

fever: an overview. Ann Rheum Dis. 2003;62:916-9.

13.Brodey P, Wolff SM. Radiographic changes in the sacroiliac joints in

familial Mediterranean fever. Radiology 1975;114:331-4.

14.Cattan R. Les néphropaties de la maladie périodique. Presse Med

1955;63:237-8.

15.Cattan D. Familial Mediterranean fever: is low mortality from

tuberculosis a specific advantage for MEFV mutations carriers?

Mortality from tuberculosis among Muslims, Jewish, French, Italian and

Maltese patients in Tunis (Tunisia) in the first half of the 20th century.

Clin Exp Rheumatol. 2002;20 (Suppl 26):S57-8.

16.Chae JJ, Komarow HD, Cheng J, Wood G, Raben N, Liu PP, Kastner

DL. Targeted disruption of pyrin, the FMF protein, causes heightened

68

sensitivity to endotoxin and a defect in macrophage apoptosis. Mol

Cell. 2003;11:591-604.

17.Çiftçi E, İnce E, Doğru U. Pyrexia of unknown origin in children: a

review of 102 patients from Turkey. Ann Trop Paediatr. 2003;23:259-

63.

18.Cozetto FJ. Familial Mediterranean fever. Am J Dis Child 1961;101:78-

85.

19.Dinarello CA, Sheldon MW, Goldfinger SE, Dale DC, Alling DW.

Colchicine therapy for familial Mediterranean fever. A double-blind trial.

N Engl J Med 1974;291:934-7.

20.Dinç A, Pay S, Turan M, Şimşek İ. Prevalence of familial

Mediterranean fever in young Turkish men. Clin Exp Rheumatol

2000;18:292.

21.Drenth JPH, Haagsma CJ, van der Meer JWM & International Hyper-

IgD Study Group. Hyperimmunglobulin D and Periodic Fever. The

clinical spectrum in a series of 50 patients. Medicine 1994;73:133-44.

22. Düzova A, Bakkaloğlu A, Beşbaş N, Topaloğlu R, Özen S, Özaltın F,

Başsoy Y, Yılmaz E. Role of A-SAA in monitoring subclinical

inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever.

Clin Exp Rheumatol. 2003;21:509-14.

23.Ehrenfeld EN, Eliakim M, Rachmilewitz M. Recurrent polyserositis

(familial Mediterranean fever; periodic disease). A report of fiffty-five

cases. Am J Med 1961;31:107-23.

24.Eliakim M, Levy M, Ehrenfeld M. Recurrent polyserositis. Amsterdam,

Elsevier/North-Holland Biomedical Press, 1981.

69

25.Ferron GM, Rochdi M, Jusko WJ, Schermann J-M. Oral absorption

characteristics and pharmacokinetics of colchicine in healthy

volunteers after single and multiple doses. J Clin Pharmacol

1996;36:874-83.

26.French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean

fever. Nature Genet 1997;17:25-31.

27.Gafni J, Ravid M, Sohar E. The role of amyloidosis in familial

Mediterranean fever. A population study. Isr J Med Sci 1968;4:995-9.

28.Garcia-Gonzales A, Weisman MH. The arthritis of familial

Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1992;22:139-50.

29.Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J

Med 1972;287:1302.

30.Goldstein RC, Schwabe AD. Prophylactic colchicine therapy in familial

Mediterranean fever. A controlled, double-blind study. Ann Intern Med

1974;81:792-4.

31.Heller H, Gafni J, Michaeli D et al. The arthritis of familial

Mediterranean fever (FMF). Arthritis Rheum 1966;9:1-17.

32.Heller H, Sohar E, Gafni J, Heller H. Amyloidosis in familial

Mediterranean fever. Arch Intern Med 1961;107:539-50.

33.Heller H, Sohar E, Sherf L. Familial Mediterranean fever. Arch Intern

Med 1958;102:50-71.

34. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new

member of the RoRet gene family are likely to cause familial

Mediterranean fever. Cell 1997;90:797-807.

70

35. İnce E, Çakar N, Tekin M, Kendirli T, Özkaya N, Akar N, Yalçınkaya F.

Arthritis in children with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int

2002;21:213-217.

36. İşlek İ, Şimşek T, Baskın E, Şimşek B, Küçükoduk S, Bedir A,

Bakkaloğlu A, Beşbaş N, Topaloğlu R, Özen S, Saatçi Ü. Low serum

apolipoprotein AI levels in amyloidosis related to familial Mediterranean

fever. Pediatr Nephrol. 2003;18:1005-8.

