Akciؤںer Kanserinde Hedefe Yأ¶nelik 2017-01-05آ  Akciؤںer Kanserinde Hedefe Yأ¶nelik Tedaviler Dr Tأ¼rkkan

  • View
    0

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Akciؤںer Kanserinde Hedefe Yأ¶nelik 2017-01-05آ  Akciؤںer Kanserinde Hedefe Yأ¶nelik...

  • Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler

    Dr Türkkan Evrensel Uludağ Üniversitesi Tıbbi Onkoloji BD

    17.10.2015

  • Kanser Sorunu

  • Kanser Sorunu

  • Akciğer Kanseri Heterojen hastalık Hasta alt grupları Onkogenezde etkili mutasyonlar Mutasyonları hedefleyen tedavi

  • Akciğer kanseri - Mutasyonlar

    Anjioenezis her iki histolojide etkin Kahverengi: Hedefe yönelik tedavi seçeneği var Yeşil: Hedefe yönelik tedavi seçeneği geliştiriliyor Mavi: Hedefe yönelik tedavi seçeneği yok

  • Locations and Types of the 134 EGFR Gene Mutations Detected in Lung Cancers

    Shigematsu H et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2005;97:339-346

    Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, No. 5, © Oxford University Press 2005, all rights reserved.

    L858R

    Del 19

    T790M

  • ~250 kb ~300 kb

    t(2;5) ALK gene breakpoint region

    2p23 region Telomere Centromere

    3’ 5’

    ALK Rearrangement

    Break-apart FISH assay for ALK-fusion genes1

    ALK 29.3

    EML4 42.3

    ALK break-apart FISH assay [Courtesy John Iafrate, Massachusetts General Hospital]

    1Shaw AT et al. J Clin Oncol 2009;27:4247–4253

    q36.1 q36.3 q37.2

    q34

    q32.1

    q32.3

    q33.2

    q31.3

    q24.3

    q24.1

    q23.2 q22.2 q22.1

    q21.2 q14.3

    q14.1

    q12.3 q12.1

    p12

    p13.2 p14 p16.1

    p16.3

    p22.1

    p23.2 p22.3

    p24.1 p24.3

    p25.2

    q36.1 q36.3 q37.2

    q34

    q32.1

    q32.3

    q33.2

    q31.3

    q24.3

    q24.1

    q23.2 q22.2 q22.1

    q21.2 q14.3

    q14.1

    q12.3 q12.1

    p12

    p13.2 p14 p16.1

    p16.3

    p22.1

    p23.2 p22.3

    p24.1

    p24.3

    p25.2

    Split signal Non-split signal

    *Assay is positive if rearrangements can be detected in ≥15% of cells FISH = fluorescence in situ hybridization

  • Mutasyonların Tanınması

  • Kime Mutasyon Analizi Yapılmalı

  • IPASS çalışması klinik özelliklerin değil aktive edici mutasyonların

    EGFR-TKI yanıtı ile ilişkili olduğunu gösterdi

    Gefitinib EMA onayı aldı

    (EGFR-mutant KHDAK tedavisinde)

    EGFR tanımlandı

    EGFR mutasyonları raporlandı

    IDEAL-1/2 çalışması yayınlandı (gefitinib)

    2004 2003 2009 1978 2005

    BR.21 yayınlandı (erlotinib)

    EGFR TKI’lar ile kişiselleştirilmiş tedavi tarihi

  • EGFR

    • Adenokarsinoma %20 sinde • Exon 19 (delesyon) • Exon 21 (L825R) nokta mutasyon mutasyonların %85 i Direnç: Exon 20 (insertion) T790M

    • Adeno • Asyalı • Kadın • Sigara içmemiş

  • EGFR TKI İlk Seçim Tedavi

  • 1 kuşak EGFR inhibitörü TKI

    • Reversibl kompetitif inh. • Kemoterapiden daha etkili • Yan etki profili Diare acneiform döküntü pnomonitis