37.Janeway TC, Mosenthal HO. Unusual paroxysmal syndrome, probably

allied to recurrent vomiting, with a study of nitrogen metabolism. Trans

Assos Am Physicians 1908;23:504-18. (Atfeden: Eliakim M, Levy M,

Ehrenfeld M. Recurrent polyserositis. Amsterdam, Elsevier/North-

Holland Biomedical Press, 1981:1-4.)

38.Koçak H, Çakar N, Hekimoğlu B, Atakan C, Akkök N, Ünal S. The

coexistence of familial Mediterranean fever and polyarteritis nodosa.

Pediatr Nephrol 1996;10:631-3.

39.Korkmaz C, Özdoğan H, Kasapçopur Ö, Yazıcı H. Acute phase

response in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2002;6:79-

81.

40.Langevitz P, Livneh A, Zemer D, Shemer J, Pras M. The

spondilarthropathies in patients with familial Mediterranean fever. In:

Sohar E, Gafni J, Pras M (eds). Familial Mediterranean fever. Tel Aviv,

Freund Publishing House Ltd, 1997:95-8.

41.Langevitz P, Zemer D, Livneh A, Shemer J, Pras M. Protracted febrile

myalgia in patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol

1994;21:1708-1709

71

42.Lehman TJA, Hanson V, Kornreich H, Peters RS, Scwabe AD. HLA-

B27 Negative sacroiliitis:A manifestation of Familial Mediterranean

Fever in childhood. Pediatrics 1978;61:423-26.

43.Lidar M, Kedem R, Langevitz P, Pras M, Livneh A. Intravenous

colchicine for treatment of patients with familial Mediterranean fever

unresponsive to oral colchicine. J Rheumatol. 2003;30:2620-3.

44.Lidar M, Scherrmann JM, Shinar Y, Chetrit A, Niel E, Gershoni-Baruch

R, Langevitz P, Livneh A. Colchicine nonresponsiveness in familial

mediterranean fever: Clinical, genetic, pharmacokinetic, and

socioeconomic characterization. Semin Arthritis Rheum. 2004;33:273-

82.

45.Livneh A, Langevitz P. Diagnostic and treatment concerns in familial

Mediterranean fever. Bailliere’s Clinical Rheumatology 2000;14:447-

498.

46.Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Migdal A, Sohar E, Pras M.

The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis

Rheum 1996;26:612-27.

47.Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Zaks N, Kees S, Lidar T, Migdal A,

Padeh S, Pras M. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean

fever. Arthritis Rheum 1997;40:1879-1885.

48.Livneh A, Zemer D, Siegal B, Laor A, Sohar E, Pras M. Colchicine

prevents kidney transplant amyloidosis in familial Mediterranean fever.

Nephron 1992;60:418-22.

72

49.Lossos A, Eliashiv S, Ben-Chetrit E, Reches A. Optic neuritis

associated with familial Mediterranean fever. J Clin Neuro-

Ophtalmology 1993;13:141-3.

50.Lotan R, Danon N, Magal N, et al. Frequencies of various FMF core

haplotypes in the MEFV locus. In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds).

Familial Mediterranean fever. Tel Aviv, Freund Publishing House Ltd,

1997:104-8.

51.Majeed HA, Barakat M. Familial Mediterranean fever (recurrent

hereditary polyserositis) in children: analysis of 88 cases. Eur J Pediatr

1989;148:636-41.

52.Majeed HA, Ghandour K, Shahin HM. The acute scrotum in Arab

children with familial Mediterranean fever. Pediatr Surg Int 2000;16:72-

74.

53.Majeed HA, Rawashdeh M, El-Shanti H, Oubain H, Khuri-Bulos N,

Shahin HM. Familial Mediterranean fever in children: the expanded

clinical profile. Q J Med 1999;92:309-18.

54.Mamou H, Cattan R. La maladie périodique (sur 14 cas personnels

dont 8 compliques de néphropathies). Sem Hop Paris 1952;28:1062-

70.

55.Mamou H. La maladie périodique amylogene. Sem Hop Paris

1955;31:388.

56.Marmaralı A. Garip bir karın sendromu. Türk Tıp Cemy Mecm

1946;12:436-43.

57.McDermott MF, Aksentijevich I, Galon Jet al. Germline Mutations in the

extracellular domains of the 55kDa TNF Receptor, TNFR1, Define a

73

family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell

1999;97:133-44.