  • 2 Kuşak EGFR TKI

    • Afatinib • Pan Erb B • EGFR,HER2,HER4 inh • İrreversibl inh • T790M mut etkili

  • 2 Kuşak EGFR TKI

    • Dacomitinib • Neratinib • Yüksek toksisite profili • Düşük etkinlik

  • 3.Kuşak TKI

    • İrreversibl EGFR ve minimal Erb • Özellikle T790 M mut etkili • Rociletinib

    • Rociletinib: FazII: TKI sonrası Cevap oranı :% 59 T790M + : %29 T790M -

  • • ALK EML4 Füzyon Geni: • Mutasyon oranı:%3-7

  • PROFILE 1007: Çalışma tasarımı

    Pemetreksed 500 mg/m2 veya Dosetaksel 75 mg/m2 1. gün, q21d

    Uygunluk kriterleri • ALK-pozitif

    ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK

    • ECOG 0-2 • Daha önce 1

    basamak kemoterapi almış

    R A N D O M I Z A S Y O N

    Primer sonlanım noktası: PFS* Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK

    Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi

    ClinicalTrials.gov ID: NCT00932893

    N=173

    N=174

  • PROFILE 1007 Primer sonlanım noktası: PFS

    Pr og

    re sy

    on su

    z Sa

    ğk al

    ım

    İh tim

    al i

    (% )

    100

    80

    60

    40

    20

    0 0 5 10 15 20 25

    Zaman (ay)

    173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0

    Riskteki hasta Krizotinib

    Kemoterapi

    Krizotinib (n=173)

    Kemoterapi (n=174)

    Medyan, ay 7.7 3.0

    HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64)

    P

  • aRECIST v1.1; bITT population; cas-treated population

    PROFILE 1007 Bağımsız Radyolojik Değerlendirmeye göre yanıt oranları

    Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–94

    65.3

    19.5 O R

    R (%

    )

    ORR oranı: 3.4 (95% CI: 2.5 to 4.7); P

  • PROFILE 1007 Alt gruplar

    Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–94

  • Shaw ve ark. ESMO 2012, Abst 2862

    PROFILE 1007 Krizotinib tedavisi güvenlilik sonuçları

  • İkinci Kuşak ALK TKI

    • Alectinib: FazI-II RR %93 • Ceritinib: Crizotinib sonrası:

    RR%53 PFS:7 ay • Crizotinib + Ceritinib: PFS:17

    ay • OS:49 ay

  • Antianjiojenik Ajanlar

    • Bevacizumab • Aflibercept • Nintedanib • Ramucirumab

    • Sağ kalım farkı yok • Sağ kalım farkı yok • İkinci seçim KT (Docetaxel) PFS • İkinci seçim K de PFS OS farkı

  • İmmun Yanıtın Baskılanması

  • Güncel Akciğer Kanser Tedavisi

    • Histolojik alt tip tedavi seçiminde önemlidir • Genetik mutasyonlar hedefe yönelik tedaviyi belirler • Tanı ve tedavi kararı için yeterli doku temini planlanmalıdır • Uygun tedavi sağ kalımı ve yaşam kalitesini etkiler

    Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Kanser Sorunu Kanser Sorunu Akciğer Kanseri Heterojen hastalık�Hasta alt grupları �Onkogenezde etkili mutasyonlar�Mutasyonları hedefleyen tedavi � Akciğer kanseri - Mutasyonlar Slayt Numarası 6 ALK Rearrangement� Mutasyonların Tanınması Kime Mutasyon Analizi Yapılmalı EGFR TKI’lar ile kişiselleştirilmiş tedavi tarihi EGFR EGFR TKI İlk Seçim Tedavi 1 kuşak EGFR inhibitörü TKI 2 Kuşak EGFR TKI 2 Kuşak EGFR TKI 3.Kuşak TKI Slayt Numarası 17 Slayt Numarası 18 PROFILE 1007: Çalışma tasarımı PROFILE 1007 Primer sonlanım noktası: PFS PROFILE 1007 Bağımsız Radyolojik Değerlendirmeye göre yanıt oranları PROFILE 1007 Alt gruplar PROFILE 1007�Krizotinib tedavisi güvenlilik sonuçları İkinci Kuşak ALK TKI Slayt Numarası 25 Antianjiojenik Ajanlar İmmun Yanıtın Baskılanması Güncel Akciğer Kanser Tedavisi