58. Michael O, Goldman RD, Koren G; Motherisk Team. Safety of

colchicine therapy during pregnancy. Can Fam Physician.

2003;49:967-9.

59. Mijatovic V, Hompes PG, Wouters MG. Familial Mediterranean fever

and its implications for fertility and pregnancy. Eur J Obstet Gynecol

Reprod Biol. 2003;108:171-6.

60.Mor A, Gal R, Livneh A. Abdominal and digestive system associations

of familial Mediterranean fever. Am J Gastroenterol. 2003;98:2594-

604.

61.Moskovitz B, Bolkier M, Natif O. Acute orchitis in recurrent

polyserositis. J Pediatr Surg 1995;30:1517-8.

62.Odabaş AR, Çetinkaya R, Selçuk Y, Kaya H. Severe and prolonged

febrile myalgia in familial Mediterranean fever. Scand J Rheumatol

2000;29:394-5.

63.Olgun A, Akman S, Kurt I, Tuzun A, Kutluay T. MEFV mutations in

familial Mediterranean fever: association of M694V homozygosity with

arthritis. Rheumatol Int. 2004 Jan 15 [Epub ahead of print].

64.Öner A, Erdoğan O, Demircin G, Bülbül M, Memiş L. Efficacy of

colchicine therapy in amyloid nephropathy of familial Mediterranean

fever. Pediatr Nephrol. 2003;18:521-6.

65.Özdemir Aİ, Sökmen C. Familial Mediterranean fever among the

Turkish people. Am J Gastroent 1969;51:311-6.

74

66.Özdoğan H, Arısoy N, Kasapçapur Ö, Sever L, Çalışkan S, Tüzüner N,

Mat C, Yazıcı H. Vasculitis in familial Mediterranean fever. J

Rheumatol 1997;24:323-7.

67.Özen S. Familial mediterranean fever: revisiting an ancient disease.

Eur J Pediatr. 2003;162:449-54.

68. Özen S, Bakkaloğlu A, Yılmaz E, Düzova A, Balcı B, Topaloğlu R,

Beşbaş N. Mutations in the gene for familial Mediterranean fever: do

they predispose to inflammation? J Rheumatol. 2003;30:2014-8.

69.Özer FL, Kaplaman E, Zileli Ş. Familial Mediterranean fever. Am J Med

1971;50:336-9.

70.Özkan E, Okur Ö, Ekmekçi A, Özcan R, Tağ T. A new approach to the

treatment of periodic fever. Med Bull İstanbul 1972;5:44-49.

71.Özkaya N, Yalçınkaya F, Çakar N, Örün E, Ekim M. Dosage of

colchicine treatment in children with familial Mediterranean fever. Clin

Experiment Rheumatol 2002;20:S106.

72.Özkaya N, Yalçınkaya F. Colchicine treatment in children with familial

Mediterranean fever. Clin Rheumatol. 2003;22:314-7.

73.Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L et al. Mapping of a gene causing

familial Mediterranean fever to the short arm of chromosome 16. N

Engl J Med 1992;326:1509-13.

74.Putterman C, Ben-Chetrit E, Caraco Y, Levy M. Colchicine intoxication:

clinical pharmacology, risk factors, features, and management. Semin

Arthritis Rheum 1991;21:143-55.

75

75.Rabinovitch O et al. Colchicine treatment at conception and pregnancy:

two hundred thirty-one pregnancies in patients with AAA. Am J Reprod

Immunol 1992;28:245-6.

76.Reiman HA. Periodic diseases. Philadelphia, FA Davis Co, 1963:14.

77.Saatçi Ü, Özen S, Özdemir S, Bakkaloğlu A, Beşbaş N, Topaloğlu R,

Arslan S. Familial Mediterranean fever in children: reports of a large

series and discussion of the risk and prognostic factors of amyloidosis.

Eur J Pediatr 1997;156:619-23.

78.Saatçi Ü, Yalçınkaya F, Öner A, Beşbeaş N, Baskın E on behalf of the

Turkish AAA Study Group. Renal involvement in Turkish patients with

familial Mediterranean fever. Clin Experim Rheum 2002; 20 (Supp.

26):S-89.

79.Saçkesen C, Bakkaloğlu A, Sekerel BE, Özaltın F, Beşbaş N, Yılmaz

E, Adalıoğlu G, Özen S. Decreased prevalence of atopy in paediatric

patients with familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis.

2004;63:187-90.

80.Samuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, Centola M, Deng Z, Sood R,

Kastner DL. Familial Mediterranean fever at the millenium. Clinical

spectrum, ancient mutations and a survey of 100 American referrals to

the national Institutes of Health. Medicine (Baltimore) 1998;77:268-97.

81.Schwabe AD, Peters RS. Familial Mediterranean fever in Armenians.

Analysis of 100 cases. Medicine 1974;53:453-62.

76

82.Shapiro TR, Ehrenfeld EN. Recurrent polyserositis (“Periodic disease,”

“Familial Mediterranean fever”) in children Pediatrics 1962;30:443-9.

83.Shohat M, Lotan R, Magal N, et al. Association between ancestral

haplotype in the MEFV locus and AAA-amyloidosis. In: Sohar E, Gafni

J, Pras M (eds). Familial Mediterranean fever. Tel Aviv, Freund

Publishing House Ltd, 1997:115-9.

84.Sidi G, Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, Pras M, Pras E. Protracted

febrile myalgia of familial Mediterranean fever. Mutation analysis and

clinical correlations. Scand J Rheumatol 2000;29:174-6.

85.Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann Intern Med 1945;23:1-21.

86.Siegal S. Familial paroxysmal polyserositis. Analysis of fifty cases. Am

J Med 1964;36:893-918.

87.Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever, a

survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med

1967;43:227-53.

88.Sohar E, Pras M, Heller J, Heller H. Genetics of familial Mediterranean

fever (FMF). A disorder with recessive inheritance in non-Ashkenazi

Jews and Armenians. Arch Intern Med 1961;107:529-38.

89.Sökmen C. Ailevi Akdeniz Humması. Ank Üniv Tıp Fak Mecm

1959;12:163-8.

90.Sungur C, Sungur A, Ruacan Ş, Arık N, Yasavul Ü, Turgan Ç, Çağlar

Ş. Diagnostic value of bone marrow biopsy in patients with renal

disease secondary to familial Mediterranean fever. Kidney Int

1993;44:834-36.

77

91.Tekin M, Yalçınkaya F, Tümer N, Akar N, Mısırlıoğlu M, Çakar N.

Clinical, laboratory and molecular characteristics of children with

Familial Mediterranean Fever-associated vasculitis. Acta Paediatr

2000;89:177-182.

92.Tekin M, Yalçınkaya F, Çakar N. Mısırlıoğlu M, Taştan H, Akar N,

Tümer N. MEFV mutations in multiplex families with familial

Mediterranean fever: is a particular genotype necessary for

amyloidosis? Clin Genet 2000;57:430-4.

93.Tekin M, Yalçınkaya F, Tümer N, Akar N, Mısırlıoğlu M, Çakar N.

Clinical, laboratory and molecular characteristics of children with

familial Mediterranean fever associated vasculitis. Acta Paediat

2000;89:177-82.

94.Tekin M, Yalçınkaya F, Tümer N, Çakar N, Koçak H. Familial

Mediterranean fever and acute rheumatic fever: A pathogenetic

relationship? Clinical Rheumatol 1999;18: 446-9.

95.Topaloğlu R, Saatçi Ü. Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic

fever mimicking familial Mediterranean fever in the Mediterranean.

Postgrad Med J 1991;67:490.

96.Tovi F, Gatot A, Fliss D. Temporomandibular arthritis in familial

Mediterranean fever. Head-Neck 1992;14:492-5.

97.Tunca M. Ailevi Akdeniz ateşi. Modern Tıp Seminerleri: Artritler.

2000;13:83-92.

98.Tunca M, Akar S, Booth DR, Booth SE, Bybee A, Soytürk M et al.

Familial Mediterranean fever in Western Turkey: Five-year experience

in one institution. Clin Exp Rheumatol 2000;18:288.

78

99.Tunca M, Akar S, Şirin A, Önen F, Çobankara V on behalf of the

Turkish AAA Study Group. The results of a nationwide multicenter

analysis of the clinical and genetic characteristics of the Turkish AAA

patients. Clin Exp Rheumatol 2002;20 (Supp. 26):S-92.

100. Tunca M, Kırkalı G, Soytürk M, Akar S, Pepys MB, Hawkins PN.

Acute phase response and evolution of familial Mediterranean fever.

Lancet 1999; 353:1415.

101. Tunca M, Ben-Chetrit E. Familial Mediterranean fever in 2003.

Pathogenesis and management. Clin Exp Rheumatol. 2003;21 (Suppl

30):S49-52.

102. Tutar E, Akar N, Atalay S, Yılmaz E, Akar E, Yalçınkaya F.

Familial Mediterranean fever gene (MEFV) mutations in patients with

rheumatic heart disease. Heart 2002;87:568-9. Tutar HE, İmamoğlu A,

Atalay S. Recurrent pericarditis as a manifestation of familial

Mediterranean fever. Ciculation 2000;101:E71-2.

103. Tutar E, Yalçınkaya F, Özkaya N, Ekim M, Atalay S. Incidence of

pericardial effusion during attacks of familial Mediterranean fever.

Heart 2003;89:1257-8.

104. Yalçınkaya F, Akar N, Mısırlıoğlu M. Familial Mediterranean

fever - Amyloidosis and the Val726Ala mutation. N Eng J Med

1998;338:993-4.

105. Yalçınkaya F, Çakar N, Mısırlıoğlu M, Tümer N, Akar N, Tekin

M, Taştan H, Koçak H, Özkaya N, Elhan A.H. Genotype-phenotype

correlation in a large group of Turkish patients with familial

79

Mediterranean fever: evidence for mutation-independent amyloidosis.

Rheumatol 2000;39:67-72.

106. Yalçınkaya F, Tekin M, Çakar N, Akar E, Akar N, Tümer N.

Familial Mediterranean fever and systemic amyloidosis in untreated

Turkish patients. Q J Med 2000;93:681-4.

107. Yalçınkaya F, Tekin M, Tümer N, Özkaya N. Protracted arthritis

of familial Mediterranean fever. An unusual complication. Br J Rheumatol

1997;36:1-3.

108. Yalçınkaya F, Tümer N, Tekin M, Çakar N, Akçakuş M. Familial

Mediterranean fever in Turkish children. Analysis of 110 cases. In:

Sohar E, Gafni J, Pras M (eds). Familial Mediterranean Fever. Freund

Publishing House Ltd. Tel Aviv. 1997:157-62.

109. Yalçınkaya F, Tümer N. Glomerular lesions other than

amyloidosis in patients with FMF. Nephrol Dial Transplant 1999;14:21-

5.

110. Yarkın C, Bankman N. La maladie périodique en Turquie. La

Presse Medical 1957;65:1633-4.

111. Yazgan Y, Demirtürk L, Özel M, Ercan M. Is hyperbilirubinemia

a component or just a coincidence of familial mediterranean fever: a

case report and review of the literature. Turk J Gastroenterol.

2003;14:71-3.

112. Yazıcı H, Özdoğan H. FMF in Turkey. In: Sohar E, Gafni J, Pras

M (eds). Familial Mediterranean fever. Tel Aviv, Freund Publishing

House Ltd. Tel Aviv. 1997: 66-71

80

113. Yazıcı H, Turunç M, Özdoğan H, Yurdakul S, Akıncı A, Barnes

CG. Observer variation in grading sacroiliac radiographs might be a

cause of “sacroiliitis” reported in certain disease states.Ann Rheum Dis

1987;46:139-45.

114. Yılmaz E, Özen S, Balcı B, Düzova A, Topaloğlu R, Beşbaş N,

Saatçi Ü, Bakkaloğlu A, Özgüç M. Mutation frequency of Familial

Mediterranean Fever and evidence for a high carrier rate in the Turkish

population. Eur J Hum Genet. 2001;9:553-5.

115. Yılmaz E, Balcı B, Kutlay S, Özen S, Ertürk S, Öner A, Beşbaş N,

Bakkaloğlu A. Analysis of the modifying effects of SAA1, SAA2 and

TNF-alpha gene polymorphisms on development of amyloidosis in

FMF patients. Turk J Pediatr. 2003;45:198-202.

116. Zemer D, Livneh A, Danon Y, Pras M, Sohar E. Long-term colchicine

treatment in children with familial Mediterranean fever (FMF). Arthritis

Rheum 1991;34:973-7.

117. Zemer D, Pras M, Sohar E, Modan B, Cabili S, Gafni J. Colchicine in

the prevention and treatment of amyloidosis of familial Mediterranean

fever. N Engl J Med 1986;314:1001-5.

118. Zemer D, Revach M, Pras M et al. A controlled trial of colchicine in

preventing attacks of familial Mediterranean fever. N Engl J Med

1974;291:932-4.

81